Дипломы, курсовые, рефераты, контрольные...
Срочная помощь в учёбе

Повышение противоопухолевой активности цитокина TRAIL путем изменения аминокислотного состава белка

Диссертация: Повышение противоопухолевой активности цитокина TRAIL путем изменения аминокислотного состава белка
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Цитокин TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand) был обнаружен в 1995 году на основе гомологии последовательности с другими членами семейства TNF (Tumor Necrosis Factor). Он экспрессируется в клетках в виде трансмембранного белка II типа. В результате расщепления цистеиновыми протеазами внеклеточный домен TRAIL высвобождается из клетки в свободном растворимом тримерном виде. Рекомбинантный… Читать ещё >

Содержание

  • Список используемых сокращений
  • 1. ВВЕДЕНИЕ, ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
  • 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 2. 1. Апоптоз и терапия рака
    • 2. 2. Семейства белков TNF и TNFR
    • 2. 3. Apo2L/TRAIL- цитокин из семейства TNF
    • 2. 4. Структура TRAIL
    • 2. 5. Механизм TRAIL-индуцированного апоптоза
    • 2. 6. Рецепторы TRAIL
      • 2. 6. 1. Рецепторы смерти DR4 и DR
      • 2. 6. 2. Рецепторы-«ловушки» DcRl, DcR2 и OPG
      • 2. 6. 3. Рецептор-специфичные мутантные варианты TRAIL
    • 2. 7. Физиологические функции TRAIL и его рецепторов
      • 2. 7. 1. Формирование и регуляция иммунной системы
      • 2. 7. 2. Иммунный контроль организма над первичным развитием опухоли и метастазированием
      • 2. 7. 3. TRAIL и антивирусный ответ
      • 2. 7. 4. Действие TRAIL на Т-клетки
      • 2. 7. 5. Регуляция аутоиммунных процессов
      • 2. 7. 6. Роль TRAIL в аллергических заболеваниях
      • 2. 7. 7. Физиологическая роль TRAIL-R
      • 2. 7. 8. Не-цитотоксические сигнальные пути TRAIL
    • 2. 8. Чувствительность клеток к TRAIL
      • 2. 8. 1. Резистентность на уровне рецепторов TRAIL
      • 2. 8. 2. Сборка комплекса DISC и резистентность к TRAIL
      • 2. 8. 3. Повышенная экспрессия cFLIP
      • 2. 8. 4. Инактивация каспазы
      • 2. 8. 5. Изменения в митохондриальном пути апоптоза
      • 2. 8. 6. Белки-ингибиторы апоптоза IAPs, Smac/DIABLO и резистентность к TRAIL
      • 2. 8. 7. NF-кВ и резистентность к TRAIL
      • 2. 8. 8. МАР-киназы и резистентность к TRAIL
      • 2. 8. 9. Комбинация TRAIL и химиотерапии для преодоления резистентности
    • 2. 9. TRAIL и токсичность
      • 2. 9. 1. Рекомбинантные варианты и токсичность
      • 2. 9. 2. Токсичность на гепатоцитах
    • 2. 10. Доклинические и клинические испытания TRAIL
      • 2. 10. 1. Доклинические исследования TRAIL
      • 2. 10. 2. Клинические исследования TRAIL
    • 2. 11. Экспрессия рекомбинантных гибридных белков и их ренатурация
      • 2. 11. 1. Экспрессия рекомбинантных белков
      • 2. 11. 2. Гибридные белки
      • 2. 11. 3. Проблемы, возникающие при экспрессии гибридных белков
      • 2. 11. 4. Расщепление гибридных белков
      • 2. 11. 5. Тиоредоксин в качестве белка-носителя в составе гибридных белков
      • 2. 11. 6. Ренатурация рекомбинантных белков
  • 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
    • 3. 1. Материалы
      • 3. 1. 1. Реактивы и ферментные препараты
      • 3. 1. 2. Штаммы и плазмидные вектора
      • 3. 1. 3. Синтетические олигонуклеотиды
      • 3. 1. 4. Клеточные линии и питательные среды для роста клеток
    • 3. 2. Методы
      • 3. 2. 1. Конструирование плазмидной ДНК pET-32/TRAIL
      • 3. 2. 2. Сайт-направленный мутагенез
      • 3. 2. 3. Получение компетентных клеток E. coli BL21(DE3)
      • 3. 2. 4. Трансформация клеток E. coli плазмидной ДНК
      • 3. 2. 5. Выделение плазмидной ДНК
      • 3. 2. 6. Электрофоретический анализ ДНК в агарозном геле
      • 3. 2. 7. Определение концентрации белка в растворе
      • 3. 2. 8. Электрофоретический анализ белка в полиакриламидном геле
      • 3. 2. 9. Экспрессия TRAIL и его мутантных вариантов
      • 3. 2. 10. Ренатурация гибридного белка с тиоредоксином в качестве белка-носителя
      • 3. 2. 11. Очистка и расщепление белка
      • 3. 2. 12. Идентификация белков по N-концевой последовательности
      • 3. 2. 13. Кристаллизация и рентгеноструктурный анализ рекомбинантного TRAIL
      • 3. 2. 14. Определение гомогенности белковых препаратов методом аналитического ультрацентрифугирования
      • 3. 2. 15. Определение индукции апоптоза в линиях раковых клеток
      • 3. 2. 16. Определение констант диссоциации для связывания белка с рецептором методом поверхностного плазмонного резонанса
      • 3. 2. 17. Определение выхода цитохрома с из митохондрий
      • 3. 2. 18. Вестерн-блот
  • 4. РЕЗУЛЬТАТЫ
    • 4. 1. Получение рекомбинантного цитокина TRAIL
      • 4. 1. 1. Синтез гена TRAIL (114−281) и клонирование его в экспрессионный вектор
      • 4. 1. 2. Экспрессия гибридного белка Trx/TRAIL в E. col
      • 4. 1. 3. Ренатурация и очистка гибридного белка Trx/TRAIL
      • 4. 1. 4. Расщепление гибридного белка Trx/TRAIL и очистка целевого белка TRAIL
      • 4. 1. 5. Исследование препарата рекомбинантного TRAIL методом аналитического ультрацентрифугирования
      • 4. 1. 6. Кристаллизация и рентгеноструктурный анализ рекомбинантного TRAIL
      • 4. 1. 7. Биологическая активность рекомбинантного TRAIL
    • 4. 2. Получение и исследование мутантных вариантов TRAIL
      • 4. 2. 1. Получение мутантных вариантов TRAIL методом сайт-направленного мутагенеза
      • 4. 2. 2. Экспрессия и очистка рекомбинантных мутантных вариантов TRAIL
      • 4. 2. 3. Определение констант диссоциации при связывании различных вариантов TRAIL с пятью рецепторами
      • 4. 2. 4. Индукция апоптоза рецептор-селективными мутантными вариантами TRAIL
  • 5. ОБСУЖДЕНИЕ
    • 5. 1. Получение и исследование рекомбинантного цитокина TRAIL
    • 5. 2. Исследование биологической активности рекомбинантного цитокина TRAIL
    • 5. 3. Исследование мутантных вариантов цитокина TRAIL

Повышение противоопухолевой активности цитокина TRAIL путем изменения аминокислотного состава белка (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Цитокин TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand) был обнаружен в 1995 году на основе гомологии последовательности с другими членами семейства TNF (Tumor Necrosis Factor) [1]. Он экспрессируется в клетках в виде трансмембранного белка II типа. В результате расщепления цистеиновыми протеазами внеклеточный домен TRAIL высвобождается из клетки в свободном растворимом тримерном виде [2,3]. Рекомбинантный растворимый TRAIL способен вызывать апоптоз в культурах клеток из широкого спектра человеческих опухолей, не затрагивая нормальные клетки [4]. Благодаря этому свойству рекомбинантный препарат TRAIL рассматривается в качестве многообещающего потенциального терапевтического средства для лечения раковых заболеваний. В настоящее время рекомбинантный TRAIL проходит I стадию клинических исследований (в компаниях Genentech и Amgen, начиная с 2006 года) как отдельно, так и в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами [5−7].

Изначально рекомбинантный препарат TRAIL был получен в, бактериях и содержал гистидиновый таг на С-конце молекулы (His/TRAIL). Позднее было показано, что препарат TRAIL с гистидиновым тагом образует многомерные агрегаты и проявляет значительную токсичность на гепатоцитах [8, 9]. В дальнейшем был получен препарат TRAIL (а.о. 114−281) без тагов, который состоял только из активных тримерных молекул и практически не проявлял токсичности [4]. Однако этот препарат был экспрессирован с добавлением инициаторного метионинового кодона и потенциально обладал высокой антигенностью, поскольку при экспрессии белков в бактериях TV-концевой метионин расщепляется не полностью. Таким образом, получение качественного препарата рекомбинантного внеклеточного домена цитокина TRAIL (a.o.l 14−281) без дополнительных искусственных последовательностей и без TV-концевого метионина и с высоким выходом белка является важной задачей для успешного применения TRAIL в доклинических и клинических исследованиях.

