Комбинированное лечение хронической ишемии нижних конечностей с использованием стимуляторов ангиогенеза

Лечение хронической артериальной недостаточности нижних конечностей остается одной из центральных проблем в ангиохирургии вследствие широкой распространённости данной патологии, неуклонно прогрессирующего течения, высокой степени инвалидизации, значительного веса в структуре летальности [50] ¦ В настоящее время сформировалось представление о причинах развития и прогрессирования системного атеросклероза, были достигнуты определенные результаты в его профилактике и консервативной терапии. Однако одним из основных методов леченияокклюзионного поражения^ артерий нижних конечностей продолжает оставаться хирургический. В настоящее время рекомендуемым стандартом при. синдроме Лериша считается аорто-бедренное бифуркационное шунтирование (АББШ), так как данный вид реконструкции приводит к относительно лучшим и надежным ближайшим и отдаленным результатам [2]. АББШ применяется в большинстве случаев у больных с распространенным поражением аорто-подвздошно-бедренного сегмента и/или тяжелой перемежающейся-хромотой' (2Б степень ишемии) и критической: ишемией нижних конечностей (3−4 степень). Тяжелая ишемия развивается, как правило, на фоне поражения дистального сосудистого русла, и в 80% случаев характеризуется сочетанием нескольких сегментов [21]. Одним из достаточно широко распространенных вмешательств у больных с ХИНК является. переключение кровотока на глубокую артерию бедра, которая по существу представляет собой мост, переброшенный между двумя группами коллатералей: исходящих из системы подвздошных артерий и системы подколенной артерии. При развитых коллатералях у 87% больных в отдаленные сроки после аорто-глубокобедренного шунтирования фиксируются хорошие результаты, которые не отличаются от результатов, полученных у больных с проходимым бедренно-подколенным сегментом [104]. По причине анатомо-функциональной недостаточности коллатерального бассейна ГБА, недостаточного диаметра менее 4 мм) или короткого её- ствола восстановление кровотока по ГБА может быть неадекватным [63]. Необходимость в проведении дистального шунтирования по данным Blester et al. (1982) возникает у 21−25% больных, которым проводится реконструкция аорто-подвздошно-бедренного сегмента [62]. Хирургическое лечение окклюзирующих поражений терминального отдела аорты и подвздошных артерий с точки зрения степени и длительности-улучшения имеет лучшие результаты, чем операции по поводу инфраингвинальных поражений, чем— возможно, и объясняетсятактика сосудистых хирурговш последние годы. Кроме того, из-за распространенности окклюзионно-стенотического процессанеоперабельного поражения5 дистального сосудистого русла, тяжелой сопутствующей патологии" «многоэтажные» реконструктивные операциимогут оказаться, неприемлимыми.

В помощь данной глобальнойпроблеме стремительными шагами развиваетсяангиология' (отрасль, медицинских знанийо развитии- «течениидиагностики и лечениязаболеваний сосудов), принимая на вооружение новейшие достижениясмежных теоретических дисциплин и современных' технологий: На этом пути происходит расширение круга знаний и представлений по многим: ранее неизвестным вопросам: В последние 30 лет целью многих исследований стало изучение возможности нормализации кровообращения* нижних конечностейпутем стимуляции ангиогенеза — процесса развития капиллярной сети, от уже существующих, сосудовТак. как— эндогенной экспрессии проангиогенных факторовшри длительной-ишемии, как правило, бывает недостаточно^ дляразвитияколлатеральных сосудов, необходима экзогенная стимуляциячто и является задачей терапевтического ангиогенеза. С этой, целью используютсясобственно ангиогенные факторы, гены, их кодирующие, и клетки-предшественники (клетки костного мозга, эмбриональные клетки: скелетные, миобласты). Внастоящее время ведутся7 сравнительные исследования эффективности различных видов стимуляторов, комбинаций стимуляторов, способов введения. Успешные доклинические исследования и многообещающие результаты клинических испытаний создали основу для серьезных надежд на то, что ангиогенез станет ещё- одним перспективным направлением в лечение хронической ишемии нижних конечностей как самостоятельный метод или в сочетании с другими методиками;

Целью исследования является улучшение результатов лечения пациентов с хронической ишемией нижних конечностей путем стимуляции ангиогенеза7 при помощи аутол огичных клеток-предшественников эндотелиобластов СБ 1 з з+ или «Ангиостимулина» — гена сосудисто-эндотелиального фактора роста УЕвР 165, сравнение эффективности данных видов стимуляторов. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработка показаний для использования стимуляторов ангиогенеза.

2. Изучение эффективности применения стимуляторов ангиогенеза в динамикев течение 6 месяцев у пациентов с дистальным. поражением артерий нижних конечностей при однократном изолированном, — их. введении.

3. Сравнение результатов применения разных видов стимуляторов- (ауто логичных клеток-предшественников игена сосудисто-эндотелиального фактора роста).

4. Сравнение разных способов введениястимулятора (внутриартериальный в магистральную артерию проксимальнее зоны окклюзии и внутримышечный обкалыванием икроножной^ мышцы), выбор оптимального способа.

