Патогенетические механизмы изменений гемореологического профиля у больных раком желудка при химиотерапии

В патогенезе солидных опухолей одннм из нарушений функций является расстройство кровообращения Патологические изменения, при этом, встречаются на всех уровнях — от системной гемодинамики до микроциркуляции и реологии крови (L Dimenfass. 1982, G. F Tempelhoff ci al., 2000, P Yoysungnoen el al. 2005). Патофизиология гсморсологических расстройств у встречаются анемии (более 50% случаев заболевания в III и IV стадиях болезни) с низкими величинами концентрации гемоглобина и небольшим гема-гокритом. при относительно высокой вязкости плазмы (В В Бредер и др. 2002. Georg-Friedrich von Tempelhoffе! al., 1998, Е Cortesi et al., 2004, C. A Hudis et al., 2005). Известно, что концентрация эритроцитов в крови в значительной мерс определяет вязкость цельной крови и се текучесть (В, А Левтов и др. 1982, А В Муравьев. 1993, В В Якуссвич, 2000; Н Н Еремин, 2002) У онкологических больных низкие величины гематокрнта сочетаются с высокой вязкостью плазмы и выраженной агрегацией эритроцитов (А.Е Bouhmadi el al., 2000; А. В Муравьев и др. 2006). В условиях тяжелой онкологической патологии остается недостаточно изученным такой комплекс проблем как вязкость цельной крови, ее текучесть, микрорсологическнс характеристики эритроцитов — агрегация, адгезия и деформируемость, а также и транспортный потенциал крови в целом Так, у пациентов с карциномой яичников был выявлен синдром гипсрвязкостн. независимый от величины гематокрнта (G F Tempelhoff et al. 1998) Ведущими факторами изменения текучести цельной крови рассматривают прирост вязкости плазмы и агрегации эритроцитов При этом полагают, -по рост опухоли ведет к тканевой гипоксии, что свою очередь маркером тканевой гипоксии может быть высокая вязкость плазмы, которая выявляется в большом числе неопластнчсских заболеваний (G.F Tempelhoff el ai. 2002) При сравнении вязкости плазмы и показателей, характеризующих протекание болезни, было установлено, что величина вязкости плазмы выше 1,40 сП сочеталась с неблагоприятным неходом болезни Наиболее существенные объяснения роли вязкости плазмы в патогенезе заболевания основаны на ее зависимости от фибриногена (В, А Левтов и др., 1982. В. А Галенок и др, 1987, L Bogar el al, 2006) и продуктов его метаболизма, особенно при лиссиминацни опухоли Однако в конкретных условиях патологии роль гематокрита, вязкости плазмы, а также деформируемости и агрегации эритроцитов в изменениях вязкости цельной крови изучена недостаточно. Вместе с тем результаты исследования реологических свойств крови, при онкологической патологии, могли бы послужить основой для формирования новой стратегии в терапии рака, поскольку вполне возможно, что снижение вязкости плазмы и цельной крови, а также ригидности эритроцитов, при лечении, приведет к большой чувствительности к радно-/химеотерапин и. таким образом, к более высокой степени выживаемости пациентов и повышению качества их жизни Поскольку реологические свойства крови, в частности, степень текучести (величина обращая вязкости), определяют се транспортный потенциал (А.В Муравьев и др. 2005, J F Stoltz et al., 1991), то их изменение может стать важным патогенетическим механизмом онкологического заболевания.

Химические соединения, входящие в состав лекарственного препарата делены не только в плазме, но и связаны с мембраной эритроцитов (М Highlcy ol al, 1996, Н Dumezci al, 2001) Следовательно, можно предположить, что препараты химиотерапии, применяемые для лечения рака, могут оказывать существенное влияние на клетки крови, изменяя их реологические свойства (Н Dumezclal., 2004) В свою очередь, это может изменить микрорайон Однако, как показал анализ литературы, в настоящее время практически отсутствуют работы по данной проблеме. Существующие отдельные исследования реологических свойств крови у больных солидными злокачественными опухолями носят фрагментарный характер и не дают полной картины изменений всего геморео. тогического профиля и тем более не вскрывают механизмы его изменений Кроме того, не исследованы патогенетические и гемореологические механизмы нарушения транспорнтного потенциала крови у больных солидными опухолями, особенно при развитии анемии в результатет радиои химиотерапии. Все это в комплексе мотивировало выбор темы диссертационного исследования, определения его цели и постановку основных задач.

Цель исследования Изучение патогенетических механизмов изменения гемореологического профиля у больных раком желудка, а условиях химиотерапии цисплатином и 5-фторурацилом Задачи исследования.

1 Изучить особенности макро-и микрореологических свойств крови и ее транспортный потенциал у больных раком желудка.

2 Оценить характер изменений параметров гемореологического профиля у больных раком желудка при однократном сеансе химиотерапии цисплатином и 5-фгорурацилом.

3 Изучить механизмы изменения микрореологических свойств эритроцитов при прямом действии цисплатина m vitro.

4 Изучить механизмы изменения микрореологических свойств эритроцитов при прямом действии S-фторурацила т vilro.

