Молекулярно-генетические основы предрасположенности к болезни Паркинсона

ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Содержание

Список сокращений
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
- 1. 1. БИОХИМИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БП
  - 1. 1. 1. Клиническая характеристика БП
  - 1. 1. 2. Патогенез БП
  - 1. 1. 3. Дисфункции митохондрий при БП
  - 1. 1. 4. Роль окислительного стресса в патогенезе БП
  - 1. 1. 5. Связь апоптоза с процессами нейродегенерации
- 1. 2. СРЕДОВЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА БП
  - 1. 2. 1. 1 — метил-4-фенил-1,2,3,6 -теграгидропирид и н (МФТП) -индуцированный паркинсонизм
  - 1. 2. 2. Гипотеза экзогенных нейротоксинов
  - 1. 2. 3. Другие средовые факторы риска БП
- 1. 3. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ МОНОГЕННЫХ ФОРМ БП
  - 1. 3. 1. Генетические локусы ассоциированные с БП
  - 1. 3. 2. Аутосомно-доминантная форма БП, ассоциированная с дефектами в гене а-синуклеина
  - 1. 3. 3. Аутосомно-рецессивный ювенильный паркинсонизм
  - 1. 3. 4. Аутосомно-доминантная форма БП, ассоциированная с дефектами в гене убикитин С-концевой гидролазы L
- 1. 4. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РИСКА МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫХ ФОРМ БП
  - 1. 4. 1. Поиск генов, ассоциированных с риском развития БП
  - 1. 4. 2. Вклад полиморфных аллелей гена дебризоквин 4-гидроксилазы в развитие БП
  - 1. 4. 3. Роль гена параоксоназы в процессах детоксикации
  - 1. 4. 4. Влияние гена метилентетрагидрофолат редуктазы на формирование окислительного стресса
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
- 2. 1. Реактивы
- 2. 2. Характеристика обследованных групп
- 2. 3. Выделение ДНК из периферической крови человека
- 2. 4. Полимеразная цепная реакция и рестрикционный анализ
  - 2. 4. 1. Идентификация мутации 29А в гене CYP2D
  - 2. 4. 2. Идентификация мутации 29 В в гене CYP2D
  - 2. 4. 3. Идентификация полиморфных аллелей, А и В в гене PON 1 (Q191R)
  - 2. 4. 4. Идентификация полиморфных аллелей L и М в гене PON1 (L54Met)
  - 2. 4. 5. Идентификация мутации С677Т в гене MTHFR
  - 2. 4. 6. Амплификация 3 и 4 экзонов гена SNCA
- 2. 5. Анализ полиморфизма конформации однонитевых фрагментов ДНК (SSCP)
- 2. 6. Статистический анализ
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
- 3. 1. Анализ частоты мутаций 29А и 29 В гена CYP2D6 в популяции Санкт-Петербурга
- 3. 2. Исследование вклада мутации 29 В reHaCYP2D6, полиморфных аллелей Q191R и L54M гена PONI и мутации С677Т гена MTHFR в развитие различных форм БП. а) мутации 29 В в гене CYP2D
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ БП — болезнь Паркинсона
ЦНС — центральная нервная система
ЧС — черная субстанция
МФТП -1 -метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин
МФП+ - 1-метил-4-фенил-пиридин ион
РМ — Poor metabolizer (слабый метаболизатор)
НАДН — никлтинамидадениндинуклеотид (восстановленный)
НАД+ - никотинамидадениндинуклеотид
АТФ — аденозинтрифосфат
АДФ — аденозиндифосфат
NMDA-рецепторы — И-метил-О-аспартат рецепторы
Л — ДОФА — диоксифенилаланин
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности
ЛГТНП — липопротеиды низкой плотности
ПЦР — полимеразная цепная реакция
ПААГ — полиакриламидный гель
SSCP — Single Strand Conformation Polymorphism (полиморфизм конформации одноцепочечных фрагментов)
RR — relative risk (относительный риск)

Молекулярно-генетические основы предрасположенности к болезни Паркинсона (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Достижения молекулярной генетики последних десятилетий привели к идентификации десятков тысяч индивидуальных генов человека. Это позволяет уже в настоящее время проводить молекулярную диагностику, а значит и профилактику многих сотен моногенных заболеваний и определять генетические факторы риска наиболее распространенных болезней человека. Появился новый раздел медицины, получивший название молекулярной медицины, основанный на точном знании молекулярной природы первичных дефектов. Определенные успехи достигнуты в изучении патофизиологических механизмов, так называемых мультифакториальных заболеваний, в этиологии которых наряду со средовыми факторами значительный вклад вносят генетические составляющие. При поиске генетических факторов риска развития мультифакториальных заболеваниях использует различные подходы. В ряде случаев перспективным оказывается изучение генов, продукты которых участвуют в системе детоксикации вредных соединений, поступающих в организм человека из окружающей среды. Активно используется информация о биохимических и физиологических основах патологических процессов.