Терапевтический потенциал TRAIL оказался ограничен в связи с тем, что многие первичные опухоли резистентны к TRAIL. Несмотря на интенсивные исследования, механизмы, лежащие в основе эффективности и селективности действия TRAIL, окончательно не выяснены. Одной из причин является сложный механизм взаимодействия TRAIL с его пятью рецепторами, из которых лишь два, DR4 и DR5 (рецепторы смерти), способны проводить сигнал апоптоза. Связывание TRAIL с рецепторами-«ловушками» DcRl и DcR2 или растворимым рецептором остеопротегерином (OPG) не приводит к апоптозу. Рецепторы DcRl и DcR2 ингибируют TRAIL-индуцированный апоптоз, конкурируя с рецепторами смерти DR4 и DR5 за связывание с TRAIL или препятствуя передаче сигнала апоптоза. Также было показано, что уровень экспрессии рецепторов DR4 и DR5 на поверхности клеток не всегда определяет чувствительность клеток к TRAIL-индуцированному апоптозу [1012]. Многие линии раковых клеток экспрессируют оба рецептора смерти, DR4 и DR5, причем каждый из них способен инициировать апоптоз независимо друг от друга. Кроме того, последние данные свидетельствуют о том, что и раковые, и нормальные клетки могут приобретать устойчивость к TRAIL-индуцированному апоптозу путем изменения экспрессии рецепторов DcRl и DcR2. Таким образом, все рецепторы TRAIL играют значительную роль в регуляции TRAIL-индуцированного апоптоза [13−15].

Для выяснения роли каждого из рецепторов DR4 и DR5 в механизме TRAIL-индуцированного апоптоза ранее методом фагового дисплея были получены DR4 и DR5-ceлeктивныe мутантные варианты TRAIL, содержащие по 6 аминокислотных замен [15]. Другие DR4 и DR5-ceлeктивныe мутантные варианты TRAIL (D218H и D269H) были получены с помощью алгоритма автоматического дизайна FOLD-X [16]. Все ранее охарактеризованные мутантные варианты в той или иной степени избирательно связывались с рецепторами DR4 или DR5, однако сохраняли высокое сродство к рецепторам-«ловушкам» DcRl и DcR2.

В данной диссертационной работе были разработаны новые эффективные методы экспрессии и очистки рекомбинантных препаратов TRAIL и новых DRS-специфичных мутантных вариантов DR5-A и DR-B в Escherichia coli. Разработанные методы позволяют очистить до 300 мг (300 мг из телец включения и 75−100 мг из цитоплазматической фракции белков) высокоактивного целевого белка TRAIL из 1 литра культуры клеток, что позволяет рассматривать препарат как потенциальное противораковое средство, пригодное для клинических испытаний. Кроме того, в данной работе получены новые мутантные варианты TRAIL DR5-A и DR5-B. Показано, что они обладают наибольшей специфичностью к рецептору DR5 по сравнению с ранее описанными рецептор-специфичными мутантными вариантами. Наряду с высокой аффинностью к рецептору DR5, они практически не связывались не только с рецептором DR4, но и с рецепторами-ловушками" DcRl и DcR2. Кроме того, мутантные варианты TRAIL DR5-A и DR-B в несколько раз эффективнее вызывали апоптоз в DR5−3aBHCHMbix линиях раковых клеток, что делает их потенциальными кандидатами для терапии опухолей, резистентных к TRAIL дикого типа.

Целью данной диссертационной работы являлось повышение селективности цитокина TRAIL к рецептору смерти DR5 путем введения комбинации DRS-специфических мутаций в структуру белка и получения рецептор-специфичных мутантных вариантов DR5-A и DR5-Bопределение их констант диссоциации при связывании с пятью рецепторами TRAIL и исследование биологической активности всех препаратов на различных линиях раковых клеток для создания эффективных средств терапии опухолевых заболеваний.

Задачи исследования:

1. Получить эффективную экспрессионную конструкцию для продукции рекомбинантного цитокина TRAIL в виде гибридного белка с тиоредоксином в Е. coli, разработать методику очистки и ренатурации гибридного белка тиоредоксин/TRAIL и очистки целевого белка TRAIL.

2. Охарактеризовать физико-химические свойства и исследовать биологическую активность полученного препарата TRAIL.

3. Получить и очистить новые мутантные варианты TRAIL, специфичные к рецептору смерти DR5.

4. Определить константы связывания TRAIL дикого типа и его рецептор-специфичных мутантных вариантов с пятью рецепторами TRAIL методом поверхностного плазмонного резонанса.

5. Провести сравнительный анализ биологической активности TRAIL дикого типа и его мутантных вариантов в различных линиях раковых клеток.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

7. ВЫВОДЫ.

1. Разработаны методы экспрессии и очистки белка TRAIL и его рецептор-специфичных мутантных вариантов.

2. Методом аналитического ультрацентрифугирования показано, что полученные препараты TRAIL и его мутантных вариантов высоко гомогенны и на 98% состоят из тримерных молекул.

3. Методом поверхностного плазмонного резонанса определены константы диссоциации при связывании TRAIL дикого типа и его рецептор-специфичных мутантных вариантов с рецепторами смерти DR4 и DR5 и с рецепторами-«ловушками» DcRl, DcR2 и OPG.

4. Показано, что полученные мутантные варианты TRAIL DR5-A и DR5-В обладают высокой аффинностью к рецептору смерти DR5, практически не связываются с рецепторами DR4 и DcRl, а их сродство к рецепторам DcR2 и OPG в 20 и 100 раз ниже, соответственно, по сравнению с TRAIL дикого типа.

5. Показано, что введение мутации Asp269His в вариант DR5−8 усиливает сродство к рецептору DR5 в 3.5 раза без потери селективности к другим рецепторам, а аминокислотный остаток Asp267 ухудшает взаимодействие TRAIL с рецепторами-«ловушками» DcR2 и OPG.

6. Показано, что DR5-cпeцифичныe мутантные варианты TRAIL DR5-A и DR5-B в несколько раз эффективнее вызывают апоптоз в DR5-чувствительных линиях раковых клеток по сравнению с TRAIL дикого типа.

6.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

В настоящей диссертационной работе разработана методика получения рекомбинантного внеклеточного домена цитокина TRAIL (аминокислотные остатки 114−281) без тагов и без TV-концевого метионина. Синтетический ген человеческого цитокина TRAIL был клонирован в плазмидный вектор рЕТ-32а и был получен высокий уровень экспрессии (1.2 г/л) гибридного белка тиоредоксин/TRAIL в бактериальном штамме Escherichia coli BL21(DE3) в виде телец включения. Целевой белок TRAIL был очищен путем растворения и рефолдинга телец включения* и дальнейшего расщепления гибридного белка тиоредоксин/TRAIL легкой цепью энтеропептидазы человека (L-HEP). Было показано, что полученный препарат TRAIL на 98% состоит из тримеров и формирует кристаллы в в-фосфатном буфере с разрешение дифракционной^ решетки ~3.0 А. Препараты TRAIL демонстрировали высокую биологическую активность на различных линиях раковых клеток. Разработанная методика позволяет получить до 400 мг рекомбинантного целевого белка TRAIL и его мутантных вариантов из 1 литра культуры клеток. Высокие выходы и относительно низкая стоимость полученного высокоактивного препарата TRAIL делают его хорошим кандидатом для терапии рака различного происхождения.

Было показано, что агенты, повреждающие цитоскелет (таксол и. колцемид и цитохалазин Д), усиливают действие TRAIL и позволяют преодолеть защиту, связанную с гиперэкспрессией' Вс1−2. Учитывая, что-таксол и колцемид входят во многие современные схемы химиотерапии опухолей, их совместное применение с препаратами рекомбинантного TRAIL открывает широкие перспективыдля лечения опухолей, резистентных к традиционной терапии.

Кроме того, в данной работе разработаны и получены новые DR5-селективные мутантные варианты TRAIL DR5-A и DR5-B. Измерение констант диссоциации этих мутантных вариантов при связывании с каждым из пяти рецепторов подтвердило, что они практически не взаимодействуют с рецепторами DR4 и DcRl и имеют значительно сниженную аффинность к рецепторам DcR2 и OPG. Новые мутантные варианты более эффективно индуцируют апоптоз по сравнению с TRAIL дикого типа в DR5-чyвcтвитeльныx линиях раковых клеток. Кроме того, они, как и TRAIL дикого типа, способны индуцировать апоптоз в линии клеток HeLa с гиперэкспрессией Вс1−2 в комбинации с ингибиторами цитоскелета таксолом и цитохалазином Д.

