Роль медиаторов клеточного и гуморального иммунитета в патогенезе заболеваний органов дыхания (аналитический обзор)

ГУ «РНПЦ пульмонологии и фтизиатрии», г. Минск Роль медиаторов клеточного и гуморального иммунитета в патогенезе заболеваний органов дыхания (аналитический обзор) Лицкевич Л. В., Скрягина Е. М., Скрягин А. Е., Н. С. Шпаковская, А. Г. Коваленко, З. И. Рогова, Харевич О. Н., Лаптева И.М.

Воспаление является реакцией слизистой оболочки и всего организма в целом, которая возникает в результате воздействия какого-либо раздражителя на слизистую оболочку и направлена на ограничение патологического процесса и элиминацию возбудителя. Наряду с местными проявлениями воспаление часто сопровождается системными изменениями, выраженность и исход которых определяется интенсивностью и распространенностью патологического процесса. Все известные медиаторы воспаления по происхождению делятся на гуморальные (образующиеся в жидких средах — плазме крови и тканевой жидкости) и клеточные. К первым относятся производные комплемента, кинины и факторы свертывающей системы крови, ко второй — вазоактивные амины, производные арахидоновой кислоты (эйкозаноиды), лизосомальные факторы, цитокины (монокины), лимфокины, активные метаболиты кислорода, нейропептиды. Общеизвестно, что медиаторы воспаления — гистамин, простагландины, лейкотриены, цитокины и фактор активации тромбоцитов — активируют клетки, играющие большую роль в иммунном ответе: тучные клетки, базофилы, макрофаги, нейтрофилы, Т-лимфоциты, эозинофилы. Значительная роль в защите организма от повреждающего агента принадлежит лимфоцитам, которые делятся на В-, Т-лимфоциты и нулевые клетки. Т-лимфоциты составляют 70−80% от общего числа лимфоцитов крови, В-лимфоциты — 10−15%, остальные лимфоциты называются нулевыми клетками. Главное предназначение лимфоцитов — распознавание антигенов. В-лимфоциты способны вырабатывать антитела к различным антигенам и являются основными эффекторами гуморального иммунитета. От других клеток их можно отличить по наличию иммуноглобулинов на клеточной мембране. Т-лимфоциты участвуют в реакциях клеточного иммунитета, в том числе аллергических реакциях замедленного типа, реакции отторжения трансплантата и обеспечивают противоопухолевый иммунитет. Популяция Т-лимфоцитов делится на две субпопуляции: лимфоциты CD4 — Т-хелперы, лимфоциты CD8 — цитотоксические Т-лимфоциты или Т-супрессоры.

Иммунный ответ играет важную роль в патофизиологии многочисленных заболеваний, включая астму, аутоиммунные заболевания и рак. Применение биомаркеров иммунотоксичности в эпидемиологии исследований и клинических испытаний на человеке может улучшить понимание механизмов, лежащих в основе связи между воздействием окружающей среды и развития иммунных заболеваний. Иммунологические биомаркеры в настоящее время используются в исследованиях состояния окружающей среды, включают в себя обнаружение ключевых компонентов врожденного и адаптивного иммунитета (например, иммуноглобулина и клеточных подмножеств), а также функциональные реакции и активации ключевых иммунных клеток. Использование проточной цитофлюориметрии и высокотехнологичных методов обнаружения цитокинов может дополнительно обеспечивать количественный анализ иммунных эффектов. В связи с развитием иммунного ответа при многих заболеваниях органов дыхания, необходима комплексная оценка компонентов иммунного ответа. В данном обзоре обсуждаются перспективы выявления иммунологических биомаркеров для использования в научных исследованиях, касающихся воспалительных заболеваний органов дыхания.

Актуальность изучения роли медиаторов клеточного и гуморального иммунитета в патогенезе бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, идеопатического фиброзирующего альвеолита, рака и других воспалительных заболеваний органов дыхания высока.

