Дипломы, курсовые, рефераты, контрольные...
Срочная помощь в учёбе

Изучение эффективности Капецитабина при раке молочной железы и толстой кишки

Диссертация: Изучение эффективности Капецитабина при раке молочной железы и толстой кишки
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Повышение температуры тела наблюдалось у 43.4% больных, и в двух случаях сочеталась с нейтропенией ШIV степени. Данное осложнение возникало через 24−72 часа после введения Томудекса в 7 из 12 курсов лечения, в остальных случаях в более поздние сроки, но не позже 14 дня от начала лечения. Обычно повышение температуры возникало быстро и сохранялось с незначительными колебаниями в течение дня… Читать ещё >

Содержание

  • Введение. стр
  • Глава 1. Опыт применения Капецитабина при раке молочной железы и колоректальном раке (обзор литературы). стр
    • 1. 1. Капецитабин в химиотерапии рака молочной железы. стр
    • 1. 2. Капецитабин в химиотерапии колоректального рака. стр

    1−3 Тимидин фосфорилаза (ТФ), тимидилат синтетаза (ТС), дегидропиримидин дегидрогеназа (ДПД) как прогностические маркеры эффективности современной химиотерапии при раке молочной железы и толстой кишки. СТР

    Глава 2. Материалы и методы. стр.

    Глава 3. Клиническое изучение режимов с включением Капецитабина при раке молочной железы.

    3.1 Изучение комбинации Капецитабина, Гемцитабина и Винорельбина при диссеменированом и местнораспространенным раке молочной железы. стр.

    3.2 Изучение комбинации Капецитабина и Цисплатина при диссеменированом раке молочной железы. стр.

    Глава 4. Клиническое изучение режимов с включением Капецитабина при метастатическом колоректальном раке.

    4.1 Изучение комбинации Капецитабина и Томудекса при метастатическом колоректальном раке. стр.

    4.2 Изучение комбинации Капецитабина и Цисплатина при метастатическом колоректальном раке.стр.

    Глава 5. Оценка прогностической значимости определения экспрессии тимидин фосфорилазы (ТФ), тимидилат синтетазы (ТС), дигидропиримидиндегидрогеназы

    ДПД). стр.

Изучение эффективности Капецитабина при раке молочной железы и толстой кишки (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность проблемы.

Диссеминированный рак молочной железы и метастатический рак толстой кишки — серьезная медицинская и социальная проблема. Наиболее важным методом лечения данных больных остается химиотерапия. В настоящее время в распоряжении онкологов имеется целый спектр цитостатических препаратов со значительной противоопухолевой активностью. Однако, первичная или приобретенная резистентность диссеминированного рака молочной железы и метастатического рака толстой кишки, а также токсичность химиотерапии часто не позволяет добиться удовлетворительных результатов.

Одним из направлений оптимизации лечения данных групп больных остается разработка новых комбинаций цитостатических препаратов с более высокой эффективностью и меньшей токсичностью. Немаловажным остается вопрос об удобстве применения препаратов для пациентов.

Капецитабин (Кселода) — первый представитель нового класса антиметаболитов, которые превращаются в активную форму в опухолевой ткани. Это происходит под влиянием фермента тимидин фосфорилазы (ТФ), под воздействием которого в ряде опухолей превращение Капецитабина в 5-фторурацил значительно выше, чем в нормальных тканях, что объясняется более высоким уровнем экспрессии ТФ в ткани опухоли. Особый интерес привлекает тот факт, что ТФ является ангиогенным фактором и коррелирует с плохим прогнозом.

Предварительные экспериментальные и клинические данные показали, что Капецитабин обладает высокой противоопухолевой активностью в I линии при колоректальном раке и раке молочной железы, рефрактерном к антрациклинам и таксанам.

До настоящего времени не изучено значение экспрессии тимидин фосфорилазы (ТФ), тимидилат синтетазы (ТС) и дигидропиримидиндегидрогеназы (ДЦЦ) для реализации противоопухолевого эффекта Капецитабина. Существует перспектива модификации уровня ТФ в опухоли и тем самым повышение лечебного эффекта Капецитабина. С учетом связи ТФ и ангиогенеза вопрос о механизме противоопухолевого эффекта Капецитабина может рассматриваться с новых позиций.

Разработка новых схем с включением Капецитабина при терапии диссеминированного рака молочной железы и метастатического рака толстой кишки, а также изучение молекулярно-биологических и биохимических маркеров в опухоли, может представить большой научный и практический интерес.

Цель работы.

Основной целью исследования является оптимизация лечения диссеминированного рака молочной железы и метастатического рака толстой кишки при помощи разработки новых комбинаций с включением Капецитабина, обладающих более высокой' эффективностью и меньшей токсичностью, а также определение прогностического значения экспрессии в опухоли ТФ, ТС и ДПД для изучения эффективности режимов лечения с включением Капецитабина.

Задачи исследования.

1. Изучить лечебную эффективность и токсичность Капецитабина в комбинации с Гемцитабином и Винорельбином при резистентности к антрациклинам и таксанам у больных местнораспространенным и диссеминированным раком молочной железы.