Подводя итог, следует сказать, что новые DR5-cпeцифичныe варианты TRAIL DR5-A и DR5-B могут служить полезным инструментом для изучения роли различных рецепторов в механизме TRAIL-индуцированного апоптоза в различных типах раковых клеток. Благодаря высокой специфичности и биологической активности мутантные варианты TRAIL DR5-A и DR5-B могут быть использованы для терапии опухолей, резистентных к TRAIL дикого типа.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Wiley, S. R., Schooley, K., Smolak, P. J. et al. (1995). Identification and characterization of a new member of the TNF family that induces apoptosis. Immunity 3:673−682.
  2. Wajant, H., Moosmayer, D., Wuest, T. et al. (2001). Differential activation of TRAIL-R1 and -2 by soluble and membrane TRAIL allows selective surface antigen-directed activation of TRAIL-R2 by a soluble TRAIL derivative. Oncogene 20:4101−4106.
  3. Pitti, R. M., Marsters, S. A., Ruppert, S. et al. (1996). Induction of apoptosis by Apo-2 ligand, a new member of the tumor necrosis factor receptor family. J". Biol. Chem. 271:12 687−12 690.
  4. Ashkenazi, A., Pai, R.C., Fong, S. et al. (1999). Safety and antitumor activity of recombinant soluble Apo2 ligand. J. Clin. Invest. 104:155−162.
  5. Yee, L., Fanale, M., Dimick, K. et al. (2007). A Phase lb safety and pharmacokinetic study of recombinant human Apo2L/TRAIL in combination with rituximab in patients with low-grade non-Hodgkin's lymphoma. J. Clin. Oncol. 25:8078.
  6. Jo, M., Kim, T.H., Seol- D.W. et al. (2000). Apoptosis induced in normal human hepatocytes by tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand. Retroviral membrane display of apoptotic effector molecules. Nat. Med. 6:564 567.
  7. Lawrence, D., Shahrokh, Z., Marsters, S. et al. (2001). Differential hepatocyte toxicity of recombinant Apo2L/TRAIL versions. Nat. Med. 7:383 385.
  8. Griffith, T.S., Chin, W.A., Jackson, G.C., et al. (1998). Intracellular regulation of TRAIL-induced apoptosis in human melanoma cells. J Immunol. 161:2833−2840.
  9. Sadarangani, A., Kato, S., Espinoza, N. et al. (2007). TRAIL mediates apoptosis in cancerous but not normal primary cultured cells of the human reproductive tract. Apoptosis 12:73−85.
  10. Dyer, M.J., MacFarlane, M., Cohen, G.M. (2007). Barriers to effective TRAIL-targeted therapy of malignancy. J. Clin. Oncol. 25:4505−4506.
  11. Clancy, L., Mruk, K., Archer, K. et al. (2005). Preligand assembly domain-mediated ligand-independent association between TRAIL receptor 4 (TR4) and TR2 regulates TRAIL-induced apoptosis. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 102: 18 099−18 104.
  12. Merino, D., Lalaoui, N., Morizot, A. et al. (2006). Differential inhibition of TRAIL-mediated DR5-DISC formation by decoy receptors 1 and 2. Mol. Cell. Biol. 26: 7046−7055.
  13. Van der Sloot, A.M., Tur, V., Szegezdi, E., et al. (2006). Designed tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand variants initiating apoptosis exclusively via the DR5 receptor. Proc Natl Acad Sci USA 103:86 348 639.
  14. Gerl, R., Vaux, D. (2005). Apoptosis in the development and treatment of cancer. Carcinogenesis 26(2): 263−270.
  15. , M.E. (2005). Taming TRAIL: the winding path to a novel form of cancer therapy. Cell Death Differ. 7:693−694.
  16. Locksley, R. M., Killeen, N., Lenardo, M. J. (2001). The TNF and TNF receptor superfamily: integrating mammalian biology. Cell 104: 487−501.
  17. , H. (2003). Death receptors. Essays Biochem. 39: 53−71.
  18. Aggarwal, B. B. S., Kohr, W. J., Hass, P. E. et al. (1985). Human Tumor Necrosis Factor: production, purification, and characterization. J. Biol. Chem. 260:2345−2354.
  19. Schneider, P., Holler, N., Bodmer, J. L. et al. (1998). Conversion of membrane-bound Fas (CD95) ligand to its soluble form is associated with downregulation of its proapoptotic activity and loss of liver toxicity. J. Exp. Med. 187: 1205−1213.
  20. Kagawa, S., He, C., Gu, J. et al. (2001). Antitumor activity and bystander effects of the tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL). Gene Cancer Research 61: 3330−3338.
  21. Wang, Q., Ji, Y., Wang, X. et al: (2000). Isolation and molecular characterization of the 5-upstream region of the human TRAIL gene. Biochem. Biophys. Res. Commun. 276:466−471.
  22. Manzo, F., Nebbioso, A., Miceli, M. et al. (2008). TNF-related apoptosis-inducing ligand: Signalling of a 'smart' molecule. Int. J. Biochem. Cell Biol. 41(3):460−466.
  23. Mariani, S.M., Krammer, P.H. (1998). Differential regulation of TRAIL and CD95 ligand in transformed cells of the T and B lymphocyte lineage. Eur. J. Immunol. 28: 973−982.
  24. Bodmer, J.L., Meier, P., Tschopp, J. et al. (2000). Cysteine 230 is essential for the structure and activity of the cytotoxic ligand TRAIL. J. Biol. Chem. 275: 20 632−20 637.
  25. Smyth, M. J., Takeda, K., Hayakawa, Y. et al. (2003). Nature’s TRAIL on a path to cancer immunotherapy. Immunity 18:1−6.
  26. Sheikh, M.S., Burns, T.F., Huang, Y., et al. (1998). P53-dependent and -independent regulation of the death receptor KILLER/DR5 gene expression in response to genotoxic stress and tumor necrosis factor alpha. Cancer Res. 58:1593−1598.
  27. Guicciardi, M.E., Gores, G.J. (2009). Life and death by death receptors The FASEB Journal 23:1625−1637.
  28. Cha, S. S., Kim, M. S., Choi, Y. H. et al. (1999). 2.8 A resolution crystal structure of human TRAIL, a cytokine with selective antitumor activity. Immunity 11: 253−261.
  29. Hymowitz, S. G., Christinger, H. W., Fuh, G. et al. (1999). Triggering cell death: the crystal structure of Apo2L/TRAIL in a complex with death receptor 5. Mol. Cell. 4:563−71.
  30. Kim, S. H., Kim, K., Kwagh, J. G. et al. (2004). Death induction by recombinant native TRAIL and its prevention by a caspase 9 inhibitor in primary human esophageal epithelial cells. J. Biol: Chem. 279:40 044−40 052.
  31. Hymowitz, S. G., O’Connell, M. P., Ultsch, M. H. et al. (2000). A unique zinc-binding site revealed by a high-resolution X-ray structure of homotrimeric Apo2L/TRAIL. Biochemistry 39:633−640.
  32. Boldin, M. P., Mett, I. L., Varfolomeev, E. E. et al. (1995). Self-association of the «death. domains» of the p55 tumor necrosis factor (TNF) receptor and Fas/APOl prompts signaling for TNF and Fas/APOl effects. J. Biol. Chem. 270:387−391.
  33. , F. C., Screaton G. R. (2004). Following a TRAIL: Update on a ligand and it’s five receptors. Cell Research 14:359−372.
  34. Kischkel, F. C, Lawrence, D. A., Chuntharapai, A. et al. (2000). Apo2L/TRAIL-dependent recruitment of endogenous FADD and caspase-8 to death receptors 4 and 5. Immunity 12:611−620.
  35. Salvesen, G. S., Dixit, V. M. (1999). Caspase activation: the induced-proximity model. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 96:10 964−10 967.
  36. Shi, Y. (2004). Caspase activation: revisiting the induced proximity model. Cell 117:855−858.
  37. Chao, Y., Shiozaki, E. N., Srinivasula, S. M. et al. (2005). Engineering a dimeric caspase-9: a re-evaluation of the induced proximity model for caspase activation. PLoS Biol. 6:1079−1087.
  38. Lazebnik, Y. A, Kaufmann, S. H., Desnoyers, S. et al. (1994). Cleavage of poly (ADP-ribose) polymerase by a proteinase with properties like ICE. Nature 371:346−347.
  39. Youle, R.J., Strasser, A. (2008). The Bcl-2 protein family: opposing activities that mediate cell death. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 9: 47−59.
  40. Danial, N. N., Korsmeyer, S. J. (2004). Cell death: critical control points. Cell 116:205−219.
