Новое рентегноконтрастное средство — ортотанталат лантана и возможности его применения в абдоминальной хирургии (экспериментальные исследования)

Актуальность проблемы. Современные диагностические и лечебные технологии в медицине немыслимы без контрастных средств. Практически нет ни одного органа или системы в организме человека, в диагностике заболеваний которых они бы не применялись. Рентгеноконтрастные средства (РКС) используются для рентгеноскопии желудка и пищевода, толстого кишечника (ирригоскопии), дуоденографии, бронхографии, пероральной, внутривенной и интраоперационной холецистохолангиографии (ХХГ), урогра-фии, пиелографии, цистографии, гистеросальпингографии, лнмфографии, миелофафии, сиалографии, фистулографин. Широко используются РКС в ультразвуковой диагностике, компьютерной, магнитно-резонансной и пози-тронно-эмиссионной томографии. Для эитерального контрастирования уже многие годы главным образом используются препараты сульфата бария, намного реже — водорастворимые РКС. Самой многочисленной группой РКС являются препараты для паренетеральных путей введения, главное место среди которых занимают йодсодержащие РКС.

Кроме того, в настоящее время активно развиваются методики эндоскопической хирургии и интервенционной радиологии (ИР), которые занимают достойное место в различных областях медицины, успешно конкурируя с традиционными хирургическими методами. Больших успехов в этом направлении достигли кардиохирургия и абдоминальная хирургия. Этот процесс продолжает развиваться в сторону расширения спектра применения методов катетерной хирургии, которую невозможно представить без лучевого контроля, при котором широко применяются РКС. Огромных успехов достигла в последние годы ИР при пороках сердечно-сосудистой системы. Проводят баллонную вальвулопластику при пороках сердца (изолированном стенозе легочной артерии, аортальном и митральном стенозах), баллонную ди-лятацию сосудов (при периферических стенозах легочных артерий, коаркта-ции аорты), эмболизацию сосудов (при патологических сообщениях), трапс-катетерное закрытие дефектов межпредсердной перегородки. При хирурги.

5 ческих заболеваниях брюшной полости уже многие годы широко используются эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ), эндоскопическая папиллосфинктеротомия (ЭПСТ), вирсунготомия, эндоскопическая ретрои антеградная (чресфистульная) санация желчных путей при холедохолитиазе, баллонная дилятация и стентирование общего желчного протока, чрескожное чреспеченочное дренирование, стентировапие желче-выводящих путей (ЖВП), наложение компрессионных билиодигестивных анастомозов с использованием магнитных элементов [1, 52, 140]. Количество данных вмешательств в мире неуклонно растет, растет и потребность в безопасных РКС.

Побочные эффекты (ПЭ) при использовании водорастворимых РКС наблюдаются у 5—8% больных, у 0,1% больных их применение сопровождается тяжелыми осложнениями. Частота смертельных исходов составляет от 1:40 ООО до 1:50 ООО, по некоторым данным — 1:10 000 [61].

Несмотря на малую инвазивность и постоянное совершенствование методик интервенционной радиологии и эндоскопической хирургии, процент осложнений остается на достаточно высоком уровне [39]. При ЭРХПГ он варьирует от 4,0% до 4,95%, а в группе ЭПСТ достигает 9,8% [114, 115]. В одном из исследований процент осложнений и летальных исходов, связанных с диагностической и терапевтической ЭРХПГ, достоверно отличался и составил 1,38% и 0,21%- и 5,4% и 0,49% соответственно [96]. Проспективное мультицеитровое исследование, выполненное Freeman M.L. et. al. [96], показало, что факторами риска развития данного осложнения являются как технические ошибки в ходе вмешательства (панкреатит после ЭРХПГ в анамнезе, баллонная дилатация сфинктера Одди, сложная и длительная кашоляция, панкреатическая сфинктеротомия, более чем однократное введение контраста в панкреатический проток), так и побочное действие самого РКС на желчные и панкреатические пути (влияние на состояние слизистой и мышеч-но-сфинктерного аппарата протоковой системы).