2. Оценить лечебную эффективность и токсичность Капецитабина в комбинации с Цисплатином при резистентности к антрациклинам и таксанам у больных с диссеминированным раком молочной железы.

3. Разработать режим комбинации Капецитабина и Томудекса при метастатическом колоректальном раке (I линия химиотерапии), дать характеристику противоопухолевой активности и побочных эффектов.

4. Изучить лечебную эффективность и токсичность Капецитабина в комбинации с Цисплатином при терапии метастатического колоректального рака.

5. Оценить прогностическое значение экспрессии ТС, ТФ, ДПД у больных раком молочной железы и толстой кишки, получающих режимы с включением Капецитабина.

Научная новизна.

1. Разработан новый эффективный режим химотерапии с включением Капецитабина в комбинации с Гемцитабином и Винорельбином при резистентности к антрациклинам и таксанам у больных местнораспространенным и диссеминированным раком молочной железы.

2. Оценена лечебная эффективность и токсичность Капецитабина в комбинации с Цисплатином при резистентности к антрациклинам и таксанам у больных с диссеминированным раком молочной железы.

3. Изучена лечебная эффективность и токсичность комбинации Капецитабина и Томудекса при метастатическом колоректальном раке в I линии химиотерапии.

4. Оценена лечебная эффективность и токсичность Капецитабина в комбинации с Цисплатином при терапии метастатического колоректального рака.

5. Проведен анализ прогностической значимости уровня экспрессии ТС, ТФ и ДПД у больных раком молочной железы и толстой кишки, получающих режимы с включением Капецитабина.

Практическая значимость.

1. Разработан для практического применения в онкологических учреждениях новый эффективный режим химотерапии с включением Капецитабина в комбинации с Гемцитабином и Винорельбином при резистентности к антрациклинам и таксанам у больных местнораспространенным и диссеминированным раком молочной железы.

2. Для клинической практики предложена эффективная комбинация с включением Капецитабина и Цисплатина для лечения больных с диссеминированным раком молочной железы, резистентных к антрациклинам и таксанам.

3. Изучена для практического использования в I линии химиотерапии лечебная эффективность и токсичность комбинации Капецитабина и Томудекса при метастатическом колоректальном раке.

4. Для клинического применения проведено изучение лечебной эффективности и токсичности Капецитабина в комбинации с Цисплатином при терапии метастатического колоректального рака.

5. Выявлена прогностическая значимость уровня экспрессии ТС, ТФ и ДПД у больных раком молочной железы и толстой кишки, получающих режимы с включением Капецитабина.

Выводы.

1. Новый режим химиотерапии Капецитабин + Гемцитабин + Винорельбин является эффективным при диссеминированном и местнораспространенном раке молочной железы. В I линии частичная ремиссия и длительная стабилизация (> 6 мес.) достигнута у 58.4% больных. Во II линии химиотерапии (после антрациклинов ± таксанов) частота частичной ремиссии наблюдалась у всех четырех больных.

Медиана времени до прогрессирования составила 9 месяцев (от 6 до 9 + мес.).

Побочные эффекты незначительные: нейтропения Ш-IV степени — у 12.5%, ладонно — подошвенный синдром III степени — у 6.2% больных.

2. Комбинация Капецитабин + Цисплатин эффективна во Ц-П1 линии химиотерапии (после антрациклинов и таксанов) при диссеминированном раке молочной железы. Частичная ремиссия достигнута у 37.5% больных, длительная стабилизация (> 6 мес.) — у 25% больных. Общая частота лечебного эффекта (ЧР + СТ > 6 мес.) — 62.5%. Медиана времени до прогрессирования составила 7 месяцев (от 2 до 12 мес.).

Основные побочные эффекты: нейтропения III степени — у 36.4%, нейротоксичность II — III степени — у 25% больных.

3. Разработана новая комбинация с включением Капецитабина и Томудекса при терапии в I линии метастатического рака толстой кишки. Частичная ремиссия опухоли установлена у 30.4% больных, стабилизация (> 6 мес.) — у 30.4% больных. Общая частота лечебного эффекта (ЧР + СТ > 6 мес.) — 60.8%. Медиана времени до прогрессирования составила 7 месяцев (от 4 до 7+ мес.).

Основные побочные эффекты: нейтропения Ш степени — 8.7%- повышение уровня ACT и АЛТ П1 степени — 21.7% и 30.4% больных, соответственнодиарея III — IV степени — у 26%- астенический синдром Ш степени — у 21.7%- кратковременное повышение температуры тела — у 43.4% больных.

4. Комбинация Капецитабин + Цисплатин при метастатическом раке толстой кишки является высокоэффективной во II — П1 линии, даже после применения современных режимов химиотерапии. Частичная ремиссия достигнута у 33.3% больных, длительная стабилизация (> 6 мес.) — у 13.3% больных. Общая частота лечебного эффекта (ЧР + СТ > 6 мес.) составила 46.6%. Медиана времени до прогрессирования составила 6 месяцев (от 4 до 10 мес.).

Основные побочные эффекты: нейтропения Ш — IV степени — у 13.3%, нейротоксичность II — III степени — у 20% больных.