  41. Oldenhuis, C., Stegehuis, J., Walenkamp, A. et al. (2008). Targeting TRAIL death receptors. Curr. Opin. Pharmacol. 8:433−439.
  42. Zou, H., Li, Y., Liu, X. et al. (1999). An APAF-l/cytochrome c multimeric complex is a functional apoptosome that activates procaspase-9. J. Biol. Chem. 274:11 549−11 556.
  43. Jin, Z., El-Deiry, W.S. (2005). Overview of cell death signaling pathways, Cancer Biol. Ther. 4:139−163.
  44. Spierings, D.C., de Vries, E. G., Vellenga, E. et al. (2004). Tissue distribution of the death ligand TRAIL and its receptors. J. Histochem. Cytochem. 52:821−831.
  45. Pan, G., O’Rourke, K., Chinnaiyan, A. M. et al. (1997). The receptor for the cytotoxic ligand TRAIL. Science 276(5309):111−113.
  46. Huang, Y., Sheikh, M. S. (2007). TRAIL death receptors and cancer therapeutics. Toxicol. Appl. Pharmacol. 224(3):284−289.
  47. Lahm, A., Paradisi, A., Green, D. R. et al. (2003). Death fold domain interaction in apoptosis. Cell Death Differ. 10:10−12.
  48. Wu, G. S, Burns, T. F., McDonald 3rd, E. R. et al. (1997). KILLER/DR5 is a DNA damage-inducible p53-regulated death receptor gene. Nat. Genet. 17:141−143.
  49. Sheridan, J. P., Marsters, S. A., Pitti, R. M. et al. (1997). Control of TRAIL-induced apoptosis by a family of signaling and decoy receptors. Science 277:818−821.
  50. Kischkel, F. C, Lawrence, D.A., Chuntharapai, A. et al. (2000). Apo2L/TRAIL-dependent recruitment of endogenous FADD and caspase-8 to death receptors 4 and 5. Immunity 12:611−620.
  51. , A. (2002). Targeting death and decoy receptors of the tumor-necrosis factor superfamily. Nat. Rev. Cancer 2:420−430.
  52. MacFarlane, M., Inoue, S., Kohlhaas, S. L., et al. (2005). Chronic lymphocytic leukemic cells exhibit apoptotic signaling via TRAIL-R1. Cell Death Differ. 12:773−782.
  53. Kurbanov, B. M., Geilen, C.C., Fecker, L.F. et al. (2005). Efficient TRAIL-Rl/DR4-Mediated Apoptosis in Melanoma Cells by Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAIL). J. Invest. Dermatol. 125:1010−019.
  54. MacFarlane, M., Kohlhaas, S. L., Sutcliffe, M. J. et al. (2005). TRAIL receptor-selective mutants signal to apoptosis via TRAIL-R1 in primary lymphoid malignancies. Cancer Res. 65:11 265−11 270.
  55. Horak, P., Pils, D., Haller, G. et al. (2005). Contribution of epigenetic silencing of tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand receptor 1 (DR4) to TRAIL resistance and-ovarian cancer. Mol. Cancer Res. 3:335−343.
  56. Zhang, X. D., Franco, A. V., Nguyen, T. et al. (2000). Differential localization and regulation of death and decoy receptors for TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) in human melanoma cells. J. Immunol. 164:3961−3970.
  57. Younes, M., Georgakis, G. V., Rahmani, M. et al. (2006). Functional expression of TRAIL receptors TRAIL-R1 and TRAIL-R2 in esophageal adenocarcinoma. Eur. J. Cancer 42:542−547.
  58. Melloni, E., Secchiero, P., Celeghini, C. et al. (2005). Functional expression of TRAIL and TRAIL-R2 during human megakaryocytic development. J. Cell Physiol. 204:975−982.
  59. Degli-Esposti,' M. A., Dougall, W. C., Smolak, P. J. et al. (1997). The novel receptor TRAIL-R4 induces NF-kappaB and. protects against TRAIL-mediated apoptosis, yet retains an incomplete death domain. Immunity 7:813 820.
  60. Degli-Esposti, M. (1999). To die or not to die the quest of the TRAIL receptors. J. Leukoc. Biol. 65:535−542.
  61. Emery, J. G., McDonnell, P., Burke, M.B. et al. (1998). Osteoprotegerin is a receptor for the cytotoxic ligand TRAIL. J.' Biol. Chem. 273:14 363−14 367.
  62. Hesry, V., Piquet-Pellorce, C., Travert, Ml et al. (2006). Sensitivity of prostate cells to TRAIL-induced apoptosis increases with tumor progression: DR5 and Caspase 8 are key players. The Prostate 66:987−995.
  63. Zauli, G., Rimondi, E., Nicolin, V. et al. (2004). TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) blocks osteoclastic differentiation induced by RANKL plus MCSF. Blood 104:2044−2050.
  64. Duiker, E. W., de Vries, E. G., Mahalingam, D. et al. (2009). Enhanced antitumor efficacy of a DR5-specific TRAIL variant over recombinant human TRAIL in' a bioluminescent ovarian cancer xenograft model. Clin. Cancer Res. 15:2048−2057.
  65. Tur, V., van der Sloot, A. M., Reis, C. R. et al. (2008). DR4-selective tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) variants obtained by structure-based design. J. Biol. Chem. 283:20 560−20 568.
  66. Chuntharapai, A., Dodge, K., Grimmer, K. et al. (2001). Isotype-dependent inhibition of tumor growth in vivo by monoclonal antibodies to death receptor 4. J. Immunol. 166:4891−4898.
  67. Newsom-Davis, T., Prieske, S., Walczak, H. (2009). Is TRAIL the holy grail of cancer therapy? Apoptosis 14:607−623.
  68. Walczak, H., Miller, R. E., Ariail, K. et al. (1999). Tumoricidal activity of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in vivo. Nat. Med. 5:157−163.
  69. Kelley, S. K., Ashkenazi, A. (2004). Targeting death receptors in cancer with Apo2L/TRAIL. Curr. Opin. Pharmacol. 4:333−339.
  70. Almasan, A., Ashkenazi, A. (2003). Apo2L/TRAIL: apoptosis signaling, biology, and potential for cancer therapy. Cytokine Growth Factor Rev. 14:337−348.
  71. , S. (2008). The promise of cancer therapeutics targeting the TNF-related apoptosis-inducing ligand and TRAIL receptor pathway. Oncogene 27:6207−6215.
  72. Abdollahi, T., Robertson, N. M., Abdollahi, A. et al. (2005). Inhibition of TRAIL-induced apoptosis by IL-8 is mediated by the p38-MAPK pathway in OVCAR3 cells. Apoptosis 10:1383−1393.
  73. Wajant, H., Pfizenmaier, K., Scheurich, P. (2002). TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) and its receptors in tumor surveillance and cancer therapy. Apoptosis 7:449−459.
  74. Takeda, K., Hayakawa, Y., Smyth, M. J. et al. (2001). Involvement of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in surveillance of tumor metastasis by liver natural killer cells. Nat. Med. 7: 94−100.
  75. Fanger, N. A., Maliszewski, C. R., Schooley, K. et al. (1999). Human dendritic cells mediate cellular apoptosis via tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL). J. Exp. Med. 190:1155−1164.
  76. Griffith, T. S., Wiley, S. R., Kubin, M. Z. et al. (1999). Monocyte-mediated tumoricidal activity via the tumor necrosis factor-related cytokine, TRAIL. J. Exp. Med. 189:1343−1354.
  77. Liu, S., Yu, Y., Zhang, M. et al. (2001). The involvement of TNF-alpha-related apoptosis-inducing ligand in the enhanced cytotoxicity of IFN-beta-stimulated human dendritic cells to tumor cells. J. Immunol. 166: 5407−5415.
  78. Lee, H.O., Herndon, J. M., Barreiro, R. et al. (2002). TRAIL: a mechanism of tumor surveillance in an immune privileged site. J. Immunol. 169:4739−4485.
  79. Phillips, T. A., Ni, J., Pan, G. et al. (1999). TRAIL (Apo-2L) and TRAIL receptors in human placentas: implications for immune privilege. J. Immunol. 162:6053−6059.
  80. Zamai, L., Secchiero, P., Pierpaoli, S. et al. (2000). TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) as a negative regulator of normal human erythropoiesis. Blood 95: 3716−3724.
  81. Li, J. H., Kirkiles-Smith, N. C., McNiff, J. M. et al. (2003). TRAIL induces apoptosis and inflammatory gene expression in human endothelial cells. J. Immunol. 171:1526−1533.
  82. Clarke, P., Meintzer, S. M., Gibson, S. et al. (2000). Reovirus-induced apoptosis is mediated by TRAIL. J. Virol. 74:8135−8139.
  83. Secchiero, P., Gonelli, A., Carnevale, E. et al. (2004). Evidence for a proangiogenic activity of TNF-related apoptosis-inducing ligand. Neoplasia 6:364−373.