Наличие хронического персистирующего воспаления в дыхательных путях является основной патогенетической характеристикой пациентов, страдающих бронхиальной астмой. В развитии и поддержании хронического воспаления важнейшую роль играют иммунологические механизмы, которые опосредованы различными клетками и клеточными элементами. К особенностям воспаления при астме относятся активация тучных клеток, увеличение количества активированных эозинофилов, T-лимфоцитов-естественных киллеров, экспрессирующих инвариантный рецептор Т-клеток, и Т-хелперов 2-го типа (Th2), высвобождающих медиаторы, участвующие в развитии симптомов заболевания (хемокины, цистеиниловые лейкотриены, цитокины [5, 6, 7].

Лимфоциты играют центральную роль в развитии иммунологических процессов при астме [8, 9]. Различают две основные субпопуляции Т-лимфоцитов — хелперы/индукторы (Т-хелперы, CD4+) и супрессоры/цитотоксические лимфоциты (Т-киллеры, CD8+). Решающую роль в патогенезе астмы играют именно CD4+ Т-клетки. В ответ на антигенные стимулы CD4+ Т-лимфоциты дифференцируются в эффекторные клетки — Th1 (Т-хелперы 1 типа) и Th2 (Т-хелперы 2 типа), которые отличаются по функциональным свойствам. Th1- лимфоциты распознают антигены, представляемые макрофагами, и продуцируют ИФН-гамма и ИЛ-2, обеспечивая реакции клеточного иммунитета против вирусов и внутривлеточных бактерий. Th2-лимфоциты распознают антиген на поверхности B-лимфоцитов и синтезируют ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13, что обеспечивает иммунитет против обычных бактерий и их токсинов. Цитокины, продуцируемые Th2-лимфоцитами, играют важную роль в развитии аллергических процессов и астмы. После активации Тh2-лимфоцитами B-лимфоциты секретируют антитела, особенно IgE, и способствуют образованию ИЛ-5, который стимулирует созревание эозинофилов [10, 11, 12].

В последнее десятилетие центральная роль в патогенезе астмы отводится Th1/Th2 парадигме, которая предполагает дисрегуляцию иммунного ответа со смещением дифференцировки лимфоцицитов в сторону Th2 пути [13, 14]. Однако, патогенез тяжелой астмы имеет некоторые отличия от механизмов развития более легких форм заболевания. Показано, что при тяжелой астме меняется регуляция продукции Th1/Th2 цитокинов в сравнении с нетяжелой астмой, имеются данные об участии цитокинов, продуцируемых Th17-лимфоцитами [16, 17, 18, 19].

Установлено, что функционирование Th2-клеток находится под влиянием особых T-регуляторных клеток (Treg), которые обеспечивают иммунологическую толерантность и предупреждают образование эффекторных Т-лимфоцитов [20, 21]. В патогенезе астмы участвуют также и CD8+ лимфоциты, которые оказывают супрессивное влияние на Th2-клетки, которое зависит от продукции ИФН-гамма [19,20,21]. В то же время, показано, что CD8+ лимфоциты способны также одновременно участвовать и в поддержании аллергического воспаления в дыхательных путях, способствуя хронизации процесса.

Получены также данные о продукции естественными киллерами цитокинов, специфичных для Th2-лимфоцитов (ИЛ-4, ИЛ-13), что свидетельствует об их участии в регуляции воспалительного процесса в бронхах при астме.

