Диагностика гибернирующего миокарда и прогностические аспекты коронарной эндоваскулярной и консервативной тактики лечения больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и стабильной стенокардией

Актуальность проблемы.

С древних времен немногие проблемы так интересовали людей, как возможность заглянуть в будущее. Сам термин прогноз, буквально означающий «знание наперед», «предвидение», возник среди врачей древней Греции и первоначально означал предсказание изменений или исхода заболевания, а затем уже — любого события. Осознание опасности, принцип угрожаемости явились первым толчком к изучению прогноза’заболевания. Предвидение явлений в медицине является наиболее актуальной научно-практической задачей профессиональной деятельности врача. Совершенствование известных и создание новых методов диагностики и прогнозирования способно существенно улучшить качество оказания медицинской помощи пациентам. Существует мнение, что научно-обоснованному прогнозированию и эффективной профилактике принадлежит будущее [2].

Атеросклероз в настоящее время признан одной из важнейших медицинских проблем. Различные клинические проявления атеротромбоза являются лидирующими причинами смертности населения в экономически развитых странах. По данным ВОЗ в 2000 году доля смертей от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний составила 52% в структуре общей смертности (The World Health report, Geneva, 2001). Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России за последние 15 лет увеличилась в 1,5 раза (Р. Оганов, заседание «круглого стола», посвященного актуальным проблемам кардиологииМосква, 14 ноября 2005 г.).

Согласно данным последних многоцентровых исследований, из всех больных, госпитализированных в отделение интенсивной терапии по поводу острого коронарного синдрома (ОКС), до 70% составляют пациенты с нестабильной стенокардией (НС) и инфарктом миокарда (ИМ) без стойкой элева-ции сегмента ST на электрокардиограмме [162,175,289]. В основе возникновения этих состояний лежит повреждение (эрозия, разрыв) атеросклеротиче-ской бляшки, осложненное тромбозом и вазоспазмом [290]. Хотя назначение аспирина и гепарина позволяет значительно снизить риск смерти или нового ИМ в течение госпитального периода (на 50−70%) [138,258,290], больные с ОКС без элевации сегмента ST составляют группу высокого риска повторных ишемических событий после выписки из стационара. В связи с этим прогнозирование течения и исхода ОКС — актуальная и чрезвычайно сложная задача, от решения которой во многом зависит дальнейшая тактика, выбор метода лечения и его эффективность. Необходимо определение таких прогностических показателей, которые наряду с доступностью и безопасностью были бы высокочувствительными и специфичными. По данным многих исследований, период первых 3−6 мес после дестабилизации ИБС — самый опасный в плане возникновения неблагоприятных кардиальных событий (рецидивирующая стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная смерть). Наибольшая частота осложнений отмечена в сроки до 3 месяцев, при этом смертность больных до 6 месяцев от момента госпитализации достигает уровня, характерного для больных с крупноочаговым ИМ и составляет от 8 до 13% [87,219,258,289]. Согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества, на сегодняшний день существует только балльная система оценки риска осложнений ОКС [36,130], нет вероятностно-статистических моделей оценки риска развития неблагоприятных коронарных событий в ближайшем периоде у пациентов с ОКС без подъема сегмента 8 Т, не изучено сочетанное влияние различных показателей.

Уже на протяжении многих лет активно разрабатывается проблема диагностики и лечения нефункционирующего, но потенциально жизнеспособного (гибернирующего) миокарда у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) [10,38,44,45,63,79,85,122,129,133,157,171−173,176,191−196,207,210,224, 254−257,271,291,301,312]. Хирургическая реваскуляризация — операция коронарного шунтирования или стентирования, является единственным радикальным методом лечения «спящего» миокарда. Ранние исследования и Т1М1-ШВ не выявили клинической пользы инвазивной стратегии в лечении больных с ОКС. Результаты более поздних исследований ТАСТ1С8-Т1М1 18, МТА-З и БМЗС II оказались более обнадеживающими, так как по тем или иным конечным точкам удалось показать преимущество инвазивной стратегии лечения [21,83,277]. Ранняя реваскуляризация миокарда, в частности, чрескожное коронарное вмешательство при остром коронарном синдроме (ОКС) без подъема сегмента 8 Т (ОКСБЖТ) выполняется для лечения продолжающейся ишемии миокарда во избежание развития инфаркта миокарда и летального исхода. Имплантация стента при ОКС является безопасной процедурой, помогающей механически стабилизировать поврежденную бляшку в районе поражения [75]. Анализ литературных данных показал, что исследований, посвященных прогнозированию исходов операции чрескожного коронарного вмешательства и интракоронарного стентирования в ближайшем послеоперационном периоде, недостаточно.