  84. Grosse-Wilde, A., Voloshanenko, O., Bailey, S. L. et al. (2008). TRAIL-R deficiency in mice enhances lymph node metastasis without affecting primary tumor development. J. Clin. Invest. 118:100−110.
  85. Cretney, E., Takeda, K., Yagita, H. et al. (2002). Increased susceptibility to tumor initiation and metastasis in TNF-related apoptosis-inducing ligand-deficient mice. J. Immunol. 168:1356−1361.
  86. Finnberg, N., Klein-Szanto, A. J., El-Deiry, W. S. (2008). TRAIL-R deficiency in mice promotes susceptibility to chronic inflammation and tumorigenesis. J. Clin. Invest. 118: 111−123.
  87. Takeda, K., Smyth, M. J., Cretney, E. et al. (2002). Critical role for tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in immune surveillance against tumor development. J. Exp. Med. 195:161−169.
  88. Trauzold, A., Siegmund, D., Schniewind, B. et al. (2006). TRAIL promotes metastasis of human pancreatic ductal adenocarcinoma. Oncogene 25:7434−7439.
  89. , T. (2005). The role of tumor stroma in the interaction between tumor and immune system. Curr. Opin. Immunol. 17:180−186.
  90. Mace, T. A., Yamane, N., Cheng, J. et al. (2006). The potential of the tumor microenvironment to influence Apo2L/TRAIL induced apoptosis. Immunol. Invest. 35: 279−296.
  91. Kim, M., Park, S. Y., Pai, H. S. et al. (2004). Hypoxia inhibits tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-induced apoptosis by blocking Bax translocation. Cancer Res. 64: 4078−4081.
  92. Sedger, L. M., Shows, D. M., Blanton, R. A. et al. (1999). IFN-gamma mediates a novel antiviral activity through dynamic modulation of TRAIL and TRAIL receptor expression. J. Immunol. 163:920−926.
  93. Miura, Y., Misawa, N., Maeda, N. et al. (2001). Critical contribution of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) to apoptosis of human CD4+ T cells in HIV-1-infected hu-PBL-NOD-SCID mice. J. Exp. Med. 193:651−660.
  94. Ishikawa, E., Nakazawa, M., Yoshinari, M. et al. (2005). Role of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in immune response to influenza virus infection in mice. J. Virol. 79:7658−7663.
  95. Brincks, E. L., Katewa, A., Kucaba, T. A. et al. (2008). CD8 T cells utilize TRAIL to control influenza virus infection. J. Immunol. 181:4918−4925.
  96. Herold, S., Steinmueller, M., von Wulffen, W. et al. (2008). Lung epithelial apoptosis in influenza virus pneumonia: the role of macrophage-expressed TNF-related apoptosis-inducing ligand. J. Exp. Med. 205:3065−3077.
  97. Mirandola, P., Ponti, C., Gobbi, G. et al. (2004). Activated human NK and CD8+ T cells express both TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) and TRAIL receptors but are resistant to TRAIL-mediated cytotoxicity. 104:2418−2424.
  98. Janssen, E. M., Droin, N. M., Lemmens, E. E. et al. (2005). CD4+ T-cell help controls CD8+ T-cell memory via TRAIL-mediated activation-induced cell death. Nature 434:88−93.
  99. Zhang, Y., Boado, R. J., Pardridge, W. M. (2003). In vivo knockdown of gene expression in brain cancer with intravenous RNAi in adult rats. J. Gene Med. 5:1039−1045.
  100. Cretney, E., Shanker, A., Yagita, H. et al. (2006). TNF-related apoptosis inducing ligand as a therapeutic agent in autoimmunity and cancer. Immunology and Cell Biology 84:87−98.
  101. Lub-de Hooge, M. N., de Vries, E. G., de Jong, S. et al. (2005). Soluble TRAIL concentrations are raised in patients with systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. 64: 854−858.
  102. Wandinger, K. P., Lunemann, J. D., Wengert, O. et al. (2003). TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) as a potential response marker for interferon-beta treatment in multiple sclerosis. Lancet 361:2036−2043.
  103. Lamhamedi-Cherradi, S. E., Zheng, S. J., Maguschak, K. A. et al. (2003). Defective thymocyte apoptosis and accelerated autoimmune diseases in TRAIL-/- mice. Nat. Immunol. 4:255−260.
  104. Corazza, N., Brumatti, G., Jakob, S. et al. (2004). TRAIL and thymocyte apoptosis: not so deadly? Cell Death Differ. 11: 213−215.
  105. Cretney, E., Uldrich, A. P., Berzins, S. P. et al. (2003). Normal thymocyte negative selection in-TRAIL-deficient mice. J. Exp. Med. 198:491 496.
  106. Jacobsen, E. A., Ochkur, S. L, Pero, R. S. et al. (2008). Allergic pulmonary inflammation in mice is dependent on eosinophil-induced recruitment of effector T cells. J. Exp. Med. 205:699−710.
  107. Lee, J. J., Dimina, D., Macias, M. P. et al. (2004). Defining a link with asthma in mice congenitally deficient in eosinophils. Science 305:1773−1776.
  108. Sumi, T., Ishida, W., Okumura, K. et al. (2009). Activation of tumour necrosis, factor-related apoptosis-inducing ligand receptor enhances the severity of murine allergic conjunctivitis. Br. J. Ophthalmol! 93:140−115.
  109. Pai, S. I., Wu, G. S., Ozo" ren, N. et al. (1998). Rare loss-of-function mutation of a death’receptor gene in head and neck cancer. Cancer Res. 58: 3513−3518.
  110. Wang, S., El-Deiry, W. S. (2004). Inducible silencing of KILLER/DR5 in vivo promotes bioluminescent colon tumor xenograft growth and confers resistance to chemotherapeutic agent 5-fluorouracil. Cancer Res. 64: 6666−6672.
  111. Finnberg, N., Gruber, J. J., Fei, P. et al. (2005). DR5 knockout mice are compromised in radiation-induced apoptosis. Mol. Cell Biol. 25: 2000−2013.
  112. Laguinge, L. M., Samara, R. N., Wang, W. et al. (2008). DR5 receptor mediates anoikis in human colorectal carcinoma cell lines. Cancer Res. 68: 909 917.
  113. Diehl, G. E., Yue, H. H., Hsieh, K. et al. (2004). TRAIL-R as a negative regulator of innate immune cell responses. Immunity 21:877−889.
  114. Falschlehner, C., Emmerich, C. H., Gerlach, B. et al. (2007). TRAIL signalling: decisions between life and death. Int. J. Biochem. Cell Biol. 39:14 621 475.
  115. Mercurio, F., Zhu, H., Murray, B.W. et al. (1997). IKK-1 and IKK-2: cytokine-activated IkappaB kinases essential for NF-kappaB activation. Science 278:860−866.
  116. Lin, Y., Devin, A., Cook, A. et al. (2000): The death domain kinase RIP is essential for TRAIL (Apo2L)-induced activation of IkappaB kinase and c-Jun N-terminal kinase. Mol. Cell Biol. 20:6638−6645.
  117. Malinin, N. L., Boldin, M. P., Kovalenko, A. V. et al. (1997). MAP3K-related kinase involved in NF-kappaB induction by TNF, CD95 and IL-1. Nature 385:540−544.
  118. Ehrhardt, H., Fulda, S., Schmid, I. et al. (2003). TRAIL-induced survival and proliferation in cancer cells resistant towards TRAIL-induced apoptosis mediated by NF-kappaB. Oncogene 22:3842−3852.
  119. Kumar-Sinha, C., Varambally, S., Sreekumar, A. et al. (2002). Molecular crosstalk between the TRAIL and interferon signaling pathways. J. Biol. Chem. 277:575−585.
  120. Hu, W. H., Johnson, H., Shu, H. B. (1999). Tumor- necrosis factor-related apoptosis -inducing ligand receptors signal NF-kB and JNK activation and apoptosis through distinct pathways. J. Biol. Chem. 274:30 603−30 610.
  121. Varfolomeev, E., Maecker, H., Sharp, D. et al. (2005). Molecular determinants of kinase pathway activation by Apo2 ligand/tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand. J. Biol. Chem. 280:40 599−40 608.
  122. Petersen, S. L., Wang, L., Yalcin-Chin, A. et al. (2007). Autocrine TNFalpha signaling renders human cancer cells susceptible to Smac-mimetic-induced apoptosis. Cancer Cell 12:445−456.
  123. Lee, T. J., Lee, J. T., Park, J. W. et al. (2006). Acquired TRAIL resistance in human breast cancer cells are caused by the sustained cFLIP (L) and XIAP protein levels and ERK activation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 351:1024−1030.