К числу подобных мультифакториальных заболеваний относится болезнь Паркинсона (БП). Это одно из наиболее распространенных нейродегенеративных расстройств. Данное заболевание характерно для пожилых людей и является хроническим заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) с преимущественным поражением восходящего дофаминэргического нигростриарного пучка. Частота встречаемости БП среди лиц старше 60 лет составляет 1−2%. Лечение больных носит симптоматический характер. Терапия с использованием препарата Л-ДОФА или его аналогов хотя и дает выраженный клинический эффект, но не предотвращает, а, возможно, даже усугубляет процесс нейродегенерации (Голубев и др., 1999).

Патоморфологические исследования мозга больных БП позволили обнаружить гибель дофаминэргических нейронов черной субстанции (ЧС). Это приводит к резкому снижению уровня дофамина в полосатом теле мозга. В цитоплазме нейронов ЧС были обнаружены характерные эозинофильные включения, так называемые тельца Леви. Считается, что присутствие телец Леви одновременно с гибелью нейронов ЧС является невропатологической характеристикой, отличающей БП от других подобных заболеваний (Каменецкий В.К., 1995).

Этиология БП неизвестна. В настоящее время обсуждается несколько гипотез, касающихся причин гибели дофаминэргических нейронов ЧС мозга человека, включая гипотезу оксидативного стресса, действия экзогенных нейротоксинов и генетической предрасположенности.

С генетической точки зрения БП представляет собой гетерогенную группу заболеваний. Семейные формы БП составляют от 20 до 30%. Многократно подтвержден факт повышенного риска развития БП среди родственников первой степени родства. Однако, роль генетических факторов в этиологии БП оставалась долгое время спорной из-за низкого значения конкордантности по близнецовым парам. В последнем, широкомасштабном исследовании на близнецовых парах, проведенном в США было показано, что генетические факторы вероятнее всего играют значительную роль в случаях ранней манифестации заболевания (Tanner et al., 1999).

В настоящее время расшифрована молекулярная природа некоторых моногенных форм БП. Описаны семьи с двумя аутосомно-доминантными формами БП, одна из которых ассоциирована с мутациями в гене белка, локализованного в пресинаптической терминали — а-синуклеина (SNCA). У больных с этой формой заболевания мутации обнаружены в 3 и 4 экзонах гена SNCA. Другая аутосомно-доминантная форма БП ассоциирована с мутациями в гене убикитин С-концевой гидролазы (UCHL1). Редкая форма аутосомно-рецессивного ювенильного паркинсонизма связана с мутациями в гене убикитин-подобного белка паркин (PARK2) (Dunnet & Bjorklund, 1999).

Однако, моногенные формы БП крайне редки. В большинстве случаев БП носит мультифакториальный характер. Определенные ассоциации с БП были получены при анализе генов, продукты которых участвуют в метаболизме экзогенных токсинов. Так была показана роль полиморфных аллелей одного из генов цитохрома микросомального окисления — дебризоквин 4-гидроксилазы (CYP2D6), N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2), дофаминового транспортера (DAT1) и глутатион трансферазы PI (GSTP1) в формировании предрасположенности к БП (Menegon et al., 1998).

Длительный контакт с фосфорорганическими соединениями, широко применяемыми в настоящее время в качестве гербицидов, пестицидов и исектицидов, является общепризнанным фактором риска БП. В печени человека фосфорорганические соединения активируются системой микросомального окисления до высоко токсичных соединений, оксонов. Оксоны, не претерпевшие ферментативный процесс детоксикации в печени, выбрасываются в кровь, где могут быть гидролизованы ферментом параоксоназой (PON1). Известные полиморфизмы гена PON1 (Q191R и L54M) участвуют в формировании индивидуальной чувствительности к действию некоторых фосфорорганических соединений (Mackness et al., 1998).). Можно предположить, что носители аллелей параоксоназы, ассоциированных с пониженной активностью фермента, будут более чувствительны к токсическому воздействию фосфорорганических соединений и потому могут иметь повышенный риск развития БП.

Окислительный стресс играет существенную роль в патогенезе БП. Многие факторы способствуют образованию супероксидных радикалов. Считается, что повышенный уровень гомоцистеина — продукта метаболизма метионина — также способствует производству повышенного уровня супероксидных радикалов. Гомоцистеин оказывает токсическое воздействие на нейрональные клеточные линии in vitro и его повышенный уровень был обнаружен в плазме крови больных БП (Parsons et al., 1998; Kuhn et al., 1998). В большинстве тканей при реметилировании гомоцистеина участвует фермент метилентетрагидрофолат редуктаза (MTHFR), осуществляющий перенос метальной группы. Мутация С677Т в гене MTHFR приводит к 50% снижению активности фермента и, тем самым, может способствовать увеличению уровня гомоцистеина (Cattaneo et al., 1997).