Для определения операционной тактики, объема хирургического вмешательства пациенты проходят ряд исследований, которые существенно различаются по доступности и стоимости [7,258]. Это коронаровентрикуло-графия, радионуклидные и эхокардиографические нагрузочные пробы. Дороговизна аппаратуры и необходимость изотопов ограничивают применение радионуклидных тестов. В то же время, по мнению американских экспертов American College of Cardiology и American Heart Association [36,113,137,168, 246], важными преимуществами стресс-эхокардиографии является доступность, распространенность и портативность аппаратуры, оценка результатов непосредственно после окончания исследования, а также и, наверное, главным преимуществом, отсутствие воздействия радиоактивных веществ.

Прогноз заболевания определяется рядом факторов, основными из которых являются своевременность медицинской помощи и оптимизация схем лечения с учетом стратификации риска развития неблагоприятных исходов. Другое, не менее важное значение в прогнозе заболевания имеет состояние функционального резерва ишемизированного миокарда. Для оценки резерва сократимости дисфункционального миокарда используется нагрузочное тестирование, в частности стресс-эхокардиография, позволяющая значительно увеличить точность гемодинамического прогноза при дисфункции миокарда. В качестве стресс-агентов для диагностики жизнеспособного миокарда используются добутамин [7,8,35,52,102,109,230,245,254,301], допамин [15, 22,52], дипиридамол [35,36,38,45,52,229], нитроглицерин [8,16,23−27,52,89]. На сегодняшний день «золотым стандартом» является стресс-эхокардиография с добутамином. Безопасность добутаминовой стресс-эхокардиографии оценивалась в ряде работ, и было показано, что наиболее серьезными осложнениями являются наджелудочковые и желудочковые нарушения ритма, которые устраняются спонтанно после прекращения пробы, но являются причиной недоведения пробы до диагностических критериев [7,8,102,254]. Таким образом, добутаминовая стресс-эхокардиография важна как способ прогнозирования гемодинамического успеха операции реваскуля-ризации миокарда [41,109,249], но может давать осложнения в виде жизнеуг-рожающих нарушений ритма сердца [1,81,82]. В этой связи разработка альтернативных, безопасных методов диагностики жизнеспособного миокарда представляется весьма актуальной. В этом плане, на наш взгляд, особого внимания заслуживают агонисты ци 5-опиоидных рецепторов. Одним из представителей этой группы является агонист ци 5-рецепторов О-А1а2,Ьеи5,Аг§ 6-энкефалин (даларгин). Он обладает антиангинальной и анти-атерогенной активностью при курсовом введении [67]. Хроническое введение даларгина повышает толерантность к физическим нагрузкам у пациентов ИБС [68]. Однако, многие вопросы, касающиеся механизма действия этого препарата, остаются пока без ответа. Так, например, не известно как влияет даларгин на сократительную функцию сердца. Нет данных о том, может ли препарат вызывать «синдром обкрадывания» у больных ИБС и возможно ли применение этого пептида в качестве стресс-агента для диагностики жизнеспособного миокарда. Без ясных ответов на эти вопросы трудно говорить о перспективах широкого внедрения Б-А1а2,Ьеи5,А⁶-энкефалина в клиническую практику.

Перечисленные обстоятельства определяют актуальность выбранной темы и целесообразность проведения данного исследования.

Цель исследования.

Изучить эффективность операции интракоронарного стентирования и разработать прогностические критерии гемодинамической эффективности чрескожного коронарного вмешательства у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ по данным стресс-эхокардиографии с нитроглицерином, разработать прогностическую модель для оценки риска развития неблагоприятных кардиальных событий у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ, изучить гемодинамические эффекты агониста ци 5-опиоидных рецепторов даларгина и оценить возможность применения этого препарата в диагностике жизнеспособного миокарда у больных ишемической болезнью сердца.

Задачи исследования.

1. Выявить предикторы по данным стресс-эхокардиографического исследования с нитроглицерином и построить математическую модель для прогнозирования гемодинамической эффективности операции интракоронарного стентирования у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8 Т.

2. Определить наиболее информативные показатели клинико-функционального состояния больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8 Т, которые могли бы стать критериями развития неблагоприятных кардиальных событий в сроки наблюдения до 5 мес для создания прогностической модели.

3. Изучить состояние глобальной и локальной сократимости до и после операции чрескожного коронарного вмешательства и интракоронарного стентирования в зависимости от количества установленных стентов.

4. Изучить в сравнительном аспекте влияние нитроглицерина и агони-ста (Iи 6-опиоидных рецепторов даларгина на глобальную и локальную сократимость миокарда при стресс-эхокардиографии и перфузию миокарда при однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с 99тТс-Тетрофосмином.