  124. Ishimura, N., Isomoto, H., Bronk, S. F. et al. (2006). Trail induces cell migration and invasion in apoptosis-resistant cholangiocarcinoma cells. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 290: G129-G136.
  125. Inoue, H., Shiraki, K., Yamanaka, T. et al. (2002). Functional expression of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in human colonic adenocarcinoma cells. Lab. Invest. 82:1111−1119.
  126. Hinz, S., Trauzold, A., Boenicke, L. et al. (2000). Bcl-XL protects pancreatic adenocarcinoma cells against CD95- and TRAIL-receptor-mediated apoptosis. Oncogene 19: 5477−5486.
  127. Fulda, S., Kufer, M. U., Meyer, E. et al. (2001). Sensitization for death receptor- or drug-induced apoptosis by re-expression of caspase-8 through demethylation or gene transfer. Oncogene 20:5865−5877.
  128. Eggert, A., Grotzer, M. A., Zuzak, T.J. et al. (2001). Resistance to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) — induced apoptosis in neuroblastoma cells correlates with a loss of caspase-8 expression. Cancer Res. 61:1314−1319.
  129. Zhang, L., Gii, J., Lin, T. cl al. (2002). Mechanisms involved in development of resistance to adenovirus-mediated proapoptotic gene therapy in DLD1 human colon cancer cell line. Gene Therapy 9:1262−1270-
  130. Shivapurkar, N., Toyooka, S., Toyooka, K. O. et al. (2004). Aberrant methylation of trail decoy receptor genes is frequent in multiple tumor types. Int. J. Cancer. 109:786−792.
  131. Vigneswaran, N., Baucum, D. G., Wu, J. et al. (2007) — Repression of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) but not its receptors during oral cancer progression. BMC Cancer 7:108.
  132. Zhang, X. D., Franco, A., Myers, K. et alt (1999). Relation of TNF related? apoptosis-inducing ligand (TRAIL) receptor and FLICE-inhibitory protein expression to TRAIL-induced apoptosis of melanoma- Cancer Res. 59:2747−2753.
  133. Fisher, M. J., Virmani, A. K., Wu, L. et al:. (2001): Nucleotide substitution in the ectodomain of trail! receptor DR4 is associated with lung cancer and head and neck cancer. Clin. Cancer Res. 7:1688−1697.
  134. Shin, M. S., Kim, H- S., Lee, S. H. et al. (2001). Mutations of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand receptor 1 (TRAIL-R1) and receptor 2 (TRAIL-R2) genes in metastatic breast cancers. Cancer Res. 61:49 424 946.
  135. Lee, S. H., Shin, M. S., Kim, H. S. et al. (2001). Somatic mutations of TRAIL-receptor 1 and TRAIL-receptor 2 genes in non-Hodgkin's lymphoma. Oncogene 20:399−403.
  136. Lee, S. H., Shin, M. S., Kim, H. S. et al. (1999). Alterations of the DR5/TRA1L receptor 2 gene in non-small cell lung cancers. Cancer Res. 59:5683−5686.
  137. Jeng, Y. M., Hsu, H. C. (2002). Mutation of the DR5/TRAIL receptor 2 gene is infrequent in hepatocellular carcinoma. Cancer Lett. 181:205−208.
  138. Wagner, K. W., Punnoose, E. A., Januario, T. et al. (2007). Death-receptor O-glycosylation controls tumor-cell sensitivity to the proapoptotic ligand Apo2L/TRAIL. Nat. Med. 13:1070−1077.
  139. Daniel, P. T., Wieder, T., Sturm, I. et al. (2001). The kiss ol death: promises and failures of death receptors and ligands in cancer therapy. Leukemia 15:1022−1032.
  140. Siegmund, D. et al. (2002). Selective inhibition of FLICE-like inhibitory protein expression with small interfering RNA oligonucleotides is sufficient to sensitize tumor cells for TRAIL-induced apoptosis. Mol. Med. 8:725−732.
  141. , O. (2003). Cellular FLICE-inhibitory protein: an attractive therapeutic target? Expert Opin. Ther. Targets 7:559−573.
  142. Kim, H: S., Lee, J. W., Soung, Y. H: et al. (2003). Inactivating mutations of caspase-8 gene in colorectal carcinomas. Gastroenterology 125:708−715.
  143. Mandruzzato, S., Brasseur, F., Andry, G. (1997). A CASP-8 mutation recognized by cytolytic T lymphocytes on a human head and neck carcinoma. J. Exp. Med. 186:785−793. '
  144. Teitz, T., Wei, T., Valentine, M. B. (2000). Caspase 8 is deleted or silenced preferentially in childhood neuroblastomas with amplification of MYCN. Nat. Med. 6:529−535.
  145. Miller, M. A., Karacay, B., Zhu, X. et al. (2006). Caspase 8L, a novel inhibitory isoform of caspase 8, is associated with undifferentiated neuroblastoma. Apoptosis 11:15−24.
  146. Fulda, S. Tumor resistance to apoptosis. (2009). Int. J. Cancer 124:511−515.
  147. Cursi, S., Rufini, A., Stagni, V. et al. (2006). Src kinase phosphorylates Caspase-8 on Tyr380: a novel mechanism of apoptosis suppression. Embo J. 25:1895−1905.
  148. Adams, J. M., Cory, S.'(2007). The Bcl-2 apoptotic switch in cancer development and therapy. Oncogene 26:1324−1337.
  149. Tsujimoto, Y., Finger, L. R., Yunis, J. et al. (1984). Cloning of the chromosome breakpoint of neoplastic B cells with the t (14−18) chromosome translocation. Science 226:1097−1099.
  150. Pepper, C., Lin, T. T., Pratt, G. et al. (2008). Mcl-1 expression has in vitro and in vivo significance in chronic lymphocytic leukemia and is associated with other poor prognostic markers. Blood 112:3807−3817.
  151. Kitada, S., Pedersen, I. M., Schimmer, A. D. et al. (2002). Dysregulation of apoptosis genes in hematopoietic malignancies. Oncogene 21:3459−3474.
  152. Rampino, N., Yamamoto, H., lonov, Y. et al. (1997). Somatic frameshift mutations in the BAX gene in colon cancers of the microsatellite mutator phenotype. Science 275:967−969.
  153. Egle, A., Harris, A.W., Bouillet, P. et al. (2004). Bim is a suppressor of Myc-induced mouse B cell leukemia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:61 646 169.
  154. Zinkel, S. S., Ong, C. C., Ferguson, D. O. et al. (2003). Proapoptotic BID is required for myeloid homeostasis and- tumor suppression. Genes Dev. 17:229−239.
  155. Tagawa, H., Karnan, S., Suzuki, R. et al- (2005). Genome-wide array-based CGH for mantle cell lymphoma: identification of homozygous deletions of the proapoptotic gene BIM. Oncogene 24:1348−1358.
  156. Mestre-Escorihuela, C., Rubio-Moscardo, F., Richter, J. A. et al. (2007). Homozygous deletions localize novel tumor suppressor genes in B-cell lymphomas. Blood 109:271−280.
  157. Hunter, A. M., LaCassc, E. C., Korneluk, R. G. (2007). The inhibitors of apoptosis (IAPs) as cancer targets. Apoptosis 12:1543−1568:
  158. Eckelman, B. P., Salvesen, G. S., Scott, F. L. (2006). Human inhibitor of apoptosis proteins: why XIAP is the black, sheep of the family. EMBO Rep. 7:988−994.
  159. Survivin, mapped to 17q25, is significantly associated with poor prognostic factors and promotes cell survival in human neuroblastoma. Oncogene 19:617 623.
  160. Tamm, I., Kornblau, S. M., Segall, H. et al. (2000) — Expression and prognostic significance of IAP-family genes in human cancers and myeloid leukemias. Clin. Cancer Res. 6:1796−1803.
  161. De Graaf, A. O., van Krieken, J. H., Tonnissen, E. et al. (2005). Expression of C-IAP1, C-IAP2 and SURVIVIN discriminates different types of lymphoid malignancies. Br. J. Haematol. 130:852−859.
  162. Du, C., Fang, M., Li, Y. et al. (2000). Smac, a mitochondrial protein that promotes cytochrome c-dependent caspase activation by eliminating IAP inhibition. Cell 102:33−42.
  163. Verhagen, A. M., Ekert, P. G., Pakusch, M. et al. (2000). Identification of DIABLO, a mammalian protein that promotes apoptosis by binding to and antagonizing IAP proteins. Cell 102: 43−53.
  164. Zhang, X. D., Zhang, X. Y., Gray, C. P. et al. (2001). Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-induced apoptosis of human melanoma is regulated by Smac/DIABLO release from mitochondria. Cancer Res. 61:73 397 348.