Изложенные выше данные явились основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования:

Целью исследования является оценка вклада некоторых генетических факторов риска в развитие БП.

Задачи исследования:

1. Определение частоты мутаций 29А и 29 В в гене CYP2D6 в популяции Санкт-Петербурга.

2. Анализ распределения мутации 29 В в гене CYP2D6, полиморфных аллелей Q191R и L54M в гене PON1, мутации С677Т в гене MTHFR среди больных БП и в контрольной возрастной группе.

3. Выявление вклада исследуемых мутаций в формирование наследственной предрасположенности к БП.

4. Поиск мутационных повреждений в 3 и 4 экзонах гена SNCA среди лиц с семейной формой БП.

Научная новизна:

Впервые в популяции Санкт Петербурга охарактеризовано распределение двух мутаций 29А и 29 В в гене CYP2D6.

Впервые в Санкт-Петербурге проведена оценка частот мутации 29 В в гене CYP2D6, полиморфных аллелей Q191R и L54M в гене PON1 и мутации С677Т в гене MTHFR среди больных БП и в контрольной возрастной группе.

Впервые в мире показано, что присутствие полиморфного аллеля М54 в гене PON1 значительно увеличивает риск развития семейных и ранних форм БП. Показано, что другие изученные ДНК-полиморфизмы не влияют на предрасположенность к БП.

Впервые проведен анализ мутационных повреждений 3 и 4 экзонов гена SNCA у больных Санкт Петербурга с семейной формой БП. Показано, что мутации в 3 и 4 экзонах гена SNCA не являются причиной развития заболевания в исследуемых семьях.

Практическая значимость работы:

1. Наличие полиморфного аллеля М54 в гене PON1 является генетическим фактором риска по развитию БП. Лица с LM и ММ генотипом должны избегать контакта с фосфорорганическими удобрениями, гербицидами и инсектицидами.

2. Разработанные автором методы идентификации полиморфных аллелей 29А в гене CYP2D6, а также Q191R и L54M в гене PON1 могут быть рекомендованы для использования в лабораторной и клинической практике.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Распределение генотипов по полиморфным аллелям M54L гена PON1 достоверно отличается в общей выборке больных БП, а также в подгруппах с ранней и семейной формами БП по сравнению с группой возрастного контроля. Носительство аллеля М гена PON1 увеличивает риск развития заболевания.

2. Все остальные исследованные в работе полиморфные аллели не являются факторами риска развития БП в популяции Санкт Петербурга.

3. Мутации в 3 и 4 экзонах гена SNCA не являются причиной заболевания у больных Санкт-Петербурга с семейными формами БП.

Апробация работы.

Предложенные к защите результаты были доложены на заседании общества неврологов, Санкт Петербург (1995) — XXVIII Европейской конференции по генетике человека (Лондон, 1996) — на конференции молодых ученых, Санкт Петербург, ПИЯФ.

РАН (2000). По теме диссертации опубликовано 4 статьи и 5 тезисов.

Структура и объём диссертации.

Диссертационная работа состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов и обсуждения, выводов и списка литературы (133 наименования). Работа изложена на 109 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 таблицами и 16 рисунками и фотографиями.

ВЫВОДЫ:

1. Частоты мутаций 29А и 29 В гена CYP2D6 у жителей Санкт Петербурга достоверно ниже, чем в Европе и составляют 0.01 и 0.17, соответственно.

2. Мутация 29 В в гене CYP2D6, полиморфные аллели Q191R в гене PON1 и мутация С677Т в гене MTHFR не являются генетическими факторами риска развития БП в популяции Санкт Петербурга.

3. Носительство М аллеля в положении 54 гена PON1 является генетическим фактором риска развития БП. Относительный риск развития ранних и семейных форм БП для носителей М аллеля увеличен в 5 и в 7 раз, соответственно. При позднем развитии заболевания подобной ассоциации не найдено.

4. У больных Санкт Петербурга с семейной формой БП мутаций в 3 и 4 экзонах гена SNCA не обнаружено.