Морфологические изменения в паренхиме легких при идиопатическом фиброзирующем альвеолите по мнению М. М. Ильковича, Л. Н. Новиковой, 1998 можно представить в виде трех взаимосвязанных стадий (фаз): интерстициального (в меньшей степени альвеолярного) отека, интерстициального воспаления (альвеолита) и интерстициального фиброза, причем центральное место принадлежит альвеолиту. Наиболее выраженные патоморфологические изменения выявляются в периферических (субплевральных) отделах легких. Лимфоциты принимают участие в патогенезе следующим образом: развивается дисбаланс в соотношении Т-хелперов и Т-супрессоров с отчетливым снижением активности последних. В результате активируются Т-лимфоциты-хелперы и В-лимфоциты и, следовательно, создаются благоприятные условия для продукции аутоантител и развития аутоиммунных реакций; значительно активируются цитотоксические Т-лимфоциты; они образуются из покоящихся Тклеток-предшественников под действием интерлейкина-2, вырабатываемого Т-хелперами, и дифференцировочного фактора Т-клеток. Активированные цитотоксические Т-лимфоциты непосредственно взаимодействуют с аутоантигенами в интерстициальной ткани, поддерживают воспалительный процесс и стимулируют развитие фиброза. Продуцируемый Т-лимфоцитами гамма-интерферон активирует также макрофаги; усиливается роль лимфоцитов в развитии фиброза легких. В норме лимфоциты выделяют мигрирующий ингибиторный фактор, тормозящий синтез коллагена на 30−40%. При ИФА продукция этого фактора значительно снижается или прекращается полностью. Наряду с этим лимфоциты вырабатывают большое количество лимфокинов, которые способствуют пролиферации фибробластов и активируют способность альвеолярных макрофагов синтезировать коллаген.

Нарушения в тромбоцитарном и плазменном звеньях гемостаза могут быть обнаружены на ранней стадии фиброзирующего альвеолита, активность воспалительного процесса которого отражают стабильные маркеры тромбофилии (ТАТ и TF-4). в FA и могут быть использованы в качестве чувствительных диагностических тестов для обнаружения легочной гипертензии [59, 60].

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — одна из важнейших причин нарушения здоровья и смертности во всем мире [28, 29, 30] Особенностью «респираторной» составляющей ХОБЛ является неуклонное прогрессирование хронического воспаления и частично обратимой обструкции дыхательных путей. В связи с этим, большое внимание исследователей направлено на дальнейшее изучение механизмов патогенеза ХОБЛ. Известно, что в прогрессировании хронического воспаления при ХОБЛ участвуют различные клетки иммунной системынейтрофилы, моноциты и альвеолярные макрофаги, Т-лимфоциты, продуцирующие многочисленные медиаторы воспаления (цитокины, хемокины, факторы роста, протеазы, свободные радикалы, кислорода и др.) [32−36]. Некоторые исследователи предлагают рассматривать воспалительную реакцию бронхолегочной ткани у пациентов с ХОБЛ как «специфический иммунитет к сигаретам», другие выдвинули концепцию «аугоиммунности» хронического воспаления при данной патологии [37−39]. Течение и прогноз ХОБЛ в значительной степени определяютсясостоянием иммунной системы и отдельных ее факторов. Согласно современным данным, знания о функционировании иммунной системы в целом и состоянии компонентов иммунитета фрагментарны, что требует дальнейшего уточнения. Очевидна необходимость более глубокого иммунологического обследования лиц, страдающих ХОБЛ с наличием факторов риска с использованием современных методов клинической, иммунологии [30, 40, 41, 43, 44]. Методы изучения рецепторного аппарата иммунокомпетентных клеток и провосналительных цитокинов на разных этапах развития патологического процесса позволят получить важную информацию о механизмах иммунного воспаления при ХОБЛ и учитывать их при выборе средств терапии.

Уровни различных сывороточных цитокинов могут быть суррогатными биомаркерами для развития воспаления и снижения функции легких при ХОБЛ. С целью выявления роли T-лимфоцитов и причастности иммунологических и воспалительных путей у стабильных пациентов с ХОБЛ было проведено комплексное клинико-функциональное исследование. Установлено, что клетки CD8+, обнаруживаемые при биопсии бронхов, выделяют перфорин, гранзим-B и ФНО-б и эти агенты вызывают цитолиз и апоптоз альвеолярных эпителиоцитов. Множественный регрессионный анализ Т-клеточного иммунитета и регуляции различных цитокинов показал наличие обратной корреляционной связи между IL-6 и фактора стволовых клеток с объемом форсированного выдоха за 1 секунду и сатурации кислорода артериальной крови. Выявленные взаимодействия полезны для более глубокого понимания механизмов патологического процесса при ХОБЛ.

