Особенности течения вирусного гепатита С у больных гемофилией

Актуальность проблемы. Вирусный гепатит С представляет собой одну из глобальных проблем современной медицины. Это определяется повсеместным его распространением, а также высоким уровнем заболеваемости, инвалидизации и смертности. Обладая высоким хрониогенным потенциалом, HCV-инфекция является основной причиной развития практически всего спектра хронических заболеваний печени, включая хронический гепатит, цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному [Виноградова Е.Н., 1997; Антонова Т. В. и соавт., 2002;.Ивашкин В. Т. и соавт., 2002; Раков A.JI. и соавт., 2002; Сологуб Т. В. и соавт., 2002; Лобзин Ю. В. и соавт., 2003; Manns М.Р. и соават., 2001; Fried M.W. и соавт., 2002].

По данным Всемирной Организации Здравоохранения на сегодня в мире насчитывается более 200 млн. «носителей» ВГС, при этом их число возрастает с каждым годом. Частота регистрируемой заболеваемости ГС в Российской Федерации за последние четыре года варьировала от 93,8 до 125,1 на 100 000 населения с неизменной тенденцией роста [Балаян М.С., Михайлов М. И., 1999; Шахгильдян И. В. и соавт., 2003].

Заражению ВГС в равной степени подвержены лица обоих полов и различных возрастных групп. Однако основную группу риска составляют больные гемофилией, требующие регулярных гемотрансфузий [Кузин С.Н. и соавт., 1999; Снегирева-Давыденко И.Б. и соавт., 2002]. Инфицированность взрослых больных гемофилией HCV составляет до 80% и выше [Яценко Е.А. и соавт., 2001; Гарезина О. В., 2004; Posthouwer D. и соавт., 2005].

В последние годы достигнуты существенные успехи в лечении гемофилии рекомбинантными концентратами факторов свертывания крови, которые подвергаются обязательной вирусинактивации. Однако в нашей стране они стали доступны недавно и в ограниченных количествах. В России продолжают использоваться невирусинактивированные препараты (криопреципитат, плазма нативная концентрированная, плазма свежезамороженная), в связи с чем, проблема заражения реципиентов гепатотропными вирусами остается чрезвычайно актуальной [Макеев А.Б., Селиванов Е. А., 2001; Мамедов М. К. и соавт., 2005].

Одной из важных особенностей вирусного гепатита С является длительное скрытое течение без каких-либо клинических проявлений и манифестация уже на поздних стадиях заболевания, что существенно усложняет лечебно-диагностический процесс [Евдокимова Т.В., 1990; Антонова Т. В., 1999; Жданов К. В., 2000; Игнатова Т. М., 2000; Рахманова А. Г. и соавт., 2004; McHutchison J.G. и соавт., 2002; Poynard Т. и соавт., 2002].

Последнее десятилетие характеризовалось бурным развитием гепатологии, прежде всего, в части касающейся HCV-инфекции. Новейшие достижения в молекулярной биологии, вирусологии, генной инженерии позволили расшифровать нуклеотидную последовательность ВГС, выделить его генотипы, более детально изучить патогенез заболевания, значительно усовершенствовать систему диагностики и разработать новые подходы к этиопатогенетической терапии вирусного гепатита С [Подымова С.Д., 1998; Соринсон С. Н., 1998; Калинина О. В., Мукомолов С. Л., 2000; Серов В. В., Апросина З. Г., 2002; Ющук Н. Д. и соавт., 2002; Яковлев А. А. и соавт., 2002; Di Bisciegli А. и соавт., 2000].

В то же время, остаются недостаточно изученными особенности течения гепатита С у пациентов с гемофилией, не определены подходы к неинвазивной диагностике стадии патологического процесса, этиопатогенетической терапии и динамическому наблюдению данной категории больных.

Цель исследования.

На основании комплексного углубленного обследования установить особенности течения вирусного гепатита С у больных гемофилией.

Задачи исследования.

1. Провести комплексное клинико-лабораторное обследование больных гемофилией, инфицированных вирусом гепатита С.

2. Сравнитьтечение гепатита С у пациентов с врожденной коагулопатией и без нее.

3. Изучить особенности HCV-инфекции в зависимости от степени тяжести гемофилии:

4. На основании определения корреляционной взаимосвязи между морфологическими и сывороточными маркерами фиброза оценить темпы его прогрессирования у больных гемофилией в сочетании с ХГС.

Положения, выносимые на защиту.

1. Хронический гепатит С у больных гемофилией, несмотря на длительное инфицирование, характеризуется малосимптомным течением.

2. HCV-инфекция у пациентов с гемофилией протекает легче и с меньшими клинико-лабораторными проявлениями, чем у HCV-инфицированных без врожденной коагулопатии.

3. Естественное течение хронического гепатита С не зависит от степени тяжести гемофилии.

4. Сывороточные маркеры фиброгенеза достоверно коррелируют со стадией хронического гепатита С при гистологическом исследовании. При этом уровень коллагена IV типа в крови в большей степени характеризует.

•V выраженность фиброза, что позволяет отменить пункционную биопсию печени, небезопасную у больных гемофилией, инфицированных ВГС.

Научная новизна.

Впервые у больных гемофилией и хроническим гепатитом С в рамках комплексного углубленного обследования в крови были определены такие маркеры фиброгенеза, как коллаген IV типа, гиалуроновая кислота, тканевые металлопротеиназы, ингибиторы тканевых металлопротеиназ.