5. Оценить возможность использования агониста |хи 6-опиоидных рецепторов даларгина в качестве стресс-агента для диагностики жизнеспособного миокарда у больных ишемической болезнью сердца.

Научная новизна.

Впервые разработана прогностическая модель антиишемической и гемодинамической эффективности операции чрескожного коронарного вмешательства и интракоронарного стентирования у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8 Т по данным стресс-эхокардиографии с нитроглицерином.

Разработан способ оценки риска развития неблагоприятных кардиальных событий у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ЭТ.

Впервые показано, что повышение локальной сократимости в дисфункциональных жизнеспособных сегментах ЛЖ сопровождается улучшением перфузии в условиях внутривенного введения агониста ци 5-опиоид-ных рецепторов даларгина по данным эхокардиографии и перфузионной сцинтиграфии миокарда с 99шТс-Тетрофосмином.

Практическая значимость.

На основе исследования резерва сократимости дисфукционального миокарда при стресс-ЭхоКГ с таблетированным нитроглицерином разработаны прогностические критерии гемодинамической эффективности операции чрескожного коронарного вмешательства и интракоронарного стентирова-ния, позволяющие оценить результат данного оперативного вмешательства у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ЭТ .

Разработанный способ оценки риска развития неблагоприятных карди-альных событий позволяет своевременно определить дальнейшую тактику, выбор метода лечения и его эффективность у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ЭТ.

Доказана принципиальная возможность использования стресс-эхокар-диографии с внутривенным введением агониста ци 5-опиоидных рецепторов даларгина для оценки функционального состояния миокарда у больных ишемической болезнью сердца.

Положения, выносимые на защиту.

1. Прогнозирование гемодинамической эффективности операции чрескожного коронарного вмешательства и стентирования может быть осуществлено с помощью математического моделирования с учетом состояния гемо-динамических резервов сердца, определяемых в условиях стресс-ЭхоКГ с нитроглицерином.

2. Способ оценки риска развития неблагоприятных кардиальных событий позволяет эффективно прогнозировать риск развития нежелательных коронарных исходов у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8 Т.

3. Изменения регионарной сократимости миокарда ЛЖ по данным стресс-эхокардиографии находятся в прямой зависимости от динамики сегментарной микроциркуляции при перфузионной сцинтиграфии с 99тТс-Тетрофосмином в условиях пробы с внутривенным ведением агониста и 5-опиоидных рецепторов даларгина.

Апробация диссертации состоялась на заседании научно-экспертного семинара при диссертационном совете Д 001.036.01 в ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. Работа рекомендована к защите.

Основные положения диссертации были доложены на:

• V ежегодном семинаре молодых ученых «Актуальные проблемы диагностики, фармакотерапии и хирургического лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы» ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 2004);

• Российском национальном конгрессе кардиологов (3 доклада, Томск, 2004).

• XI ежегодной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию РАМН и 60-летию Тюменской области, с международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку «Актуальные проблемы кардиологии» (2 доклада, Тюмень, 2004);

• Первом съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2005).

Внедрение.

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность клинических отделов ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН, а также в учебный процесс на кафедре кардиологии ФПК и ППС ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, г. Томск.

Научные публикации.

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 6 статей в рецензируемых журналах.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 195 листах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (312 источников), иллюстрирована 29 таблицами и 23 рисунками.

Автор благодарит профессора В. И. Чернова за содействие в проведении особо сложных исследованийобращается со словами глубокой признательности к коллегам по институту, в особенности И. Л. Буховец, Е. Б. Орловой, И. В. Максимову, С. М. Минину и В. Е. Бабокину, без которых выполнение работы было бы весьма затруднительным.

Также автор благодарит за помощь в проведении статистической обработке материала и построении прогностической модели доцента кафедры медицинской и биологической кибернетики канд. физ-мат. наукВ.А. Фокина.

ВЫВОДЫ.

1. Разработанные критерии гемодинамической эффективности операции ЧКВ и И С на основе данных о состоянии резерва сократимости гиберни-рующего миокарда с использованием стресс-эхокардиографии с таблети-рованным нитроглицерином позволяют эффективно прогнозировать результат оперативного вмешательства у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8 Т.

2. В качестве наиболее информативных показателей развития неблагоприятных кардиальных событий у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ могут выступать: наличие стеноза коронарной артерии >50% на ангиограмме, депрессия сегмента ЭТ с совокупности с отрицательным зубцом Т, наличие нарушений ритма сердца, уровень тропонина Т при поступлении в блок интенсивной терапии. Разработанный способ оценки риска развития неблагоприятных кардиальных событий позволяет эффективно прогнозировать риск развития нежелательных коронарных исходов и своевременно скорректировать тактику лечения у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ЭТ.