В клинических условиях пациенты, которые представлены с сочетанием астмы и ХОБЛ не являются редкостью. Недавние эпидемиологические данные свидетельствуют, что исход астмы в значительном числе случаев в необратимую бронхиальную обструкцию предрасполагают пациентов с астмой к развитию ХОБЛ в более позднем возрасте и, наряду с снижением функции легких, наличием факторов риска прогрессирования заболевания, легких структурных изменений, характеризуются определенными иммунологическими профилями .

С целью изучения прогрессирования латентного или активного туберкулеза (ТБ) был проведен анализ управляемого продольного эксперимента, в котором группа макак-резус подвергалась заражению низкой дозой Micobacterium tuberculosis, затем животные были умерщвлены через заданные промежутки времени и гранулемы, взятые из легких были исследованы с помощью микрочипов на экспрессию гена. Клинические профили, связанные с животными после воздействия Micobacterium tuberculosis показали значительные различия, и были разработаны модели заболевания для каждого субъекта, используя байесовский иерархический подход B-сплайна.

Туберкулез крупного рогатого скота является важным зоонозным заболеванием во многих странах. Диагноз основан на положительных результатах туберкулиновых проб, кожного теста и IFN-г. Была оценена группа иммунологических показателей и установлено, что уровни ИЛ-17, ИЛ-2 и, в некоторых случаях, ИЛ-10 будут служить в качестве дополнительного инструмента для изучения прогрессирования заболевания туберкулезом крупного рогатого скота.

Распространенность аллергических заболеваний значительно возросла в промышленно развитых странах. Аллерген-специфическая иммунотерапия остается единственным методом лечения. Знание о механизмах, лежащих в основе здорового иммунного ответа на аллергены, развитие аллергических реакций и восстановления соответствующих иммунных реакций на аллергены значительно улучшилась за последние десятилетия. В настоящее время установлена ключевая роль супрессоров цитокинов интерлейкина (ИЛ)-10 и трансформирующего фактора роста (TGF)-в, производимых функциональными аллерген-специфическими регуляторными T (Treg) клетками при генерации иммунной толерантности к аллергенам. Treg и B клетки (Breg) вместе играют роль в подавлении IgE и индукции изотипа IgG4 аллерген-специфических антител в частности, опосредованных IL-10.

C использованием проточной цитометрии для анализа внутриклеточной экспрессии цитокинов IL-4, IFN-г, IL-10, и CD4 + Т-клеток, CD40L у 29 пациентов, у которых была аллергия на оливки и / или пыльцу травы изучили иммунологические изменения, вызванные аллерген-специфической иммунотерапией (единственным вмешательством для IgE-опосредованных заболеваний дыхательных путей). Через шесть месяцев после начала терапии определялось снижение экспрессии CD40L клеточной поверхности в CD4 + T-клетках пациентов и сдвиг в профиле продукции цитокинов (снижение IL-4 по производству CD4 + Т-клеток и увеличение в экспрессии IFN-г, ИЛ -10, и TGF-beta1), сохраняющиеся в течение года наряду с клиническим улучшением.

В исследовании применен новый подход к анализу многомерных данных, полученных на основе клинических, лабораторных и инструментальных тестов в 60 пациентов старше 65 лет на различных этапах лечения внебольничной пневмонии. Антропометрические данные были проанализированы вместе с результатами иммунологических и иммунохимических исследований сыворотки крови пациентов в острой фазе внебольничной пневмонии. Показано наличие характерных групп маркеров, которые состоят из комбинации небольшого числа признаков, необходимых и достаточных в совокупности для точной классификации диагноза данной категории пациентов.

Т-адаптивные регуляторные клетки 1 типа (Tr1) характеризуются способностью секретировать высокие уровни IL-10 и минимальные количества IL-4 и IL-17 Клетки Tr1 подавляют T-клеточный и антиген-опосредованный клеточный ответ, прежде всего, с помощью секреции IL-10 и TGF-в. Кроме того, Tr1 клетки выделяют гранзим и перфорин и приводят к гибели миелоидных клеток. Tr1-клетки были впервые найдены в периферической крови пациентов, у которых развилась толерантность после HLA-несогласованной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток печени плода. Было доказано, что роль Tr1 клеток является важной в поддержании иммунного гомеостаза и профилактики Т-клеточных опосредованных заболеваний. Кроме того, возможность генерации в пробирке привела к их использованию в качестве клеточной терапии в организме человека.