5. При изучении молекулярно — биологических маркеров при раке молочной железы экспрессия тимидин фосфорилазы (ТФ) определяется в 92.3% случаев, экспрессия тимидилат синтетазы (ТС) — у 61.5%, а дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) — у 60% больных.

Высокая эффективность при использовании режима лечения Капецитабин + Гемцитабин + Винорельбин была достигнута только в ТФ+ случаях (66%). При отсутствии экспрессии ТФ лечебный эффект не достигался.

6. При колоректальном раке высокая экспрессия ТФ определяется в 41.7% случаев, экспрессия ТС — в 45.8%, ДПД — в 38.9% случаев.

Лечебный эффект комбинации Капецитабин + Томудекс не был получен в 83% случаев при ТФопухолях (независимо от других маркеров), а так же ТФ+ТС+ДПД+ опухолях. Лечебная активность этой комбинации была высокой во всех случаях при ТФ+ТС-ДПД-, ТФ+ТС+ДПДи ТФ+ТС-ДПДопухолях.

Заключение

.

В настоящем исследовании проведено изучение эффективности и токсичности новых режимов химиотерапии с включением Капецитабина при диссеминированом/местнораспространенным раке молочной железы и метастатическом раке толстой кишки.

Лечение комбинацией препаратов Капецитабин, Гемцитабин и Винорельбин проведено у 16 больных в 1-П линии, из них у 13 больных был диссеминированный рак молочной железы (4 больных с впервые установленным диагнозом рака молочной железы и 9 — с прогрессированием заболевания после предшествующего лечения) и у 3 больных — местно-распространенный рак молочной железы. Всего проведено 67 (192 введения Гемцитабина и Винорельбина) курсов лечения.

Частичная регрессия опухоли установлена у 9 (56.3%) больных. Стабилизация размеров опухолевых очагов в течение > 6 месяцев зарегистрирована у 2 (12.5%) больных. Объективный эффект составил 68.8%. Прогрессирование болезни в сроки до 6 месяцев наблюдалось у 5 (31.25%) больных. Медиана времени до прогрессирования ЧР + СТ (> 6 мес.) составила 9 месяцев (от 6 до 9 + месяцев). Пятеро больных продолжают лечение по вышеуказанной схеме.

Данные результаты превышают эффективность монотерапии Гемцитабином в I-II линии химиотерапии (объективный эффект наблюдался по данным различных авторов у 25% - 46% больных). Частота зарегистрированных ответов при лечении Винорельбином также не превышала 30% - 40% в I-П линии химиотерапии у больных распространенным раком молочной железы, ранее не получавших химиотерапию и в 17% случаев при его применении в качестве IIП1 линии терапии.

Следует отметить, что лечение в режиме Капецитабин, Гемцитабин и Винорельбин сопровождалось незначительными побочными эффектами. Наблюдаемая гематологическая токсичность была низкой, уровень нейтропении отмечался в 68.7% случаев и не превышал 1-Й степень (III-IV степень наблюдалась только у двух больных). Проявления анемии и тромбоцитопении были редки и также не превышали I-II степень.

Повышение уровня трансаминаз было достаточно частым осложнением лечения (ACT у 68.8%, АЛТ у 50% больных) и не превышало I-II степень.

Режим показал среднеэметичную токсичность, которая полностью коррегировалась приемом Зофрана в дозе 8 мг внутрь.

Повышение температуры тела было достаточно частым осложнением и наблюдалось у 75% больных, однако, имело тенденцию к регрессии при продолжении лечения и легко корригировалось приемом препаратов из группы HI ЛВС. Температурная реакция при лечении по данной схеме может быть отнесена к так называемому «гриппо — подобному синдрому».

Токсический дерматит по типу крапивницы был отмечен у 50% больных и не превышал I — П степень.

Представленные данные характеризуют режим Капецитабин + Гемцитабин + Винорельбин как схему с выраженной противоопухолевой активностью при умеренных побочных явлениях.

Лечение Капецитабином и Цисплатином проведено у 16 больных диссеминированным раком молочной железы в качестве П-Ш линии химиотерапии при прогрессировании заболевания, после предшествующего лечения с включением антрациклинов и таксанов. Химиотерапия на основе антрациклинов в I линии проведена у 50% больных, на основе таксанов у 12.5% больныхII линию химиотерапии с включением антрациклинов получили 18.8% больных, таксанов 31.3% больных. В общей сложности был проведен 81 курс лечения.

Частичная регрессия опухоли установлена у 6 (37.5%) больных. Стабилизация размеров опухолевых очагов в течение > 6 месяцев зарегистрирована у 4 (25%) больных. Частота ЧР + СТ (> 6 мес.) — 62.5%. Прогрессирование болезни в сроки до 6 месяцев наблюдали у 6 (37.5%) больных. Медиана времени до прогрессирования от начала лечения по схеме.

Капецитабин + Цисплатин при частичной регрессии и стабилизации составила 7 месяцев (от 2 до 12 месяцев), медиана продолжительности жизни — 9 месяцев.