Показать весь текст

Список литературы

Голубев В.Л., Левин Я. И., Вейн А. М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. Москва, Медпресс, 1999
Иллариошкин СН, Сломинский ПА, Иванова-Смоленская ИА, и др. Мутационный анализ генов некоторых наследственных нейродегенеративных заболеваний. Второй Российский съезд медицинских генетиков, Курск, 2000, с.51
Каменецкий В.К. Паркинсонизм. Санкт Петербург, 1995
Самойлов М.О. Мозг и адаптация. Санкт-Петербург, Институт физиологии им. И. П. Павлова, 1999
Allard Р, Marcusson JO, and Ross SB. 3H. GBR-12 935 binding to cytochrome P450 in the human brain. J. Neurochemistry 1994- 62:342−348
Armstrong M, Daly AK, Cholerton S, Bateman DN, and Idle JR. Mutant debrisoquine hydroxylation genes in Parkinson’s disease. Lancet 1992- 339:1017−1018
Bandmann O, Vaughan J, Holmans P, Marsden CD, Wood NW. Association of slow acetylator genotype for N-acetyltransferase 2 with familial Parkinson’s disease. Lancet, 1997,350:1136−39
Beal MF. Excitoxicity and nitric oxide in Parkinson’s disease pathogenesis. Ann.Neurol. 1998- 44(suppl 1):S110-S114
Benecke R, Strumper P, and Weiss H. Electron transfer complexes I and IV of platelets are abnormal in Parkinson’s disease but normal in Parkinson-plus syndromes. Brain 1993- 116:1451−1463
Ben-Shlomo Y. How far are we in understanding the cause of Parkinson’s disease? J.Neurol. Neurosur. Psych. 1996- 61:4−16
Bezard E, Gross CE, Foumier MC- Dovero S, Bloch B, and Jaber M. Absence of MPTP-induced neuronal death in mice lacking the dopamine tramsporter. Exp.Neurol. 1999- 155(2):268−273
Blatter Garin MC, James RW, Dussoix P, Blanche H, Passa P, Froguel P, and Ruiz J. Paraoxonase polymorphism Met-Leu 54 is associated with modified serum concentrations of the enzyme. J. Clin. Invest. 1997- 99:62−66
Broly F, Gaedigk A, Heim M, Eichelbaum M, Morike K, and Meyer UA. Debrisoquine/spartein hydroxylation genetype and phenotype: analysis of common mutations and allels of CYP2D6 in a European population. DNA and Cell Biology 1991- 10:545−558
Brooks Al, Chadwick CA, Gelbard HA, Cory-Slechta DA, and Federoff HJ. Paraquat elicited neurobehavioral syndrome caused by dopaminergic neuron loss. Brain Research 1999- 823:1−10
Brooks DJ. The early diagnosis of Parkinson’s disease. Ann.Neurol. 1998- 44(suppl):S10-S18
Burke RE, and Kholodilov NG. Programmed cell death: does it play a role in Parkinson’s disease? Ann. Neurology 1998−44(Supl 1):S126-S133
Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia: a risk factor for arterial and venous thrombotic disease. Int. J. Clin. Lab. Res. 1997- 27: 139−144
Chan P, Tanner CM, Jiang X, and Langston W. Failure to find the a-synuclein gene missense mutation (G209A) in 100 patients with younger onset Parkinson’s disease. Neurology 1998- 50:513−514
Christensen PM, Gotzcshe PC, Brosen K. The sparteine/debrisoquine (CYP2D6) oxidation polymorphism and the risk of Parkinson’s disease: a meta-analysis. Parmacogenetics 1998- 8:473−479
Conway KA, Harper JD and Lansbury PT. Accelerated in vitro fibril formation by a mutant a-synuclein linked to early-onset Parkinson disaese. Nature medicine 1998- 4:1318−1320
Costa LG, Li WF, Richter RJ, Shih DM, Lusis A, Furlong Ce. The role of paraoxonase (PON1) in the detoxication of organophosphates and its human polymorphism. Chem. Biol, Interact. 1999- 14:119−120:429−38
Cotton R.G.H. Current methods of mutation detection. MutatRes 1993- 285:125−44
Cumming JL. Understanding Parkinson disease. JAMA 1999- 281:376−378
Dahl M, Johansson I, Palmertz MP, Ingelman-Sundberg M, and Sjoqvist F. Analysis of the CYP2D6 gene in relation to debrisoquin and desipramine hydroxylation in a Swedisn population. Clin.Pharmacol. Ther 1992- 51:12−17
Daly AK, Armstrong M, Monkman SC, Idle ME, and Idle JR. Genetic and metabolic criteria for the assignment of debrisoquine 4-hydroxylase (cytochrome P4502D6) phenotypes. Parmacogenetics 1991- 1:33−41
Davidson WS, Jonas A, Clayton DF, George JM. Stabilization of alpha-synuclein secondary structure upon binging to sythetic membranes. J.Biol. Chem. 1998- 273(16): 9443−9449