Нарушение регуляции физиологических функций, связанных с активацией иммунных клеток приводит к местному и системному воспалению, которое характеризуется производством высоких уровней активных форм кислорода (АФК). У пациентов, страдающих от воспалительных заболеваний, часто выявляются уменьшенные уровни антиоксидантов, либо вследствие недостаточного питания, либо в связи с увеличением спроса в ситуациях подавляющего производства АФК активированными иммунными эффекторными клетками, такими как макрофаги. Метаболический дисбалланс играет важную роль в начале прогрессирования заболевания легких, ассоциированного с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Иммунотерапевтические подходы, такие как вакцинация дендритных клеток (ДК), явились перспективной стратегией в лечении глиобластомы. Был выявлен функциональный биомаркер противоопухолевого иммунного ответа и изучено функциональное реагирование до и после вакцинации лимфоцитов периферической крови (ЛПК) иммуностимулирующих цитокинов интерферон-гамма (IFN-г) и интерлейкина-2 (IL-2) у 21 пациента, методом проточной цитометрии. Установлено, что вакцинация ДК вызывала значительное снижение субмаксимальной концентрации (ЕС-50) ИЛ-2, необходимого для активации Pstat-5 в CD3 (+) CD8 (+) Т-лимфоцитах (р <0,045) [51, 57].

Было изучено соотношение CD4 + / CD8 + и CD4 + процент в качестве суррогатных маркеров для сложных иммунологических особенностей и установлено, что сочетание этих параметров может быть адекватным дополнительным маркером иммунологической компетенции.

гуморальный иммунитет заболевание дыхание Выводы В последние годы достигнуты значительные успехи в выяснении особенностей иммунологических механизмов, лежащих в основе патогенеза астмы. Лимфоциты играют важную роль в этих процессах, поэтому определение субпопуляционного состава этих клеток, а также соотношения цитокинов, продуцируемых разными подтипами Т-лимфоцитов, может быть использовано для оценки активности и характера иммунологических реакций у пациентов с астмой.

Изменения в иммунологическом анализе крови при ИФА в виде уменьшения количества Т-лимфоцитов-супрессоров и повышение Т-хелперов, увеличение общего уровня иммуноглобулинов и криоглобулинов, повышенные титры ревматоидного и антинуклеарного факторов, вероятное появление противолегочных антител, циркулирующих иммунных комплексов — все это отражает интенсивность аутоиммунных процессов и воспаления интерстиция легких.

Основу патогенеза ХОБЛ составляет иммунозависимый воспалительный процесс, обусловленный увеличением содержания провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-8, IFN-г), изменением субпопуляционного состава мононуклеарных клеток (CD4+, CD8+, CD25+, CD38+, CD95+, CD50+, CD54+, HLA-I+, HLA-DR+) в крови и повышением эндобронхиального уровня стабильных метаболитов оксида азота, что приводит к необходимости, по данным зарубежных и отечественных авторов, исследования относительного числа CD4+, CD8+, CD25+, CD38+, CD95+, CD50+, CD54+, HLA-f, HLA-DR+ мононуклеарных клеток в крови у пациентов с обострением ХОБЛ.

Изучение клинических данных пациентов с туберкулезом повышает ценность информации, извлеченной из профилей экспрессии генов, и способствует выявлению прогностических биомаркеров для уточнения диагноза латентного или активного ТБ.

Лучшее понимание иммунных регуляторных механизмов, работающих на разных стадиях аллергических заболеваний существенно поможет развитию лучших диагностических и прогностических биомаркеров и терапевтических вмешательств.

Список литературы

Патофизиология: учебник в 2 т. /под ред. В. В. Новицкого, Е. Д. Гольдберга, О. И. Уразовой — 4-е изд. перераб. и доп.- М.:…. и доп. — Томск, 2001. 713 с.