Холангит после ЭРХПГ встречается в 0,57%-0,87% [38, 115], а в группе ЭПСТ достигает 1,0% [96]. Факторами риска развития данного осложнения являются маленькие размеры устья БДС, механическая желтуха, стриктуры злокачественного характера, невозможность обеспечить адекватный отток желчи и введенного РКС. Холангит после введения РКС обычно развивается проксимальное обтурированного участка желчного протока. Чаще всего он имеет место в тех случаях, когда не удается незамедлительно обеспечить адекватный дренаж и восстановить проходимость желчных протоков. Пациентам со стриктурами дистальных отделов протоков для установления диагноза или для эндоскопического дренирования часто приходится несколько раз производить контрастирование ЖВП, что увеличивает риск развития хо-лангита.

При чрескожных чреспеченочных эндобилиарных вмешательствах хо-лангиты наблюдаются в 0,7−24,3% случаев [40, 141]. Причинами развития хо-лангита являются:

— длительное существование желтухи;

— неадекватное дренирование;

— восходящая инфекция по транспеченочному катетеру;

— рефлюкс дуоденального содержимого при наружно-внутреннем дренировании;

— местно-раздражающее действие йодсодержащих РКС на слизистую ЖВП [128].

Кроме того, отмечаются те же ПЭ, что и при внутрисосудистом введении, хотя и реже. Это обусловлено способностью данных РКС всасываться в кровь в топкой кишке. Отмечено их токсическое действие на кровь, почки, печень и особенно па щитовидную железу (ЩЖ) [44, 88, 106].

Таким образом, причинами, заставляющими продолжать поиск новых РКВ, являются наличие достаточно большого количества побочных эффектов (ПЭ) и осложнений при использовании водорастворимых йодсодержащих РКС:

7 — •.

1) токсические воздействие на систему крови, печень, почки, поджелудочную железу, центральную нервную систему, эндокринную систему (главным образом на ЩЖ) [88, 106];

2) местно-раздражающее действие на слизистые оболочки, в том числе эпителий органов желудочно-кишечного тракта, печеночных и панкреатических протоков, эндотелий артериальных, венозных, лимфатических сосудов и сердца, мозговых оболочек [15, 65, 73];

3) различные виды аллергических реакций, вплоть до анафилактического шока [34, 86];

4) достаточно высокая стоимость предлагаемых фармацевтической промышленностью РКС, в то время как многие рентгенохирургические методики требуют достаточно большого количества этих препаратов, что значительно повышает себестоимость выполняемых операций.

В связи с вышеизложенным мы определили цель и задачи исследования.

Цель исследования: создать химическое соединение на основе ортотан-талата лантана, в виде жидкой гелевой формы, специально адаптированной для контрастирования желчевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта.

Задачи.

1. Обосновать преимущества в рентгеноконтрастности химического соединения на основе «тяжелых» элементов III и V групп Периодической системы лантана и тантала в сравнении с йодсодержащими рентгеноконтраст-ными веществами.

2. Создать препарат на основе ортотанталата лантана в лекарственной.

1 и форме, пригодной для внутриполостных рентгенологических исследовании и рентгенохирургических вмешательств.

3. Оценить острую и хроническую токсичность гелевой суспензии ортотанталата лантана.

84. Отработать концентрации гелевой суспензии ортотанталата лантана, пригодные для рентгеноконтрастных исследований и вмешательств на органах желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих путей, и сравнить его рентгеноконтрастные свойства с йодсодержащими и барийсодержащими препаратами.

5. Провести сравнительную оценку токсического воздействия гелевой суспензии ортотанталата лантана на гелевой основе и урографина на слизистую оболочку желчевыводящих путей.

Научная новизна. В качестве нового отечественного рентгеноконтра-стного средства предложено соединение на основе элементов III и V групп Периодической системы. Доказаны высокие рентгеноконтрастные свойства, безопасность для организма гелевой суспензии ортотаталата лантана (OTJ1) в сравнении с йодсодержащими РКС и стандартной водной суспензией сульфата барня (СВССБ).

Впервые для антеи ретроградной ХХГ успешно применено водоне-растворимое РКС — гелевая суспензия OTJI. Созданный препарат обладает высокими рентгенодиагпостическими свойствами при контрастировании ЖВП экспериментальных животных. Особого внимания заслуживают факты отсутствия токсических свойств полученного препарата при ХХГ в отличие от традиционно используемых йодсодержащих РКС.

Теоретическая и практическая значимость. Гелевая суспензия OTJI является новым препаратом класса твердотельных РКС. Не обладает острой токсичностью, общей хронической токсичностью, местно-раздражаюхцим, кожно-резорбтивным, сенсибилизирующим, мутагенным действием, отрицательным влиянием на функцию основных органов и систем организма.