Davis H, Richter RJ, Keifer M, Broomfield CA, Sowalla J, and Furlong CE. The effect of the human serum paraoxonase polymorphism is reversed with diazoxon, soman and sarin. Nat. Genet. 1996- 14:334−336
Duinen SG, Lammers GJ, Maat-Schieman ML, Roos RA. Numerous and widespresd alpha-synuclein-negative Lewy bodies in an asymptomatic patient. Acta neuropathol 1999- 97(5):533−539
Dunnet SB and Bjorklund A. Prospects for new restorative and neuroprotective treatments in Parkinson’s disease. Nature 1999- 399(Suppl):A32-A39
Evans WE, Relling MV, Rahman A, McLeod H, Scott EP, and Lin J. Genetic Basis for a lower prevalence of deficient CYP2D6 oxidative drug metabolism phenotypes in Black Americans. J.Clin.Invest. 1993−91:2150−2154
Fairer M. Low frequency of a-synuclein mutation in familial Parkinson’s disease. Ann. Neurol. 1998- 43:394−397
Feany MB and Bender WW. A drosophila model of Parkinson’s disease. Nature 2000- 404:394−398
Fleming L, Mann JB, Bean J, Briggle T, Sanchez-Ramos JR. Parkinson’s disease and braim levels of organochlorine pesticides. AmvNeurology 1994- 36(1):100−103
Forloni G, Bertani I, Calella AM, Thaler F, and Invernizzi R. a-synuclein and Parkinson’s disease: selective neurodegenerative effect of a-synuclein fragment on dopaminergic neurons in vitro and in vivo. Ann. Neurology 2000- 47(5):632−640
Forno LS, DeLanney LE, Irwin I. Similarities and differences between MPTP-induced parkinsonism and Parkinson’s disease. Adv.Neurol. 1993−60:600−608
Foster NL, Wilhelmsen K, Sima AAF1. Frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17: a consensus. Ann.Neurol. 1997−42:85−94
Gasser T, Muller-Myhsok B, Wszolek ZK, Oehlmann R, Calne DB, Bonifati V, Bereznai B, Fabrizio E, Vieregge and Horstmann RD. A susceptibility locus for Parkinson’s disease maps to chromosome 2pl3. Nature Genetics 1998- 18:262−265
Gasser T. Genetics of Parkinson’s disease. Ann. Neurol. 1998- 44: S53-S57
Gilham DE, Cairns W, Paine MJl. Metabolism of MPTP by chytochrome P4502D6 and the demonstration of 2D6 mRNA in human foetal and adult brain be in situ hybridization. Xenobiotica 1997- 27:111−125
GoedertM. The awakening of a-synuclein. Nature 1997- 388:232−233
Gough AC, Smith CAD, Howell SM, Wolf CR, Bryant SP, and Spurr NK. Localization of the CYP2D gene locus ti the human chromosome 22ql3.1 by polymerase chain reaction, in situ hybridization, and linkage analysis. Genomics 1993- 15:430−432
Gwinn-Hardy KA, Crook R, Adler С H, Caviness JN, Hardy J, and Farrer M. A kindred with Parkinson’s dosease not showing genetic linkage to established loci. Neurology, 2000,54:504−507)
Haass С and Kahle PJ. Parkinson’s pathology in a fly. Nature 2000- 404:341−42
Harmon D, Ramsbottom D, Whitehead A, Ben-Shlomo Y, and Davey-Smith G. The termolabile variant of 5,10-methylentetrahydrofolate reductase is not associated with Parkinson’s disease. J. Neurology, Neurosurgery, Psychiatry 1997- 62:671
Hashimoto M, Hsu LJ, Xia Y, Takeda A, Sisk A, Sundsmo M, and Masliah E. Oxidative stress induces amyloid-like agregate formation of NACP/alpha-synuclein in vitro. Neuroreport 1999- 10(4):717−721
Hasset С, Richter RJ, Humbert R, Chapline C, Crabb W, Omiecinski, and Furlong CE. Characterization of cDNA Clones Encoding Rabbit and Human Serum Paraoxonase: The mature protein retains its signal sequence. Biochemistry 1991- 30:10 141−10 149
Hattori N, Matsumine H, Asakawe S, etal Point mutations (Thr240Arg and Ala31 IStop) in the Parkin gene. Biochem Biophys Res Commun, 1998, 249:754−758).
Hegele RA, Brunt H, and Connelly P. A polymorphism of the paraoxonase gene associated with variation in plasma lipoproteins in a genetic isolate. Ateroscl. Throm. And Vascular Biology, 1995,15:89−95
Heim M, and Meyer UA. Genotyping of poor metabolisers of debrisoquine by allele-specific PCR amplification. Lancet 1990- 336:529−532
Heim MH, and Meyer UA. Evolution of a highly polymorphic cytochrome P450 gene cluster: CYP2D6. Genomics 1992- 14:49−58
Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism, onset, progression and mortality. Neurology 1967- 17:427−442
Humbert R, Adler DA, Disteche CM, Hasset C, Omiecinski C, and Furlong C. The molecular basis of the human serum paraoxonase activity polymorphism. Nature Genetics 1993- 3:73−76
Humble JP, Cao T, Hassanein RES, Neuberger JS, and Koller WC. Risk factors for Parkinson’s disease. Neurology 1993- 43:1693−1697
Jenner P. Oxidative damage in neurodegenerative disease. Lancet 1994- 344:796−798
Jensen РН, Nielsen MS, Jakes R, Dotti CG, Goedert M. Binding of alpa-synuclein to brain vesicles is abolished by familial Parkinson’s disease mutation. J.Biol. Chem. 1998- 273(41): 26 292−4
Jimenez-Jimenez FJ, Mateo D, and Gimenez-Roldan S. Exposure to well water and pesticides in Parkinson’s’disease: a case-control study in the Madrid aria. Mov.Disord. 1992- 7:149−52
Jonas H, Ellenberg E., et. al, Etiology of PD, 1995, New York.
Kagimoto M, Heim M, Kagimoto K, Zeugin T< and Meyer UA. Multiple Mutations of the human cytochrome P450IDD6 gene (CYP2D6) in poor metabolizers of debrisoquine. J.Biol.Chem. 1990- 265:17 209−17 214
Kimura S, Umeno M, Skoda RC, Meyer UA, and Gonzalez FJ. The human debrisoquin 4-hydroxylase (CYP2D) locus: sequence and identification of the polymorphic CYP2D6 gene, a related gene, and a preudogene. Am.J.Hum.Genet. 1989- 45:889−904
Kitada T, Asakawa S, Hattori N, Matsumine H, Yamamura Y, Minoshima S, Yokochi M, Mizuno Y, and Shimizu N. Mutation in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature 1998- 392:605−608
Kondo I, and Kanazawa I. Debrisoquine hydroxolase and Parkinson’s disease. Advances in Neurology 1993- 60:338−342
Kondo 1, and Yamamoto M. Genetic polymorphism of paraoxonase 1 (PON1) and susceptibility to Parkinson’s disease. Brain Research 1998- 806:271−273
Kowall NW, Hantrave P, Brouillet E, Beal MF, McKee AC, Ferrante RJ. MPTP induced alpha-synuclein aggregation in the substantia nigra of baboons. Neuroreport 2000, ll (l):211−3)
Kruger R, Kuhn W, Muller T, Woitalla D, Graeberg M, Kosel S, Przuntek H, Epplen J, Schols L, and Riess O. Ala30Pro mutation in the gene encoding a-synuclein in Parkinson’s disease. Nature genetics 1998- 18:106−108
Kuhn W, Roebroek R, Blom H. Elevated plasma levels of homocysteine in Parkinson’s disease. Eur Neurol 1998−40:225−27
Lahiri D.K., Bye S., Nurnberger J. I Jr. J.Biol.Chem andBiophys. Methods. 1992, 25:193 205
Le Couteur DG, Leighton PW, McCann SJ, Pond SM. Association of a polymorphism in the dopamine-transporter gene with Parkinson’s disease. Mov. Disord. 1997,12:760−63
Leviev I, and James RW. Promoter polymorphisms of human paraoxonase PON I gene and serum paraoxonase activities and concentrations. Ateroscler. Thromb. Vase. Biol. 2000- 20(2):516−521
Liou HH, Tsai MC, Chen CJ, Jeng JS, Chang YC, Chen SY, Chen RC. Environmental risk factors and Parkinson’s disease. Neurology 1997- 48.1583−1588
Logroscino G, Marder K, Cote L, Tang M, Shea S, and Mayeux R. Dietary lipids and antioxidants in Parkinson’s disease: a population-based, case-control study. Ann. Neurol. 1996- 39:89−94
Mackness B, Durrington P and Mackness M. Human serum paraoxonase. Gen. Pharmac. 1998- 31(3): 329−336
Mackness B, Mackness M, Arrol S, Turkie W, and Durrington PN. Effect of the molecular polymorphisms of human paraoxonase (PON1) on the rate of hydrolysis of paraoxon. British J. Pharmacol. 1997- 122:265−268
Mackness MI, Arrol S, Mackness B, and Durrington PN. The alloenzymes of paraoxonase determine the effectiveness of high-density lipoprotein in protecting low density lipoprotein against lipid-peroxidation. Lancet 1997- 349:851−852
Mann VM, Cooper JM, and Schapira AHV. Quantitation of mitochondrial DNA deletion in Parkinson’s disease. FEBS 1992−299:218−222
Maraganore DM, Farrer MJ, Hardy J A, Lincoln SJ, McDonnell SK, and Rocca WA. Case-control study of the ubiquitin carboxy-terminal hydrolase LI gene in Parkinson’s disease. Neurology 1999- 53(8): 1858−1860