Установлена достоверная прямая корреляционная зависимость между сывороточными и гистологическими показателями, характеризующими фиброгенез при HCV-инфекции, что позволило разработать математическую модель прогнозирования стадии хронического гепатита у больных гемофилией с использованием содержания в крови коллагена IV типа.

Выявлено, что вирусный гепатит С у пациентов с врожденной коагулопатией по клинико-лабораторным и инструментальным проявлениям протекает малосимптомно и легче по сравнению с HCV-инфицированными пациентами без гемофилии, несмотря на достоверно большую длительность заболевания печени.

Обнаружено отсутствие связи между клинико-лабораторными и инструментальными проявлениями хронического гепатита С, с одной стороны, и тяжестью, основными симптомами гемофилии и показателями гемостаза, с другой.

Практическая значимость.

Отмечено, что все больные гемофилией должны быть обследованы на наличие маркеров HCV-инфекции.

Выявлена значимость комплексного углубленного клинико-лабораторного и инструментального обследования при обнаружении в крови пациентов с врожденной коагулопатией анти-HCV и/или РНК HCV.

Показано, что диспансерное динамическое наблюдение больных гемофилией и хроническим гепатитом С должно проводиться с учетом выявленных клинико-лабораторных изменений со стороны печени.

Определена целесообразность использования сывороточного содержания коллагена IV типа для определения степени тяжести фиброза в комплексном обследовании пациентов с врожденной коагулопатией, инфицированных вирусом гепатита С, что позволяет избежать пункционной биопсии печени, небезопасной для данной категории больных.

С учетом возраста пациентов и уровня коллагена IV типа в сыворотке крови разработана математическая достоверная модель для определения стадии фиброза у больных гемофилией с хроническим гепатитом С.

Апробация и реализация работы.

Материалы диссертации доложены на Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт-Петербург, 2004) — V съезде научного общества гастроэнтерологов России и XXXII сессии ЦНИИ гастроэнтерологии (Москва, 2005) — 10 Российской научно-практической конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2005).

Результаты исследования внедрены в клинике инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова, в Республиканском центре по лечению гемофилии Российского НИИ гематологии и трансфузиологии. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова.

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 230 источников, в том числе 95 отечественных и 135 зарубежных авторов. Текст сопровожден 2 клиническими примерами, иллюстрирован 24 таблицами и 3 рисунками.

ВЫВОДЫ.

1. Хронический гепатит С у больных гемофилией, длительно инфицированных с раннего детства, характеризуется малосимптомным течением, низкой биохимической активностью в виде минимального повышения уровня АЛТ (в 1,3 раза) при отсутствии значимых изменений других показателей нарушения функции печени, а также преимущественным преобладанием lb генотипа возбудителя (56,9%) и высокой вирусной нагрузки (58,5%).

2. Хронический гепатит С у больных гемофилией протекает с меньшими клинико-лабораторными проявлениями относительно количества предъявляемых жалоб, частоты увеличения печени, выраженности цитолитического и иммуновоспалительного синдромов, чем у HCV-инфицированных того же возраста и пола без гемофилии при достоверно меньших сроках заражения (3,5+0,3 года). По-видимому, инфицирование ВГС в раннем детском возрасте приводит к вирусной иммунотолерантности, которая усиливается развитием вторичного иммунодефицита вследствие многократных кровопотерь, переливаний крови и ее компонентов.

3. Клинико-лабораторные проявления хронического гепатита С не связаны с тяжестью гемофилии по основным показателям гемостаза. При этом относительная независимость течения HCV-инфекции от выраженности врожденной коагулопатии подтверждает основную значимость влияния инфицирования в раннем детском возрасте на выраженность манифестации и темпы прогрессирования вирусного гепатита С.

4. Стадия хронического гепатита С, определяемая гистологически, достоверно коррелирует с сывороточным содержанием матричной металлопротеиназы, гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа. Это, а также большая выраженность клинико-лабораторных изменений у пациентов с HCV-инфекцией без коагулопатиии позволяют использовать данные серологические показатели для диагностики степени фиброза печени у больных гемофилией, инфицированных вирусом гепатита С, без проведения пункционной биопсии печени.

5. Уровень сывороточного содержания коллагена IV типа у больных гемофилией в сочетании с хроническим гепатитом С достоверно ниже, чем у HCV-инфицированных пациентов без гемофилии (186,2±11,2 и 257,3±12,4 нг/мл). Это косвенно указывает на менее выраженные темпы прогрессирования фиброза/заболевания у больных гемофилией с HCV-инфекцией по сравнению с больными ХГС без коагулопатии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Обнаружение в крови больных гемофилией маркеров HCV-инфекции (анти-HCV, РНК HCV) является показанием для проведения углубленного клинико-лабораторного и инструментального обследования и последующего диспансерного динамического наблюдения с учетом выявленных изменений со стороны печени.

2. Определение сывороточного коллагена IV типа целесообразно в рамках комплексного обследования больных гемофилией, инфицированных ВГС, что позволяет не применять инвазивную пункционную биопсию печени и оптимизировать тактику ведения данной категории пациентов.

3. С учетом возраста больных и уровня коллагена IV типа в сыворотке крови рекомендуется использовать достоверную математическую модель для разграничения стадий фиброза F0−1 от F2−4 у пациентов с гемофилией и ХГС: F = 1,26 — 0,006 х Возраст (лет) + 0,002 х Коллаген IV (нг/мл).