5 Провести анализ сочстанного воздействия на микрорсологические свойства эритроцитов препаратов химиотерапии и препаратов, ннгиби-рукнцнх акгивность фосфодиэстераз в эритроцитах. ми результатами Впервые получены характеристики гемореологического профиля больных раком желудка, которые включают ключевые макрои мнкрорсологнческие параметры С лена роль отдельных параметров гемореологического профиля в обшей кар тине реологических нарушений при данной патологии и определены t дущие изменения. Получены новые данные о состоянии гемореологического профиля больных раком желудка в условиях химиокфапни цнеплатином фторурацилом Установлено, что при однократном введении препарата кость цельной крови снижается, тогда, как ригидность эритроцитов имеет разному, в зависимости от ее исходной величины при исходно низкой агре 1 исходно высокой — снижалась. Впервые про прямого эффекта препаратов хи фторурацила и цисплатина на микрореологическнс свойства эритроцитов в опытах т vitro Анализ действия препаратов на микрореологическнс свойства эритроцитов позволил рассмотреть три варианта взаимодействия препарата химиотерапии и микрорсологии эритроцитов положительное взаимодействие, отрицательное и нейтральное Впервые показано, что при нейтральном или отрицательном микрореологичсских эффектах препаратов химиотерапии текучесть эритроцитов и их транспортный роцнтах. например, с пентоксифиллииом Показано, что ингибирование входа кальция в эритроциты или наоборот — его стимулирование сопровождается достоверными изменениями микрореологических свойств эритроцитов.

Теоретическая и практическая значимость исследования.

Полученные в диссертационном исследовании данные позволяют дополнить существующие представления о механизмах патогенеза солидных щих заболеванию, и проводимой химиотерапии Это даст возможность на практике точно определять эффективность транспорта н доставку кислорода кровью у больных, как с наличием анемии, гак и без нее Комплексный пол-ход к оценке гемореологических расстройств при онкологической патологии позволяет выделить ключевые макрои микрореологические характеристики, ответственные за нарушение текучести крови в целом, и наметить пути их коррекции. В первую очередь такой характеристикой является агрегация эритроцитов, которая хорошо корректируется ингибиторами фосфодиэстераз Сочетание In vivo и in vuro исследований действия препаратов химиотерапии и их комбинирование с лекарствами, имеющими ннгибнторную активность в отношении фосфодиэстераз (пентоксифиллин и вннпоцетин. лротаверин) дает возможность понять патофизиологические механизмы изменения гемо-реологического профиля у больных и корректировать нарушенную текучесть эритроцитов и их транспортный потенциал Исследование механизмов изменения микрореологнческих свойств эритроцитов у больных раком желудка при химиотерапии имеет важное практическое значение для патофизиологии.

I Патогенетические цельной крови при низких скоростях сдвига вследствие прироста вязкости плазмы, повышения ригидности и агрегации эритроцитов Интегральный показатель эффективности реологической составляющей кровотока — отношение гематокрит вязкость крови достоверно ниже у больных, чем у здоровых лиц.

2 Однократная инфузия больным препарата химиотерапии — цисплатина или 5-фторурацила сопровождается снижением вязкости цельной го потенциала. Это происходит в и. характерной для инфузни препарата с большим объемом физиологического раствора Деформируемость эритроцитов изменяется незначительно, а агрегация, в среднем, достоверно снижается.

3 Препараты химиотерапии, в опытах т vitro, мало влияют на дсформаих агрегацию в зависимости от ее исходной величины при низкой происходит ее повышение, а при исходно высокой агрегации она снижа.

4 Препараты и соединения, имеющие в качестве молекулярных мишеней фосфодиэсгсразы эритроцитов, снижают агрегацию и повышают их текучесть. Комбинирование препарата химиотерапии in vitro с ингибиторами активности фосфодиэстераз сопровождается повышением текучести суспензий эритроцитов и снижением их агрегации.

Результаты исследования свидетельствуют о том, что у больных раком желудка под влиянием химиотерапии цнеплатином в дозе SO мг происходит некоторое повышение текучести цельной крови как за счет изменения в мак-рорсологнческой части профиля (гематокрит и вязкость плазмы), так и за счет позитивных сдвигов микрореологических свойств самих эритроцитов их агрегации и деформируемости.

Несмотря на уменьшение гематокрита, и гемоглобина эффективность транспорта кровью не только не уменьшилась, но и возросла за счет повышения текучести крови Анализ индивидуальных значений показал, что максимальная эффективность транспорта эритроцитов у больных была зарегистрирована при гематокрите 37%. У здоровых лиц эта величина находится в диапа.

В условиях химиотерапии у пациентов обычно происходит снижение концентрации гемоглобина. При этом корреляция между двумя «родственными» гематологическими характеристиками — гематокритом и гемоглобином заметно меньше, чем у здоровых лиц. У последних она достигает 0,820 Это значит, что на 67% изменение концентрации гемоглобина в крови связано с варьированием гематокрита У онкологических больных эти цифры значительно ниже г = 0,539, а коэффициент детерминации, следовательно, составил только 29%. После инфузии препаратов (цисплатин или 5-фторурацил) уро.

Рис. 33 Соотношение индивидуальных значений гематокрита и показателя эф' фскгивности транспорта эритроцитов (отношения Hct/BK) у больных после ннфузии 5-фторурацила.

При применении в качестве средства химиотерапии 5-фторурацилз транспортный потенциал крови был оптимизирован при гематокрите от 35 до 40% Критической была величина гематокрита 30% (рис 33), ниже которой, так же как и в группе больных, получавших цисплатин, наблюдалось заметное га достоверно выше, чем у здоровых лиц из-за выраженного прироста агрегации эритроцитов.

В условиях химиотерапии писплатином или э-фторурацилом текучесть и При этом оптимальный гематокрит для эффективног о транспорта эритроцитов и кислорода находился в диапазоне от 35 до 40%, а критическая величина снижения концентрации эритроцитов составляла 30%.

Т1рн исследовани прямого воздействия препаратов химиотерапии на эритроциты был выявлен (in viiro) их двух вариантный характер из рсгации эритроцитов.