5. Изучение влияния возраста и исходной степени ХИНК на результаты применения стимуляторов ангиогенеза.

Научная новизна.

1. Разработаны показания для использования стимуляторов ангиогенеза.

2., Изучена, эффективность применения стимуляторов ангиогенеза в динамике в течение 6 месяцев у пациентов с дистальным поражением артерий нижних конечностей при однократном изолированном их введении.

3. Проведено сравнение результатов применения разных видов стимуляторов.

4. Проведено сравнение разных способов введения стимулятора.

Практическая значимость. Данная работа позволила сделать шаг вперед по освоению нового метода лечения пациентов с хронической: ишемией нижних конечностей — терапевтического ангиогенеза.

Апробация работы.

Материал и основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

1. Седьмой ежегодной сессии НЦ ССХ им. А.Н. БакулеваРАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, 25−27 мая 2003 Г.):

2. Восьмой ежегодной сессии НЦ ССХ им. А. Н. Бакулева -^ РАМН с «Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, 16−18 мая 2004 г.). :

3. Десятом Всероссийском съезде сердечно-сосудистыххирургов (Москва, 10−13 ноября 2004 г.).

4. Второй Всероссийской конференции по клинической гемостазиологии и гемореологии в сердечно-сосудистой хирургии (Москва, 2−4 февраля 2005 г-).

5. Девятой ежегодной сессии НЦ ССХ. им. А. Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва- 15−17 мая 2005 г-).

6. Одиннадцатом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 23−26 октября 2005 г.).

Внедрение результатов работы. Комбинированное лечение хронической ишемии нижних конечностейс использованием стимуляторов ангиогенеза внедрена и применяется в отделении хирургического лечения артериальной патологии НЦ ССХ им. А. Н. Бакулева РАМН.

Публикации.

Основные положения работы отражены в 12 печатных работах в центральных медицинских журналах, материалах конференций и съездов (из них 2 статьи).

Объем и структура работы.

Работа изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения и обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (всего 132 источника литературы, 78 из них — иностранные) и приложения. Работа содержит 5 диаграмм, 23 рисунка и 31 таблицу.

ВЫВОДЫ.

1. Всем пациентам с хронической ишемией нижних конечностей со 2Б-4 степенью по классификации Покровского-Фонтейна при полной проходимости проксимального сегмента артерий нижних конечностей и наличии неоперабельного поражения артерий дистального русла и/или анатомо-функциональной недостаточности коллатеральных путей кровотока показано применение стимуляторов ангиогенеза. Показания к данному виду терапии установлены в 16% случаев.

2. Наступление клинического эффекта при применении стимуляторов ангиогенеза происходит отсроченно. Клиническая эффективность через 3 месяца составляет 100% независимо от вида стимулятора. К 6 месяцу эффект сохранился у всех пациентов 1-ой группы (после имплантации клеток) и 81% — 2-ой группы (после введения «Ангиостимулина»). Положительная динамика в лучшем случае составила «+2» по Рутерфорду (умеренное улучшение).

3. Положительная динамика клинического состояния конечности после введения аутологичных клеток-предшественников (1-ая группа) более выраженная, чем «Ангиостимулина» (2-ая группа). Через 3 месяца в 1-ой группе умеренное улучшение отмечено уже у 78%, во 2-ой — у 57% пациентов.

4. Выраженность клинического эффекта достоверно не зависит от способа введения стимулятора (внутриартериальный или внутримышечный), однако методика транскутанного мониторирования напряжения кислорода позволяет говорить о преимуществах внутримышечного введения над внутриартериальным, что, возможно, обусловлено более целенаправленной доставкой стимулятора к субстрату — ишемизированной скелетной мышце.

5. Исходная степень ХИНК и возраст пациентов (при соблюдении ограничений) достоверно не влияют на возникновение и выраженность клинического эффекта от введения стимуляторов ангиогенеза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Больным с неоперабельным поражением дистального артериального русла нижних конечностей и/или анатомо-функциональной недостаточностью коллатеральных путей кровотока при полной проходимости проксимального сегмента артерий и наличии хронической ишемии во 2 Б-4 степени помимо принятого объёма консервативной терапии показано применение методики стимуляции ангиогенеза.

2. Противопоказанием к применению стимуляторов ангиогенеза является наличие онкологического анамнеза. При использовании аутологичных клеток-предшественников существует ряд дополнительных ограничений — возраст старше 51−60 лет, тяжесть состояния по сопутствующим заболеваниям, однако клиническая эффективность клеточной терапии более выраженная.

3. При разработке тактики лечения пациента с ХИНК необходимо учитывать отсроченность наступления клинического эффекта стимуляторов ангиогенеза и ограничение его умеренным (+2 по Рутерфорду) улучшением.

4. Доставку стимулятора к ишемизированной мышце можно-осуществлять обкалыванием последней либо внутриартериально через магистральную артерию поражённой конечности. Внутримышечное введение обкалыванием ишемизированной мышцы предпочтительнее.