3. Независимо от количества установленных стентов и состояния дисфункции миокарда чрескожное коронарное вмешательство и стентирование способствует улучшению показателей глобальной и локальной сократимости левого желудочка у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ЭТ.

4. В условиях стресс-эхокардиографии с внутривенным введением даларги-на положительная динамика локальной сократимости достоверно коррелирует с изменениями регионарной перфузии миокарда левого желудочка при сцинтиграфии с 99шТс-Тетрофосмином.

5. Стресс-эхокардиография с внутривенным введением агониста |1- и 5-опиоидных рецепторов даларгина сопоставима по эффективности со стресс-эхокардиографией с таблетированным нитроглицерином в выявлении нарушений сегментарной сократимости и жизнеспособного миокарда левого желудочка.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Проведение нагрузочной стресс-эхокардиографии и расчет разделяющей функции для групп с благоприятным и неблагоприятным исходом операции позволяет эффективно прогнозировать гемодинамическую эффективность ЧКВ и ИС. Прогноз исхода оперативного вмешательства эффективнее осуществлять с помощью двух разработанных моделей.

Модель 1.

Коэффициенты разделяющей функции для групп с благоприятным и неблагоприятным прогнозом гемодинамической эффективности ЧКВ и ИС.

Показатель Группа, А Группа Б.

XI КДО -0,010 0,098.

Х2 ЕТ 0,796 0,669.

ХЗ КСнтг 5,733 22,144.

Х4 1ЫФВ 182,342 166,158.

Х5 Константа -228,741 -194,460.

Группа, А = -0,010 ¦ КДО + 0,796 ¦ ЕТ + 5,733 • КСНТГ + 182,342 • ЖФВ^- 228,741, Группа Б = 0,09%-КДО + 0,669 • ЕТ + 22,144 • КСНТГ +166,158 — ШФВ—194,460.

Прогноз результата операции интракоронарного стентирования можно считать благоприятным при значении функции для группы, А больше значения функции для группы Б. Если значение функции для группы, А меньше значения функции группы Б, то результат операции считается неблагоприятный.

Модель 2.

Коэффициенты регрессионной функции.

Показатель Коэффициент.

X, Константа 70,705.

Х2 ЕТ -0,260.

Х3 ЕТнтг -0,146.

Х4 КДОнтг 0,385 где р — предполагаемый результат гемодинамической эффективности ЧКВ и стентированияе — основание натурального логарифма (е=2,718) — -Р (х) = х1 + а • х2 + Ъ — х3 + с ¦ х4 + (1 • х5, при, а — исходный уровень времени изгнания (ЕТ);

Ь — уровень времени изгнания при пробе с нитроглицерином (ЕТНтг) — с — уровень конечного диастолического объема при пробе с нитроглицерином.

КДОнтг);

При значении р<0,5 констатируют, что исход операции интракоронар-ного стентирования благоприятный, а при значении р 20,5 делают вывод о неблагоприятном гемодинамическом исходе оперативного вмешательства.

2. Способ оценки риска развития неблагоприятныъх кардиальных событий позволяет эффективно предсказывать развитие нежелательных коронарных исходов у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8 Т.

Коэффициенты регрессионной функции.

Показатель Коэффициент.

X! Константа -2,373.

Х2 Стеноз КА >50% 1,278.

Х3 Депрессия 8Т+(-)Т 1,177×4 Нарушение ритма сердца 0,545.

Х5 Тропонин Т 0,583.

Р =.

1 + е где р — степень риска развития неблагоприятных кардиальных событийе — основание натурального логарифма (е=2,718) — F (x) = Xj + а ¦ х2 + Ь-х3 + с • х4 + d • х5, при, а — наличие стеноза коронарной артерии более 50% на ангиограммеb — наличие депрессии сегмента ST в совокупности с отрицательным зубцом.

Тс — наличие нарушений ритма сердцаd — уровень тропонина Т при поступлении в блок интенсивной терапии.

Если значение р<0,5, то это свидетельствует о низком риске развития неблагоприятных кардиальных событий. При значении р делают вывод о высоком риске развития неблагоприятных кардиальных событий.

3. Для быстрого и удобного расчета значений разработанных прогностических моделей рекомендуем использовать разработанный программный комплекс «PROGNOSIS».

4. Стресс-эхокардиография с внутривенным введением агониста (j.- и 8-опиоидных рецепторов даларгина в суммарной дозе 0,3 мг/кг может использоваться для определения состояния миокардиального резерва у больных ИБС до и после хирургического лечения.