Уровень регистрируемой токсичности был характерен для терапии Цисплатином и Капецитабином в монорежиме, или при применении в других, часто используемых комбинациях. Коррекция осложнений проводилась по стандартным методикам.

Нейтропения наблюдалась у 91% больных (III степень — 36.4% больных). Нейтропения IV степени не была выявлена. Анемия зарегистрирована у 43.75% больных (III-IV степень — 12.5% больных). Тромбоцитопения наблюдалась у 50% больных и не превышала I-II степень. Почечная и печеночная токсичность в данном исследовании отмечены не были.

Лечение Капецитабином и Цисплатином начиналось с обязательным применением антиэметической терапии. Рвота 1-Й степени наблюдалась у 12.5% больных, тошнота I-П степени отмечалась у 31.3% больных.

Ладонно — подошвенный синдром на протяжении всего исследования наблюдался у 31.25% больных (П степень — 6.25% больных) и не явился причиной прекращения лечения ни в одном случае.

Нейротоксичность проявлялась в появлении признаков периферической полинейропатии (нарушение чувствительности — парастезии, гиперстезии, оттотоксичности) и зарегистрирована в 31.3% случаев, II — III степень отмечалась у 25% больных и явилась причиной прекращения лечения Цисплатином у двух пациенток после пятого курса лечения.

Полученные результаты несколько меньше, чем при изучении эффективности комбинации Цисплатин в дозе 75 мг/м в 1 день и Паклитаксел в дозе 135 мг/м в 1 день 21 дневного цикла у больных с рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы во П — П1 лини химиотерапии, рефрактерных к антрациклинам. В данной группе больных объективный ответ составил (ЧР+СТ >6 мес.) 90% случаев. Нейтропения Ш-IV степени была выявлена у 16 (44%) больных. Однако, медиана до прогрессирования в группе больных, получивших комбинацию Капецитабин + Цисплатин, была более длительной, чем в группе Цисплатин + Паклитаксел (7 и 6 месяцев, соответственно). Данные результаты являются немаловажными для больных с рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы, рефрактерным к антрациклинам и таксанам. Спектр токсичности в группе больных, получивших комбинацию Капецитабин + Цисплатин, также был менее выражен.

Учитывая, что терапия с включением Капецитабина и Цисплатина проводилась во II-III линиях лечения, после стандартных высокоэффективных комбинаций препаратов на основе антрациклинов и таксанов, представленные результаты характеризуют данный режим, как схему с выраженной противоопухолевой активностью при резистентном диссеминированном раке молочной железы.

Проведено изучение эффективности и токсичности нового режима химиотерапии с включением Капецитабина и Томудекса в I линии при метастатическом колоректальном раке. Лечебный эффект комбинации Капецитабина и Томудекса оценен у 23 больных. Общее число курсов составило 130.

Частичная регрессия опухоли установлена у 7 (30.4%) больных. Стабилизация размеров опухолевых очагов в течение > 6 месяцев зарегистрирована у 7 (30.4%) больных. Частота ЧР + СТ (> 6 мес.) — 60.8%. Прогрессирование болезни в сроки до 6 месяцев наблюдали у 9 (39.2%) больных. Семеро больных продолжают лечение в данном режиме. Медиана времени до прогрессирования от начала лечения по схеме Капецитабин + Томудекс, при частичной регрессии и стабилизации, составила 7 месяцев (от 4 до 7 + месяцев).

Полученные результаты химиотерапии можно считать высокими с учетом значительных проявлений болезни до начала лечения. Все больные имели метастазы в печень, у 21.7% наблюдались две и более зоны метастатического поражения.

Наблюдаемые результаты коррелируют с эффективностью комбинации 5-фторурацил (суточные инфузии) + Лейковорин, где объективный ответ составил 68.4%, однако, схема Томудекс + Капецитабин более удобна в применении, так как не требует пребывания больных в условиях стационара.

Основным побочным эффектом комбинации Капецитабин + Томудекс было повышение уровня трансаминаз. Увеличение показателей ACT отмечалось у 60.8% (III степень 21.7%), АЛТ у 86.9% больных (III степень 30.4%).

Астения — побочный эффект, характерный для Томудекса, наблюдалась у 43% больных (Ш степень — 21.7%).

Диарея различной степени тяжести была отмечена у 52% больных (III-IV степень — 26%).

Повышение температуры тела наблюдалось у 43.4% больных, и в двух случаях сочеталась с нейтропенией ШIV степени. Данное осложнение возникало через 24−72 часа после введения Томудекса в 7 из 12 курсов лечения, в остальных случаях в более поздние сроки, но не позже 14 дня от начала лечения. Обычно повышение температуры возникало быстро и сохранялось с незначительными колебаниями в течение дня. Снижение температуры происходило самостоятельно в течение нескольких дней. Применение парацетамола было неэффективно или малоэффективно.

Частота наблюдаемой нейтропении была умеренной — 39.1% случаев (Ш степень у 8.7% больных, IV степень — у одного больного в 1 курсе лечении).

Таким образом, исследование комбинации Капецитабин + Томудекс показало достаточно высокую противоопухолевую эффективность в I линии химиотерапии у больных с метастазами колоректального рака.