Marder K, Tang MX, Mejia H, Alfaro B, Cote L, Louis E, Groves J, and Mayeux R. Risk of Parkinson’s disease among first-degree relatives: a community-based study. Neurology 1996- 47:155−160
Markoff A., Savov A., Vladimirov V., Bogdanovf N., Kremensky I., Ganev V. Optimization of single-strand conformation polymorphism analysis in the presence of polyetilene glycol. Clinical Chemistiy 1997- 43(l):30−33
Markopoulou К and Langston JW. Candidate genes and Parkinson’s disease. Neurology 1999- 53:1382−1383
Markopoulou K, Wszolek ZK, Pfeiffer RF, and Chase BA. Reduced expression of the G209A a-synuclein allele in familial Parkinsonism. Ann Neurology 1999- 46:374−381
Menegon A, Board PG Blackburn AC, Mellick GD, Le Couteur DG. Parkinson’s disease, pesticides, and glutathione transferase polymorphisms. Lancet 1998- 352:1344−1346.
Mezey E, Dehejia A, Harta G, Papp MI, Olymeropoulos MH, and Brownstein MJ. Alpha-synuclein in neurodegenerative disorders: murderer or accomplice? Nature Medicine 1998−4:755−757
Mizuno Y, Ikebe S, Hattori N, Nakagawa-Hattori Y, Mochizuki H, Tanaka M, and Ozava T. Role of mitochondria in the etiology and pathogenesis of Parkinson’s disease. BiochemicaetBiophysica Acta 1995- 1271: 265−274
Morino H, Kawarai T, Izumi Y, Kazuta T, Oda M, Komure O, Udaka F, Kameyama M, Nakamura S, and Kawakami H. A single nucleotide polymorphism of dopamine tramsporter gene is associated with Parkinson’s disease. Ann.NeuroI. 2000,47(4):528−531
Muller T, Werne B, Fowler B, and Kuhn W. Nigral endothelial dysfanction, homocysteine, and Parkinson’s disease. Lancet 1999- 354:126−127
Orita M., Youchi S., Sekiya Т., Hayashi K. Rapid and sensitive detection of point mutations and DNA polymorphisms using the polymerase chain reaction. Genomics. 1989- 5:874−9
Palma G, Mozzoni P, Mutti A, Calzetti S, and Negrotti A. Case-control study of interactions between genetic and invironmental factors in Parkinson’s disease. Lancet 1998- 352:1986−1987
Palma G, Mozzoni P, Mutti A, Calzetti S, and Negrotti A. Case-control study of interactions between genetic and environmental factors in Parkinson’s disease. Lancet 1998−352:1986−1987
Papadimitriou A, Veletza V, Hadjigeorgiou GM, Patrikiou A, Hirano M, and Anastasopoulos I. Mutant a-synuclein gene in two Greek kindreds with familial PD: incomplete penetrance? Neurology 1999- 52:651−654
Parisian A, Racette B, Zhang ZH, Chakravarty S, Rundle M, Goate A, and Perlmutter JS. Mutation, sequence analysis, and association studies of a-synuclein in Parkinson’s disease. Neurology 1998- 51:1757−1759
Parsons RB, Waring RH, Ramsden DB, Williams AC. In vitro effect of the cysteine metabolites homocysteic acid, homocysteine and cysteic acid upon human neuronal cell lines. Neurotoxicology 1998- 19(4−5):599−603.
Playter JR, Eze LC, Bullen MF, and Evans DAP. Genetic polymorphism and interethnic variability of plasma paraoxonase activity. J.Med. Genet. 1978- 13:337−342
Polymeropoulos MH, Higgins JJ, Golbe LI. Mapping of a gene for Parkinson’s disease to chromosome 4q21−23. Science 1996- 274:1197−1199
Rostami-Hodjegan A, Lennard MS, Wood HF. Meta-analysis of studies of the CYP2D6 polimirphism in relation to lung cacer and Prkinson’s disease. Pharmacogenetics 1998- 8:227−238
Saigoh K, Wang Y, Suh JG, Yamanish T, Sakai Y, Kiyosawa H, Harada T, Ichihara N, Wakana S, and Kikuchi T. Intragenic deletion in the gene encoding ubiquitin carboxy-terminal hydrolase in gad mice. Nature Genetics, 1999, 23:47−51
Salminen A, Liu PK, and Hsu CY. Activation of transcription factors binding activities in the ischemia rat brain. Biochem. Biophys. Res. 1995- 212: 939−944
Sambrook J., Fritsh E.F., Maniatis T. Molecular cloning: A laboratory manual. Cold Spring Harbor Laboratory Press. 1992
Sandy MS, Armrsrong M, Tanner CM, Daly AK, Monte DA, Langston JW, and Idle JR. CYP2D6 allelic frequencies in young-onset Parkinson’s disease. Neurology 1996- 47:225−230
Schapira AHV, Cooper JM, Dexter D, Clark JB, Jenner P, and Marsden CD. J.Neurochem. 1990- 54:823−827