Brunette R. R. Computer simulation of human blood flow and vascular resistance // Comput, Каро К., Педли Т., Штотер Р. и соавт.

Роль воспаления в патогенезе респираторных заболеваний/ В. С. Козлов, В. В. Шиленкова, О. Д. Чистякова // Consilium Medicum, № 10, т. 5, 2003.

Global Initiative for Astma. Global Strategy for Asthma Mangement and Prevention, updated 2014/ Available from www.ginasthma.org.

Клинические рекомендации. Бронхиальная астма / Под ред. Чучалина А. Г. — М.: Издательский дом «Атмосфера». — 2008. — 224с.

Miller A.L., Lukacs N.W. Chemokine receptors: understanding their role in asthmatic disease // Immunol Allergy Clin North Am. — 2004. — № 24(4). — P. 667−683.

Barnes PJ. Cytokine modulators as novel therapies for asthma //Annu Rev Pharmacol Toxicol. — 2002. — № 42. — Р. 81−98.

Царёв В. П. Нарушения иммунологического гомеостаза у больных бронхиальной астмой / В. П. Царёв // Медицинские новости. — 2003. — № 9. — С. 3−7.

Чернушенко Е. Ф. Иммунология бронхиальной астмы // Укр. пульмон. журн. — 2000. — № 2, дополнение. — С. 19 — 21.

Новикова И. А. Клиническая иммунология и аллергология: учебное пособие // И. А. Новикова. — Минск: «Тесей». — 2011. — 392 с

Broide D.H. Molecular and cellular mechanisms of allergic disease / D.H. Broide // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 2001. — Vol. 108 (2 Suppl). — P. 65−71.

Смирнова О.В., Выхристенко Л. Р. Роль клеток системы иммунитета в патогенезе бронхиальной астмы // «Медицинские новости». — № 5. — 2011. — C. 18−19.

Agrawal D.K., Shao Z. Pathogenesis of allergic airway inflammation // Curr Allergy Asthma Rep. — 2010. — Vol. 10 (1). P. 39−48.

Состояние Т-регуляторного звена иммунной системы у больных бронхиальной астмой в периоды обострения и ремиссии заболевания / Антонович Ж. В. и др. // Медицинская панорама. — 2009. — № 6 (102). — С.40−43.

Update on severe asthma: what we know and what we need / M. Gaga et al. // Eur Respir Rev. — 2009. — Vol. 18 (112). — P. 58−65.

Bronchoscopic evaluation of severe asthma. Persistent inflammation associated with high dose glucocorticoids. / Wenzel S.E. [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. — 1997. — № 156. — Р.737−743.

Differences in airway cytokine profile in severe asthma compared to moderate asthma / Shannon J. [et al.] // Chest. — 2008. — № 133. — P.420−426.

Differences in airway remodeling between subjects with severe and moderate asthma / Pepe C. [et al.] // J Allergy Clin Immunol. — 2005. — № 116. -P.544−549.

T (H)17-associated cytokines (IL-17A and IL-17F) in severe asthma / Al-Ramli W. et al.] // J Allergy Clin Immunol. — 2009. — № 123. -Р.1185−1187.

Larchй M. Regulatory T cells in allergy and asthma // Chest. — 2007. — Vol. 132(3). — P.1007−1014

Robinson D.S. The role of regulatory T lymphocytes in asthma pathogenesis // Curr Allergy Asthma Rep. — 2005. — Vol. 5(2). — P.136−141.

Isogai S, Jedrzkiewicz S, Taha R, Hamid Q, Martin JG. Resident CD8+ T cells suppress CD4+ T cell-dependent late allergic airway responses. J Allergy Clin Immunol.

Wells J.W., Cowled C.J., Giorgini A., Kemeny D.M., and Noble A. Regulation of allergic airway inflammation by class I-restricted allergen presentation and CD8 T-cell infiltration. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119(1):226−34.

Antigen-specific effector CD8 T cells regulate allergic responses via IFN-г and dendritic cell function. Tang Y. [et al.] // J Allergy Clin Immunol. — 2012. — Vol. 129(6). — P. 1611−1620.