Лечебный эффект комбинации Капецитабина и Цисплатина был оценен у 15 больных с метастатическим колоректальным раком во П-Ш линии терапии. Всего было проведено 75 курсов.

Частичная регрессия опухоли установлена у 5 (33.3%) больных. Стабилизация размеров опухолевых очагов в течение > 6 месяцев зарегистрирована у 2 (13.3%) больных. Частота ЧР + СТ (> 6 мес.) — 46.6%. Прогрессирование болезни в сроки до 6 месяцев наблюдалась у 8 (53.4%) больных. Медина времени до прогрессирования от начала лечения по схеме Капецитабин + Цисплатин, при частичной регрессии и стабилизации, составила 6 месяцев. Медиана продолжительности жизни в данной группе больных составила 16 месяцев.

Нейтропения наблюдалась у 33.3% больных (Ш — IV степень 13.3%) — анемия у 46.7% (IV степень отмечена у одного больного) — повышение уровня креатинина у 33.3% пациентов и не превышало П степень.

Нейротоксичность зарегистрирована у 33.3% больных, при этом II — Ш степень отмечалась у 26.6% больных и явилась причиной прекращения терапии Цисплатином у двух больных. Частота данного осложнения была обусловлена проведением терапии с включением Оксалиплатина в I линии лечения у 40% больных. Коррекция данных осложнений, также проводилась по стандартным методикам.

Полученные результаты превысили эффективность схемы: Цисплатин в дозе.

2 2 40 мг/м в 1 день, с интервалом 2 недели, Лейковорин 20 мг/м и 5л фторурацил в дозе 600 мг/м, суточные инфузии, в 1 день, где объективный ответ наблюдался у 44% больных.

Несмотря на проводимую ранее терапию комбинациями с включением наиболее эффективных препаратов, применяемых при лечении метастатического рака толстой кишки, таких как Оксалиплатин, Томудекс, Кампто в сочетании с 5- фторурацилом и Лейковорином, комбинация Капецитабин + Цисплатин показала высокую противоопухолевую активность у больных с метастатическим раком толстой кишки.

При проведении исследования уровня экспрессии ТФ, ТС и ДПД обнаружено, что для предсказания эффективности лечения большое значение может иметь интенсивность окрашивания антителами к тимидин фосфорилазе. При прогнозировании течения злокачественных опухолей важным является сильное окрашивание антителами к ТФ, поэтому положительными и, следовательно, имеющими плохой прогноз, рассматриваются опухоли со значительной (2+ и 3+) интенсивностью окрашивания. Опухоли с отсутствием окрашивания (0) или слабым окрашиванием (1+) рассматриваются как случаи с благоприятным прогнозом.

Предварительный анализ показал, что данный подход не приемлем для прогнозирования эффективности лечения Капецитабином. Даже больные, имеющие низкую экспрессию ТФ (1+) имеют высокий шанс ответить на химиотерапию в первой линии. Только больные, не имеющие окрашивания антителами к ТФ (0), подвержены высокому риску раннего прогрессирования при терапии Капецитабином. Другой группой больных, имеющих высокий риск раннего метастазирования, являются ТФ (1±3+)ТС+ДПД+ случаи.

Больные, получавшие лечение с эффектом, по нашим данным, имеют ТФ (1±3+) положительные случаи, с отсутствием ко-экспрессии ТС и ДПД (ТС+/ДПД-, ТС-/ДПД+ или ТС-/ДПДопухоли).

Для прогнозирования эффективности лечения мы использовали определение молекулярно-биологических маркеров в первичной опухоли. Была показана прогностическая значимость определения маркеров для определения эффективности химиотерапии в I линии терапии (режимы Капецитабин + Томудекс или Капецитабин + Гемцитабин + Винорельбин), но не во П-Ш линии лечения (Капецитабин + Цисплатин).

Целесообразно рекомендовать использование этих факторов для прогнозирования эффективности в I линии химиотерапии.

Полученные результаты дают возможность рекомендовать расширить исследование и подтвердить прогностическую значимость ТС, ТФ и ДПД для лечения режимами с включением Капецитабина.