Schapira AHV. Nuclear and mitochondrial genetics in Parkinson’s disease. J.Med.Genet. 1995−32:411−414
Schmidt H, Schmidt R, NiederkornK. Paraoxonase PON1 polymorphism Leu-Met54 is associated with carotid atherosclerosis. Stroke 1998- 29:2043−2048
Seidler A, Hellendbrand W, Robra BP, Vieregge P, Nischan P, Joerg J, Oertel WH, Ulm G, Scheneider E. Possible environmental, occupational, and other etiological factors for Parkinson’s disease. Neurology 1997- 46:1275−1284
Senanayake N and Sanmuganathan PS. Extrapyramidal manifestations complicating organophosphorus insecticide poisoning. Hum. Exp. Toxicol 1995, 14:600−04.
Smith CAD, Gough AC, Leigh PN, Summers В A, Harding AE, Maranganore DM, Sturman SG, Schapira AHV, Williams AC, Spurr NK, and Wolf CR. Debrisoquinehydroxilase gene polymorphism and susceptibility tp Parkinson’s disease. Lancet 1993- 339:1375−1377
Snow В J, Vingerhoets FJG, Langston JW, Tetrud JW, Sossi V, and Calne D. Pattern of dopaminergic loss in the striatum of humans with MPTP induced parkinsonism. J.Neurol.Neurosurg. Psychiatry 2000- 68:313−316.
Sodeyama N, Yamada M, Itoh Y, Suemarsu N, Matsushita M, Otomo E, Mizusawa H. No association of paraoxonase gene polymorphism with atherosclerosis or Alzhaimer’s disease. Neurology 1999- 53(5): 1146−48
Solano SM, Miller DW, Augood SJ, Young AB, and Penney JB. Expression of a-synuclein, parkin, and ubiquiti carboxy-terminal hydrolase LI mRNA in human brain: genes associated with Parkinson’s disease. Ann.Neurol. 2000,47(2):201−210
Stone M. Jumbo gene offers clue to Parkinson’s. Science 1998- 280:203
Suzuki T, Fujita S, Narimatsu S, Masubuchi Y, Tachibana M, Ohta S, and Hirobe M. Cytochrome P450 isoxymes catalyzing 4-hydroxilation of parkinsonism-related compound 1,2,3,4-tetrahydroisoquiniline in rat liver microsomes. FASEB 1992- 6:771 776
Tatton WG, and Chalmers-Redman RME. Mitochondria in neurodegenerative apoptosis: an opportunity for therapy? Ann.Neurol. 1998- 44(suppl 1):S 134-S141
Tsuneoka Y, Matsuo Y, Iwahashi 1С, Takeuchi H, and Ichikawa Y. A novel cytochrome P-45011D6 mutant gene associated with Parkinson’s disease. J.Biochem. 1993- 114:263−266
Tunner CM, Ottoman R, Goldman SM, Ellenberget J. Parkinson’s disease in twins: An etiologic study. JAMA 1999- 281:341−346
Vila M, Vukosavic S, Jackson-Lewis V, Neystat M, Jakowec M, Przedboraki S. Alpha-synuclein up-regulation in substancia nigra dopaminergic neurons following administration of the parkinsonian toxin MPTP. J. Neurochem. 2000- 74(2):721−729
Wakabayashi K, Engelender S, Yoshimoto M, Ross CA, and Takahashi H. Synfilin-1 is present in Lewy bodies in Parkinson’s disease. Ann. Neurology 2000- 47(4):521−523
Wang S, Huang J, Lai M, Liu B, and Lai M. Molecular basis of genetic variation in debrisoquin hydroxylation in Chinese subjects: polymorphism in RFLP and DNA sequence of CYP2D6. Clin. Pharmac. & Therap. 1993- 53(4):410−418
Whittemore ER, Loo DT, and Cotman CW. Exposure to hydrogen peroxide induces cell death via apoptosis in cultured rat cortical neurons. Neuroreport 1994- 5(12): 14 851 488
Wilhelmsen K, Mirel D, Marder Kl. Is there s genetic susceptibility locus for Parkinson’s disease om chromosome 22ql3? Ann. Neurology 1997- 41:813−817
Wong GF, Gray CS, Hassanein RS, and Roller WC. Environmental risk factors in siblings with Parkinson’s disease. Arch. Neurol 1991- 48:287−89
Wong SS, Li RHY, and Stadlin A. Oxidative stress induced by MPTP and MPP+: selective vulnerability of cultured mouse astrocytes. Brain Res. 1999- 836:237−244
Wood NW. Genetic risk factors in Parkinson’s disease. Ann. Neurology 1998- 44(Suppl. 1):S58-S62
Yamasaki Y, Sahamoto K, Watada H, Kajimoto Y and Hori M. The Arg (192) isoform of paraoxonase with sarin-hydrolysing activity is dominant in the Japanese. Hum.Genet. 1997- 101:67−68 109
Zareparsi S, Kay J, Camicioli R, Kramer P, Nutt J, Bird T, Litt M, and Payami H. Analysis of the a-synuclein G209A mutation in familial Parkinson’s disease. Lancet 1998- 351:37−38

Заполнить форму текущей работой