  165. Shetty, S., Gladden, J. B., Henson, E. S. et al. (2002). Tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) upregulates death receptor 5 (DR5) mediated by NFkappaB activation in epithelial derived cell lines. Apoptosis 7:413−420.
  166. Chen, X., Kandasamy, K., Srivastava, R. K. (2003). Differential roles of RelA (p65) and c-Rel subunits of nuclear factor kappa B in tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand signaling. Cancer Res. 63:1059−1066.
  167. , H. (1999). From receptors to stress-activated MAP kinases. Oncogene 18:6087−6093.
  168. Zhang, X. D., Borrow, J. M., Zhang, X. Y. et al. (2003). Activation of ERK½ protects melanoma cells from TRAIL-induced apoptosis by inhibiting Smac/DIABLO release from mitochondria. Oncogene 22:2869−2881.
  169. Frese, S., Pirnia, F., Miescher, D. et al. (2003). PG490-mediated sensitization of lung cancer cells to Apo2L/TRAIL-induced apoptosis requires activation of ERK2. Oncogene 22:5427−5435.
  170. Ohtsuka, T., Buchsbaum, D., Oliver, P. et al. (2003). Synergistic induction of tumor/cell apoptosis by death receptor antibody and chemotherapy agent through JNK/p38 and mitochondrial death pathway. Oncogene 22:20 342 044.
  171. Ono, K., Han, J. (2000). The p38< signal transduction pathway: activation and function. Cell Signal. 12:1−13.
  172. , H. (2004). TRAIL and NFkappaB signaling a complex relationship. Vitam. Horm. 67:101−132.
  173. Wang, S., El-Deiry, W. S. (2003b). TRAIL and apoptosis induction by TNF-family death-receptors. Oncogene 22: 8628−8633.
  174. Jin, X., Wu, X. X., Abdel-Muneem Nouh, M. A. et al. (2007). Enhancement of death receptor 4 mediated apoptosis and cytotoxicity in renal cell carcinoma cells by subtoxic concentrations of doxorubicin. J. Urol. 177:1894−1899.
  175. Guan, B., Yue, P., Clayman, G. L., et al. (2001). Evidence that the death receptor DR4 is a DNA damage-inducible, p53-regulated gene, J. Cell. Physiol. 188:98−105.
  176. Kerbauy, D. M., Lesnikov, V., Abbasi, N. et al. (2005). NF-kappaB and FLIP in arsenic trioxide (ATO)-induced apoptosis in myelodysplastic syndromes (MDSs). Blood 106:3917−3925.
  177. Sayers, T. J., Brooks, A.D., Koh, C.Y. et al. (2003). The proteasome inhibitor PS-341 sensitizes neoplastic cells to TRAIL-mediated apoptosis by reducing levels of c-FLIP. Blood 102:303−310.
  178. Panner, A., James, C. D., Berger, M. S., Pieper, R. O. (2005). mTOR controls FLIPS translation and TRAIL sensitivity in glioblastoma multiforme cells. Mol. Cell Biol. 25: 8809−8823.
  179. Kang, J., Kisenge, R. R., Toyoda, H. et al. (2003). Chemical sensitization and regulation of TRAIL-induced apoptosis in a panel of B-lymphocytic leukaemia cell lines. British J. Haematol. 123:921−932.
  180. Hougardy, B. M., Maduro, J. H., van der Zee, A. G. et al. (2006). Proteasome inhibitor MG132 sensitizes HPV-positive human cervical cancer cells to rhTRAIL-induced apoptosis. Internat. J. Cancer 118:1892−1900.
  181. Karikari, C. A., Roy, I., Tryggestad, E. et al. (2007). Targeting the apoptotic machinery in pancreatic cancers using small-molecule antagonists of the X-linked inhibitor of apoptosis protein. Mol. Cancer Ther. 6:957−966.
  182. Mirandola, P., Sponzilli, I., Gobbi, G. et al. (2006). Anticancer agents sensitize osteosarcoma cells to TNF-related apoptosis-inducing ligand downmodulating IAP family proteins. Int. J. Oncol. 28:127−133.
  183. Hao, J. H., Yu, M., Liu, F. T. et al. (2004). Bcl-2 inhibitors sensitize tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-induced apoptosis by uncoupling of mitochondrial respiration in human leukemic CEM cells. Cancer Res. 64:3607−3616.
  184. Fulda, S., Wick, W., Weller, M. et al. (2002). Smac agonists sensitize for Apo2L/TRAIL- or anticancer drug-induced apoptosis and induce regression of malignant glioma in vivo. Nat. Med. 8:808−815.
  185. Ray, S., Bucur, O., Almasan, A. (2005). Sensitization of prostate carcinoma cells to Apo2L/TRAIL by a Bcl-2 family protein inhibitor. Apoptosis 10:1411−1418.
  186. Rosato, R. R., Almenara, J. A., Coe, S. et al. (2007). The multikinase inhibitor sorafenib potentiates TRAIL lethality in human leukemia cells in association with Mcl-1 and cFLIPL down-regulation. Cancer Res. 67:94 909 500.
  187. Ricci, M. S., Kim, S. H., Ogi, K. et al. (2007). Reduction of TRAIL-induced Mcl-1 and cIAP2 by c-Myc or sorafenib sensitizes resistant human cancer cells to TRAIL-induced death. Cancer Cell 12:66−80.
  188. Voortman, J., Resende, T. P., Abou, El. et al. (2007). TRAIL therapy in non-small cell lung cancer cells: sensitization to death receptor-mediated apoptosis by proteasome inhibitor bortezomib. Mol. Cancer Ther. 6:2103−2112.
  189. Ravi, R., Jain, A. J., Schulick, R. D. et al. (2004). Elimination of hepaticmetastases of colon cancer cells via p53-independent cross-talk between irinotecan and Apo2 ligand/TRAIL. Cancer Res. 64:9105−9114.
  190. Romagnoli, M., Desplanques, G., Mafga, S. et al. (2007). Canonical nuclear factor kappaB pathway inhibition blocks myeloma cell growth and induces apoptosis in strong synergy with TRAIL. Clin. Cancer Res. 13: 60 106 018.
  191. Kim, M., Liao, J-, Bowling, M. L. et al. (2008). TRAIL inactivates the mitotic checkpoint and potentiates death- induced by microtubule-targeting agents in human cancer cells. Cancer Res. 68:3440−3449.
  192. Xia, S, Li, Y., Rosen, E. M. et al. (2007). Ribotoxic stress sensitizes glioblastoma cells to death receptor induced apoptosis: requirements for c-Jun NH2-terminal kinase and Bim. Mol. Cancer Res. 5:783−792.
  193. Leung, K.T. et al. (2008). Activation of the JNK pathway promotes phosphorylation and degradation of BimEL a novel mechanism of chemoresistance in Tcell acute lymphoblastic leukemia. Carcinogenesis 3: 544 551.
  194. Koschny, R., Walczak, H., Ganten, T. M. (2007). The promise of TRAIL-potential and risks of a novel anticancer therapy. J. Mol. Med. 85:923 935.
  195. Gong, B., Almasan, A. (2000). Apo2 ligand/TNF-related apoptosis-inducing ligand and death receptor 5 mediate the apoptotic signaling induced by ionizing radiation in leukemic cells. Cancer Res. 60:5754−5760.
  196. Hao, C., Song, J.H., His, B. et al. (2004). TRAIL Inhibits Tumor Growth but Is Nontoxic to Human Hepatocytes in Chimeric Mice. Cancer Res. 64: 8502−8506.
  197. Mundt, B., Wirth, T., Zender, L. et al. (2005). Tumour necrosis factor related apoptosis inducing ligand (TRAIL) induces hepatic steatosis in viral hepatitis and after alcohol intake. Gut. 54:1590−1596.
  198. Corazza, N., Kassahn, D., Jakob, S. et al. (2009). TRAIL-Induced Apoptosis Between Tumor- Therapy and Immunopathology. Natural Compounds and Their Role in Apoptotic Cell Signaling Pathways: Ann. N.Y. Acad. Sci. 1171:50−58.
  199. Naka, T., Sugamura, K., Hylander, B. L. et al. (2002). Effects of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand alone and in combination with chemotherapeutic agents on patients' colon tumors grown in SCID mice. Cancer Res 62:5800−5806.
  200. Shankar, S., Singh, T. R., Chen, X. et al. (2004). The sequential treatment with ionizing radiation"followed by TRAIL/Apo-2L reduces tumor growth and induces apoptosis of breast tumor xenografts in nude mice. Int. J. Oncol. 24:1133−1140.
  201. Shankar, S., Singh, T. R., Srivastava, R. K. (2004). Ionizing- radiation enhances the therapeutic potential of TRAIL in prostate cancer in vitro and in vivo: Intracellular mechanisms. Prostate 61:35−49.
  202. Wu, X. X., Ogawa, O., Kakehi, Y. (2004). TRAIL and chemotherapeutic drugs in cancer therapy. Vitam. Horm. 67:365−383.