Показать весь текст

Список литературы

  1. А. М. Рак толстой кишки. Современное состояние проблемы. Москва 1998- с 25.
  2. М.Н., Базин И.С.Ю Гарин A.M. и др. Три режима химиотерапии диссеменированного колоректального рака. Современная онкология № 4. 2001- 3: 154−157.
  3. Н.И. Новое в терапии колоректального рака. Москва 2001- 5.
  4. Тголяндин С А, Стенина МБ. Таксаны. — В кн.: Новые цитостатики в терапии злокачественных опухолей/ Под ред. В. А. Горбуновой. М., 1998.-С. 97−118.
  5. Amr A El- Said, Mochamed ЕМ et al. Cisplatin-De gramont in locally advanced colorectal cancer a window for better response. ASCO 2002- abstr. 2226.
  6. Andres R, Mayordomo JI, Isla A et al. Capecitabine plus Gemcitabine an active combination for patients with metastatic breast cancer refractory to anthracyclines and taxanes. Proc Am Soc Clin Oncol 2003- 356.
  7. Bajetta E, Cortinovis D, Cassata A et al. Activity and safety of capecitabine und irinotecan (CPT -11) in association as first —line chemotherapy in advanced colorectal cancer. Eur J Cancer 2001- 37: (Suppl. 6):293 (abstr. 1082).
  8. Carmichael J, Possinqer K, Philip P, et al. Advanced breast cancer: a phase II trial with gemcitabine. J Clin Oncol 1995- 13: 2731- 2736.
  9. Carmichael J, Possinqer K, Philip P, et al. Difluorodeoxycytidine (gemcitabine): a phase II study in patients with advanced breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1993- 12:64 (Abstract # 57).
  10. Chris Twelves: Vision of the Future: Capecitabine. / The Oncologist, 2001−6 (suppl.4): 35−39.
  11. Diaz Rubio E, Evans TRJ, Tabernero J, et al. Capecitabine in combination with oxaliplatin: a phase I, dose — escalation study with advanced or metastatic solid tumors. Ann Oncol. In press.
  12. Dunst J, Reese T, and Frings S. Phase I study of capecitabine combined with simultaneous radiotherapy in rectal cancer. Proc AM Soc Clin Oncol 2001- 20: 149a (abstr. 1005).
  13. Edler D., Hallstrom M., Johnson P.G., et al.: Thymidylate synthase expression: an independent prognostic factor for local recurrence, distant metastasis, disease-free and overall survival in rectal cancer./ Clin. Cancer Res., 2000- 6:1378−1384.
  14. EnomotoT, Kuranami M., Kakita A: Variations in the expression of platelet-derived endothelial cell growth factor in human colorectal polyps. Surg Today. 2000- 711−7.
  15. Frasci G, D’Aiuto G, Cornelia P et al. Cisplatin- epirubicin- paclitaxel administration with G-CSF support in advanced breast cancer. Br Cancer Res Treat 2000- 62(2): 87−97.
  16. Fukushima M, Morita M, Ikeda K, et al. Population study of expression of thymidylate synthase and dihydropyrimidinedehydrogenase in patients with solid tumors. Int J Mol Med. 2003 Dec-12(6):839−44.
  17. Gligorov J, Beerblock K, Selle F et al. Capecitabine and oral Vinorelbine in metastatic breast cancer: preliminary experience. Proc Am Soc Clin Oncol 2003- 351.
  18. Gokmen E, Karabulut B, Sezgin C, et al. Phase II study of gemcitabine (G) and vinorelbine (V) in patients with advanced breast cancer (ABC). Proc Am Soc Clin Oncol 2000- 19: 110 a.
  19. Gold P, Godfrey T, Dhami M, et al. Capecitabine und irinotecan as 1st line therapy with metastatic colorectal cancer. ASCO 2003- abstr. 1158.
  20. Grown JP. The platinum agent: a role in breast cancer treatment. Semin Oncol 2001−28:28−37.
  21. Hamaji M, Nishida T, Miyazaki S, et al. Dihydropyrimidine dehydrogenase and thymidylate synthase in colon carcinoma. Gan To Kagaku Ryoho. 2002 Jun- 29(6):889−93.
  22. Harba A, Jordan K, Kegel T, et al. Capecitabine/ mitomycin-C as salvage therapy in oxaliplatin and CPT11 refractory advanced colorectal carcinoma (ACRC). ASCO 2003- abstr. 1335.
  23. Harba A, Jordan K, Kegel T, et al. Capecitabine/ mitomycin-C as salvage therapy in oxaliplatin and CPT11 refractory advanced colorectal carcinoma (ACRC). ASCO 2003- abstr. 1335.
  24. Ishikawa, Т., Utoh, M., Sawada, et al. Tumor selective delivery of 5-fluorouracil by capecitabine, a new oral fluoropyrimidine carbamate, in human cancer xenografts. Biochem. Pharmacol., 55:1091—1097, 1998.
  25. Jiang LN, Yu SY, Xiong HH, et al. Expression of thymidine phosphorylase in cancer. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2004 May- 26(5): 297−9. Chinese.
  26. Jin Нее Ahn Sr, Kim S. В et al. Phase II study of capecitabine and vinorelbine in anthracycline and taxane pretreated metastatic breast cancer patients: final results. Proc Am Soc Clin Oncol 2003- 216.
  27. Johnson SA, Harper P, Hortobaqi GN, et al. Vinorelbine- an overview. Cancer Treat Rev 1996- 22: 127- 142.
  28. Johnston P.G., Lenz H.J., Leichman C.G., et al.: Thymidylate synthase gene and protein expression correlate and are associated with response to 5-fluorouracil in human colorectal and gastric tumors./ Cancer Res., 1995- 55: 1407−1412.