Contribution of antigen-primed CD8+ T cells to the development of airway hyperresponsiveness and inflammation is associated with IL-13 / N Miyahara [et al.] // J Immunol. — 2004. — Vol. 172. — P. 2549−2558.

CD4+ Invariant T-Cell-Receptor+ Natural Killer T Cells in Bronchial Asthma / Omid Akbari [et al.] // N Engl J Med. — 2006. — Vol. 354. — P. 1117−1129.

Исследование качества жизни при заболеваниях органов дыхания: Обзор [Текст] / О. А. Суховская, М. М. Илькович, В. А. Игнатьев // Пульмонология. — 2003. — №: 1. — С. 96−100.

Маркеры воспаления в конденсате выдыхаемого воздуха / Э. X. Анаев // Новые лекарства и новости фармакотерапии: научно-информационный журнал. 2002. — Том 2, N 2. — G. 9−11

National Heart, Lung and BloodInstitute, World Health Organization. Newell M.K., Desbarats J. Fas Hgand: receptor or ligand? // Apoptosis. 1999. — Vol.4. — P. 311−315.

Impaired inhibition by dexamethasone of cytokine release by alveolar macrophages from patients with chronic obstructive pulmonary disease / S.V. Culpitt, D.F. Rogers, P. Shah // Am J Respir Crit Care Med.- 2003. № 167 P.24−33.

Granulocyte inflammatory markers and airway infection during acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / S.D. Aaron, G.B. Angel, M. Lunau // Am. J. Respir .Crit. Care Med. 2001. — Vol. 163, № 2.-P. 349 — 355.

Иммунная система и ее дефекты: руководство для врачей / под ред. Фрейдлина И.С.// изд.-во СПб.Б.и., 1998.-168 с.

Hypothesis: does COPD have an autoimmune component? / A. Agusti., W. MacNee., K. Donaldson // Thorax. 2003. — № 38. — P. 832 — 834.

Long-term repeatability in inducted sputum cells and inflammatory markers in stable, moderatelly severe COPD / K.M. Been, J. Beier, O. Kornmann // Chest. 2005. — Vol. 113, № 4. — P. 754 — 757.

J. Tobacco smoke and respiratory disease. / J. Behr, D. Nowak // Eur. Respir. Mon. 2002. -№ 21. — P. 161−179.

Neutrophils and the pathogenesis of COPD. // Chest. 2002. -№ 121.-P. 151−155.

New concepts in chronic obstructive pulmonary disease // Annu. Rev. Med. 2003. — № 54. — P. 113 — 129.

Breath condensate as a method of noninvasive assessment of inflammation mediators from the lower airways ERS / G. Becher, K. Winsel, E. Beck//Annual Congress.- Stockolm. -2002. P. 163 — 169.

Nitric oxide and lung disease / PJ. Barnes, M.G. Beivisi // Thorax. -1993. -Vol. 48. -P. 1034−1043

Чучалин, А. Г. Хроническая обструктивная болезнь легких. Монография. М.-Атмосфера.- 2008, — 541 с.

Шмелев, Е. И. Хроническая обструктивная болезнь легких. Монография. М.:Атмосфера.- 2003. 112 с.

Role of Interleukin-8 in the pathogenesis and Treatment of COPD / D.S. Antonino, C. Armando, F.D. Claudio // Chest.- 2004. № 126; P. 676−678.

COPD exacerbations: definitions and classifications / Burge S. Wedzicha J.A. // Eur. Respir. J. 2003. — Vol. 21, № 41. — P. 46- 53.

Deposition and effects of fine and ultrafme particles in respiratory tract / K. Donaldson, C. Lang Tran, W. MacNee // Eur. Respir. Mon.-2002. -№ 21.-P.77 92.