  203. Mirandola, P., Sponzilli, I., Gobbi, G. et al. (2006). Anticancer agents sensitize osteosarcoma cells to TNF-related apoptosis-inducing ligand downmodulating IAP family proteins. Int. J. Oncol. Jan. 28:127−133.
  204. Odoux, C., Albers, A. (2004). Additive effects of TRAIL and paclitaxel on cancer cells: implications for advances in cancer therapy Vitam. Horm. 67:385−407.
  205. Daniel, D., Yang, B., Lawrence, D. A. et al. (2007). Cooperation of the pro-apoptotic receptor agonist rhApo2L/TRAIL with the CD20 antibody rituximab against non-Hodgkin's lymphoma xenografts. Blood 110:4037−4046.
  206. Koschny, R., Ganten, T. M., Sykora, J. et al. (2007). TRAIL/bortezomib cotreatment is potentially hepatotoxic but induces cancer-specific apoptosis within a therapeutic window. Hepatology 45:649−658.
  207. Leverkus, M., Sprick, M. R., Wachter, T. et al. (2003). Proleasome inhibition results in TRAIL sensitization of primary keratinocytes by removing the resistance-mediating block of effector caspase maturation. Mol. Cell Biol. 23:777−790.
  208. Pan, Y., Xu, R., Peach, M. et all (2007). Application of pharmacodynamic assays in a phase la trial of Apo2L/TRAIL in patients with advanced tumors. J. Clin. Oncol. 25:3535.
  209. Stormo, G. D., Schneider, T. D., Gold, L. (1982). Characterization of translation initiation sites in E. coli. Nucl. Acids Res. 10:2971−2996.
  210. Casadaban, M. J., Martinez-Arias, A., Shapira, S. K. et al. (1983). p-galactosidase gene fusion for analyzing gene expression in Escherichia coli and yeast. Methods Enzymol. 100: 293−308.
  211. Maina, C. V., Riggs, P. D., Grandea, A. G. et al. (1988). An Escherichia coli vector to express and purify foreign proteins by fusion to and separation from maltose-binding protein. Gene 74:365−373.
  212. Smith, D. B., Johnson, K. S. (1988). Single-step purification of polypeptides expressed in Escherichia coli as fusions with glutathione S-transferase. Gene 67:31−40.
  213. LaVallie, E. R., DiBlasio, E. A., Kovacic, S. et al. (1993). A thioredoxin gene fusion expression system that circumvents inclusion body formation in the E. coli cytoplasm. Biotechnology (N Y). 11:187−193.
  214. Lunn. C. A., Pigiet, V. P. (1982). Localization of thioredoxin from Escherichia coli in an osmotically sensitive compartment. J. Biol. Chem. 257:11 424−11 430.
  215. , C. H. (1989). Production of soluble recombinant proteins in bacteria. Biotechnology 7:1141−1149.
  216. Mitraki, A., King, J. (1989). Protein folding intermediates and inclusion body formation. Biotechnology 7:690−697.
  217. Lunn, C. A., Kathju, S., Wallace, B. J. et al. (1984). Amplification and purification of plasmid-encoded thioredoxin from Escherichia coli K12. J. Biol. Chem. 259:10 469−10 474.
  218. Katti, S. K., LeMaster, D. M., Eklund, H. (1990). Crystal structure of thioredoxin from Escherichia coli at 1.68 angstroms resolution. J. Mol. Biol. 212:167−184.
  219. Stader, J. A., Silhavy, T. J. (1990). Engineering Escherichia coli to secrete heterologous gene products. Methods in Enzymol. 165:166−187.
  220. Ohnishi, S., Takano, K. (2003). Amyloid fibrils from the viewpoint of protein folding. Cell Mol. Life Sei. 61(5):511−524.
  221. Gasparian, M. E., Ostapchenko, V. G., Schulga, A. A. et al. (2003). Expression, purification, and characterization of human enteropeptidase catalytic subunit in Escherichia coli. Protein Expr. Purif. Sep. 31(1):133−139.
  222. Gasparian, M. E., Ostapchenko, V. G., Dolgikh, D. A. et al. (2006). Biochemical characterization of human enteropeptidase light chain. Biochemistry (Mosc). 71:113−119.
  223. Agol, V. I., Belov, G. A., Bienz, K. et al. (2000). Competing death programs in poliovirus-infected-cells: commitment switch in the middle of the infectious cycle. J. Virol. 74:5534−5541.
  224. , M.M. (1976). A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal.* Biochem. 72:248−254.
  225. Gill, S. C., von Hippel, P. H. (1989). Calculation of protein extinction coefficients from amino acid sequence data. Anal. Biochem. 182:319−326.
  226. Schagger, H., von Jagow, G. (1987). Tricine-sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis for the separation- of proteins in the range from 1 to 100 kDa. Anal. Biochem. 166:368−379.
  227. Otwinowski, Z., Minor, W. (1997). Processing of X-ray diffraction data collected in oscillation mode. Methods in Enzymol. 276:307−326:
  228. , P. (2000). Size-distribution analysis of macromolecules by sedimentation velocity ultracentrifugation and Lamm equation modeling. Biophys. J. 78:1606−1619.
  229. Liew, O. W., Ching Chong, J. P., Yandle, T. G. et al. (2005). Preparation of recombinant thioredoxin fused N-terminal proCNP: analysis of enterokinase cleavage products reveals new enterokinase cleavage sites. Protein Expr. Purif. 41:332−340.
  230. Haldar, S., Jena, N., Croce, C. M. (1995). Inactivation of Bcl-2 by phosphorylation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92:4507−4511.
  231. Wen, J., Ramadevi, N., Nguyen, D. et al. (2000). Antileukemic drugs increase death receptor 5 levels and enhance Apo-2L-induced apoptosis of human acute leukemia cells. Blood 96:3900−3906.
  232. Mirandola, P., Gobbi, G., Ponti, C. et al. (2006). PKCe control protection against TRAIL in erythroid progenitors. Blood 107:508−513.
  233. Shen, Y. L., Xia, X. X., Zhang, Y. et al. (2003). Refolding and purification of Apo2L/TRAIL produced as inclusion bodies in high-cell-density cultures of recombinant Escherichia coli. Biotechnol. Lett. 25:2097−2101.
  234. Frottin, F., Martinez, A., Peynot, P. et al. (2006). The proteomics of N-terminal methionine cleavage. Mol. Cell Proteomics 5:2336−2349.
  235. Cha, S. S., Shin, H. C., Choi, K. Y. et al. (1999). Expression, purification and crystallization of recombinant human TRAIL. Acta Crystallogr. D. Biol. Crystallogr. 55:1101−1104.
  236. , JI. А., Попова, E. H., Плетюшкина, О. Ю. и др. (2002). Апоптоз клеток HeLa и антиапоптозное действие онкобелка Вс1−2 не зависят от дыхания и мембранного потенциала митохондрий. Биохимия 67:240−253.
  237. Izyumov, D. S., Avetisyan, А. V., Pletjushkina, О. Y. et al. (2004). «Wages of fear»: transient threefold decrease in intracellular ATP level imposes apoptosis. Biochim. Biophys. Acta 1658:141−147.
  238. Ashkenazi, A., Dixit, V. M. (1999). Apoptosis control by death and decoy receptors. Curr. Opin. Cell Biol. 11:255−260.
  239. Griffith, T. S., Rauch, S. Т., Smolak, P. J. et al. (1999). Functional analysis of TRAIL receptors using monoclonal antibodies. J. Immunol. 162:2597−2605.
  240. Ashkenazi, A., Herbst, R. S. (2008). To kill a tumor cell: the potential of proapoptotic receptor agonists. J. Clin. Invest. 118:1979−1990.
  241. Inoue, S., MacFarlane, M., Harper, N. et al. (2004). Histone deacetylase inhibitors potentiate TNFrelated apoptosis-inducing ligand1 (TRAIL)-induced apoptosis in lymphoid malignancies. Cell Death Differ. 11:193−206.
  242. Perez-Cruz, I., Carcamo, J. M., David, W. et al. (2007). Caspase-8 dependent trail-induced apoptosis in cancer cell lines is inhibited by vitamin C and catalase. Apoptosis 12:225−234.
  243. Gregorini, A., Tomasetti, M., Cinti, C. et al. (2006). CD38 expression enhances sensitivity of lymphoma T and B cell lines to biochemical and receptor-mediated apoptosis. Cell Biol. Int. 30:727−732.
  244. Kim, K., Fisher, M. J., Xu, S. Q. et al. (2000). Molecular determinants of response to TRAIL in killing of normal and cancer cells. Clin. Cancer Res. 6:335−346.1. БЛАГОДАРНОСТИ
Заполнить форму текущей работой

Заказал и сдал!