  29. Johnston P.G., Fisher E.R., Rockette H.E., et al.: The role of thymidylate synthase expression in prognosis and outcome of adjuvant chemotherapy in patients with rectal cancer. J. Clin. Oncol., 1994- 12: 2640−2647.
  30. Jordan K, Grothey A, Kellner O, et al. Randomized phase П trial of capecitabine plus irinotecan vs capecitabine plus oxaliplatin as first -linetherapy in advanced colorectal cancer (ACRC): results of an interim analysis. ASCO 2002- abstr. 2225.
  31. Kerr DJ, Ten В H, Bakker J, Boussard В et al. CPT -11 in combination with capecitabine as first -line chemotherapy for metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 2001- 37 (Suppl. 6):296 (abstr. 1093).
  32. Kondo Y, Takemiya S, Sakamoto J et al. A multicenter phase III trial of capecitabine (xeloda™) in previously untreated advanced/ metastatic colorectal cancer. ASCO 2002- abstr. 2322.
  33. Kubiak R., Miszczak, Zaborska, et al. The activity of thymidine phosphorylase correlates with tumor size and lymph nodes status in breast carcinoma. Naturforsch 1999- 1096−102.
  34. Lee J, Kim T, Kim D, et al. Single-agent capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer refractory to 5-fluorouracil/leucovorin chemotherapy. ASCO 2003- abstr. 1425.
  35. Lenz H.J., Hayashi K., Salonga D., et al.: p53 point mutations and thymidylate synthase messenger RNA levels in disseminated colorectalcancer: an analysis of response and survival. Clin. Cancer. Res., 1998- 4: 1243−1250.
  36. Leonard RCF. Oral fluoropyrimidines among the new drugs for patients with metastatic breast cancer. Br J Cancer 2001- 84- 1437−42.
  37. Leonard RCF. Oral fluoropyrimidines among the new drugs for patients with metastatic breast cancer. Br J Cancer 2001- 84- 1437−42.
  38. Lin E, Morris J, Chau N, et al. Celecoxib attenuated capecitabine induced hand-and- foot syndrome (HFS) and diarrhea and improved time to tumor progression in metastatic colorectal cancer. ASCO 2004- abstr. 2364.
  39. Longo et al. Clinical Cancer Research. 1998- 4: 469.
  40. Mackey JR, Tonkin K, Scarfe AG et al. Final results of a phase П clinical trial of combination with capecitabine in anthracycline pretreated metastatic breast cancer. ASCO 2002- abstr 167.
  41. Mackey JR, Tonkin K, Scarfe AG et al. Final results of a phase II clinical trial of combination with capecitabine in anthracycline pretreated metastatic breast cancer. ASCO 2002- abstr 167.
  42. Mayer S et al. Tomudex (Raltitrexed) plus 5FU combination treatment for patients with advanced colorectal cancer: A Phase I study/ Eur/ Jour/of Cancer 1999- 35: 74.
  43. Marchetti S, M Chazal, A Dubreuil, et al. Impact of thymidine phosphorylase superexpression on fluoropyrimidine activity and on tumor angiogenesis. British Journal of Cancer, 2001- 85(3): 439−445.
  44. Marchetti S, M Chazal, A Dubreuil, et al. Impact of thymidine phosphorylase superexpression on fluoropyrimidine activity and on tumor angiogenesis. British Journal of Cancer, 2001- 85(3): 439−445.
  45. Marwane G, Farhat F, Kattan J et al. Vinorelbine (Navelbine) IV and capecitabine as front line in metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003- 270.
  46. Meropol N, Gold P, Diasio R, et al. Correlation of thymidine phosphorylase (TP), thymidylate synthase (TS), and dihydropyrimidine dehydrogenase (
  47. DPD) expression in primary and metastatic sites with response to capecitabine plus irinotecan in patients with colorectal cancer. ASCO 2004- abstr. 3520.
  48. Miwa M, Ura M, Nishida M et al. Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate, capecitabine, which generates 5 — fluorouracil selectively in tumors by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue. Eur J cancer 1998- 34:1274 -1281.
  49. Oi K, Makino M, Ozaki M, et al. Immunohistochemical dihydropyrimidine dehydrogenase expression is a good prognostic indicator for patients with Dukes' С colorectal cancer Anticancer Res. 2004 Jan-Feb-24(l):273−9.
  50. O’Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S et al. Superior survival with docetaxel/ capecitabine combination therapy in anthracycline- pretreated patients: phase Ш trial results. J Clin Oncol.
  51. Perez Manga G, Lopez-Criado P, Mendez M et al. Gemcitabine plus Capecitabine in previously treated metastatic breast cancer patients, result from a phase II goti trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2003- 263.
  52. Peters G.J., van der Wilt C.L., van Triest В., et al.: Thymidylate synthase and drug resistance./Eur. J. Cancer, 1995- 31 A: 1299−1305.
  53. Possinqer K, Kaufmann M, Coleman R, et al. Phase II study of gemcitabine as first- line chemotherapy in patients with advanced or metastatic breast cancer. Anticancer Drugs 1999- 10:155- 162.