Гелевая суспензия OTJI по рентгенодиагностическим свойствам при ХХГ не уступает современным йодсодержащим РКС, но, в отличие от них, не обладает токсическим воздействием на слизистую оболочку ЖВП. Это делает новый препарат перспективным и безопасным для использования в абдоминальной хирургии: при ЭРХПГ, интраоперационпой, чресфистульной 9.

ХХГ, методиках эндобилиарной интервенционной радиологии (ЭИР). Внедрение OTJ1 на гелевой основе в клиническую практику при рентгенодиаг-ностических и рентгеиохирургических вмешательствах на желчных протоках позволит избежать ПЭ и осложнений, связанных с токсическим действием самого РКС.

Кроме того, новый препарат имеет низкую себестоимость. Несомненным достоинством изучаемого РКС является отсутствие необходимости в профилактике и лечении ПЭ и осложнений, связанных с токсическим действием РКС. Нет необходимости в использовании дополнительного рентгеновского и эндоскопического оборудования.

Положения, выносимые на защиту.

1. РКС на основе OTJ1 представляет собой новое поколение твердотельных РКС, эффективно поглощающих рентгеновское излучение. Максимум рентгеноконтрастности препарата приходится на диапазон рентгеновского излучения, используемого в современной рентгенодиагностической медицинской аппаратуре.

2. Гелевая суспензия OTJ1 нетоксична, не обладает местно-раздражающим действием, кожно-резорбтивным, сенсибилизирующим, мутагенным действием, не оказывает отрицательного действия на функциональное состояние основных органов и систем.

3.0TJ1 в гелевой диагностической форме не уступает по рентгенокон-трастным свойствам йодсодержащим РКС, превосходит барийсодержащие РКС и имеет преимущества при использовании для контрастирования ЖВП.

Апробация работы.

Основные положения и результаты диссертации доложены и обсуждены на 60-ой научной конференции молодых ученых и студентов, Екатеринбург, 2005; научно-практической конференции, посвященной 75-летию медицинской службы и 10-летию госпиталя ГУВД Свердловской области, Екатеринбург, 2005; Всероссийском конкурсе молодых ученых, С.-Петербург, 2006; проблемной комиссии «Общая патология» Уральской государственной медицинской академии, 2007. По материалам диссертации опубликовано 7 статей, получен один патент на изобретение.

104-Выводы.

1. Экспериментально доказано преимущество по рентгеноконтраст-ным свойствам ортотанталата лантана над йодсодержащими рентгено-контрастными соединениями.

2. Разработан метод получения гелевой формы ортотанталата лантана.

3. В условиях экспериментальных исследований при однократном и длительном применении с использованием различных путей введения установлено отсутствие токсического действия гелевой суспензии ортотанталата лантана на организм лабораторных животных.

4. Оптимальными являются концентрации гелевой суспензии ортотанталата лантана в интервале 20−30%. При сравнительной оценке препарата этих концентраций доказана высокая его рентгеноконтрастность, не уступающая урографину в концентрациях, используемых при рентге-но-эндоскопических вмешательствах на желчевыводящих путях, и стандартной водной суспензии сульфата бария.

5. Гелевая суспензия ортотанталат лантана в отличие от урографина не оказывает отрицательного воздействия на слизистую оболочку желчевыводящих путей экспериментальных животных.

Практические рекомендации.

Синтезированное соединение — ортотанталат лантана в виде гелевой суспензии изучено в эксперименте в виде гелевой суспензии, после проведения клинических испытаний может быть рекомендовано для использования при ЭРХПГ, интраоперационной, чресфистульной ХХГ, в ЭИР, а также при рентгеноскопии желудка. Оптимальная концентрация препарата, при которой четко определяются внутриполостные образования (конкременты) желчного пузыря и желчных протоков, составляет 20%. Для холецистографии целесообразней использовать 10%-ую концентрацию гелевой суспензии ОТЛ, при которой наиболее четко визуализируются образования в полости ЖП. Для изучения состояния внутри-печеночных протоков при холангиографии и лучше использовать 30%-ую концентрацию РКС, для рентгеноскопии желудка — 20−25%-ую концентрацию.

Специального эндоскопического и рентгеновского оборудования не требуется. Рентгенография производится на стандартных физико-технических условиях. Обработка рентгенографических пленок также осуществляется по стандартной технологии (машинной или ручной).