Serum cytokine profiling and enrichment analysis reveal the involvement of immunological and inflammatory pathways in stable patients with chronic obstructive pulmonary disease / Bade G, Khan MA, Srivastava AK, Khare P, Solaiappan KK, Guleria R, Palaniyar N, Talwar A // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014 Aug 5;9:759−73. doi: 10.2147

Identification of biomarkers for tuberculosis susceptibility via integrated analysis of gene expression and longitudinal clinical data /Luo Q, Mehra S, Golden NA, Kaushal D, Lacey M //Front Genet. 2014 Jul 24;5:240. doi: 10.3389

Regulatory T cells and immune regulation of allergic diseases: roles of IL-10 and TGF-в / Palomares O, Martнn-Fontecha M, Lauener R, Traidl-Hoffmann C, Cavkaytar O, Akdis M, Akdis CA // Genes Immun. 2014 Jul 24. doi: 10.1038

A new class of phenomena identified during the analysis of neural network of multidimensional data from patients with inflammatory lung diseases /No authors listed //Vestn Ross Akad Med Nauk. 2014;(1−2):69−74. Russian.

Tr1 cells and the counter-regulation of immunity: natural mechanisms and therapeutic applications. / Roncarolo MG, Gregori S, Bacchetta R, Battaglia M // Curr Top Microbiol Immunol. 2014; 380:39−68. doi: 10.1007

Antioxidants, inflammation and cardiovascular disease /Mangge H, Becker K, Fuchs D, Gostner JM // World J Cardiol. 2014 Jun 26;6(6):462−77. doi: 10.4330Review.

Cytokine responsiveness of CD8(+) T cells is a reproducible biomarker for the clinical efficacy of dendritic cell vaccination in glioblastoma patients / Everson RG, Jin RM, Wang X, Safaee M, Scharnweber R, Lisiero DN, Soto H, Liau LM, Prins RM // JImmunother Cancer. 2014 May 13;2:10. doi: 10.1186

Identification of potential biomarkers of disease progression in bovine tuberculosis /Blanco FC, Bigi F, Soria MA //Vet Immunol Immunopathol. 2014 Aug 15;160(3−4):177−83. doi:10.1016 /ni.2866. Epub 2014 May 6.

Immunotherapy reduces CD40L expression and modifies cytokine production in the CD4 cells of pollen allergy patients / Urra JM, Carrasco P, Feo-Brito F, De La Roca F, Guerra F, Cabrera CM // J Investig Allergol Clin Immunol. 2014;24(2):98−105.

For timing of HAART is less more? CD4+/CD8+ ratio and CD4+ percentage as surrogate markersfor more complex immunological features./Fogli M, Iaria M, Focб E, Giagulli C, Caccuri F, Maggi F, Torti C, Caruso A, Fiorentini S.// New Microbiol. 2014 Jan;37(1):75−80. Epub 2014 Jan 15.

Biomarkers of immunotoxicity for environmental and public health research / Duramad P, Holland NT.// Int J Environ Res Public Health. 2011 May;8(5):1388−401. doi: 10.3390/ijerph8051388. Epub 2011 May 6. Review.

Asthma and chronic obstructive pulmonary disease / Guerra S.//Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009 Oct;9(5):409−16. doi: 10.1097/ACI.0b013e3283300baf. Review.

Immunology taught by lung dendritic cells /von Garnier C, Nicod LP.//Swiss Med Wkly. 2009 Apr 4;139(13−14):186−92. doi: smw-12 151. Review.

Serum levels of CA-50, CA-19.9, CA-125, CA-15.3, enolase and carcino-embryonic antigen in non neoplastic diseases of the lung./ Marechal F, Berthiot G, Deltour G.//Anticancer Res. 1988 Jul-Aug;8(4):677−80.

Markers of thrombophilia in pulmonary fibrosis complicated by pulmonary hypertension / Arkhipova DV, Privalova EV, Kozlovskaia LV, Kornev BM, Popova EN, Kraeva VV, Osipenko VI, Bitsadze VO. // Ter Arkh. 2004;76(3):43−9.

Cellular changes in blood indicate severe respiratory disease during influenza infections in mice / Dengler L, Kьhn N, Shin DL, Hatesuer B, Schughart K, Wilk E // PLoS One. 2014 Jul 24;9(7):e103149. doi: 10.1371