  54. Reynolds К, Farzaneh F, Collins WP et al. Associated of ovarian malignancy with expressions of platelet derived endothelial cell grows factor. J Natl Cancer Inst 1994- 86: 1234- 1238.
  55. Rosati G, Riccardi F, Tucci A et al. A phase II study of paclitaxel/ cisplatin combination with metastatic breast cancer refractory to anthracycline- based chemotherapy. Tumori 2000- 86(3): 207−210.
  56. Sawada N, Ishikawa T. Sekiguchi F, Tanaka Y et al. X-ray irradiation induces thymidine phosphorylase and enhances the efficacy of capecitabine (Xeloda) in human cancer xenografts. Clin cancer Res 1999- 5: 2948−53.
  57. Schleucher N, Tewes M, Achterrath W, et al. Extended phase I study of capecitabine und weekly irinotecan as first -line chemotherapy in metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 2001- 37 (Suppl. 6):290 (abstr. 1073).
  58. Stephen J. Johnston, Susan A. Ridge, James Cassidy, and Howard L. McLeod.: Regulation of Dihydropyrimidine Dehydrogenase in Colorectal Cancer. / Clinical Cancer Research 1999- Vol. 5, 2566−2570.
  59. Stuart N, Bishop J. L, Johnson S.R.D et al. Vinorelbine and Capecitabine for advanced breast cancer A phase П study showing good activity and potential for further development. Proc Am Soc Clin Oncol 2003- 183.
  60. Suiizawa T, Fukukawa T, Haraguchi M, et al.: Thymidine phosphorylase activity associated with platelet-derived endothelial cell growth factor. J. Biochem., 1993- 114:9−14.
  61. Suiizawa T, Fukukawa T, Haraguchi M, et al.: Thymidine phosphorylase activity associated with platelet-derived endothelial cell growth factor. J. Biochem., 1993- 114: 9−14.
  62. Tagliabue P Mariani G, Brambilla C, et al. Dose- finding study of gemcitabine (G) and vinorelbine (V) in metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin Oncol 2000- 19: 110 a.
  63. Takebayashi Y., Akiyama S-l., Akiba S., et al.: Clinicopathologic and prognostic significance of an angiogenic factor, thymidine phosphorylase, in human colorectal carcinoma. J. Natl. Cancer Inst., 1996- 88: 1110−1117.
  64. Takebayashi Y., Akiyama S-l., Akiba S., et al.: Clinicopathologic and prognostic significance of an angiogenic factor, thymidine phosphorylase, in human colorectal carcinoma. J. Natl. Cancer Inst., 1996- 88: 1110−1117.
  65. Talbot d, Moiseyenko V, Van Belle S, et al. Randomized, phase II trial comparing oral capecitabine (Xeloda) and paclitaxel in patients with metastatic breast cancer pretreated with anthracyclines. Br j Cancer. In press.
  66. Toi M, Ohashi T, Takatsuka Y et al. Selective effect of adjuvant 5' -deoxy -5 fluorouridine treatment for thymidine phosphorylase positive tumors in breast cancer. Proc Am Clin Oncol 1997- 16: 136a.
  67. Tominaga, T. Toi, M. Ohashi, Y. Abe, O. Prognostic and predictive value of thymidine phosphorylase activity in early-stage breast cancer patients. Clin Breast Cancer V 3 N 1 P 55−64 2002.
  68. Tomudex (Raltitrexed). Technical monograph. Zeneca Oncology. Feb 1998.
  69. Twelves C, Wong A, Nowacki J, et al. Improved safety results of a ph II trial of capecitabine vs bolus 5-FU/ leucovorin (LV) as adjuvant therapy for colon cancer (the X- act study). ASCO 2003- abstr. 1182.
  70. Twelves C, Harper P et al. A phase in trial of Xeloda TM (capecitabine) in previously untreated advanced/ metastatic colorectal cancer. Proc Am Clin Oncol 1999- 18:263a.
  71. Twelves С, Harper P et al. A phase III trial of Xeloda TM (capecitabine) in previously untreated advanced/ metastatic colorectal cancer. Proc Am Clin Oncol 1999- 18:263a.
  72. Valenza R, Leonard! Y Gebbia V et al. Gemcitabine and vinorelbine in pretreated advanced breast cancer: a pilot study. Ann Oncol 2000: 11:495 496.
  73. Vassilomanolakis M, Koumakis G, Barbounis V et al. Vinorelbine and Cisplatin in metastatic breast cancer patients previously treated with anthracyclines. Ann Oncol 2000- 11(9): 1155−1160.
  74. Vogel С, O' Rourke M, Winer E, et al. Vinorelbine as first- line chemotherapy for advanced breast cancer in women 60 years of age or older. Ann Oncol 1999- 10: 397−402.
  75. Xiao JX, Sun H, Yang J, et al. Expression of thymidine phosphorylase in human colorectal carcinoma and its clinical significance Ai Zheng. 2004 Mar-23(3):303−5
  76. Yang, Q. Shan, L. Yoshimura, et al.: Thymidine phosphorylase expression in invasive carcinoma: correlations with clinicopathologic variables and in vitro chemosensitivity to 5-fluorouracil. / Anticancer Res. 2000- 5543−6.
  77. Yamachika Т., Nakanishi H., Inada K., et al.: A new prognostic factor for colorectal carcinoma. Thymidylate synthase and its therapeutic significance. Cancer, 1998- 82: 70−77.
Заполнить форму текущей работой

Заказал и сдал!