Дипломы, курсовые, рефераты, контрольные...
Срочная помощь в учёбе

Исследование эндотелио-и кардиопротективных эффектов ингибиторов фосфодиэстеразы-5 силденафила и тадалафила и их комбинаций с L-аргинином

Диссертация: Исследование эндотелио-и кардиопротективных эффектов ингибиторов фосфодиэстеразы-5 силденафила и тадалафила и их комбинаций с L-аргинином
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Эндотелиальные клетки сосудистого русла, осуществляя синтез локально действующих медиаторов, морфофункционально ориентированы на оптимальное регулирование органного кровотока. Общая масса эндотелия у человека колеблется в пределах 1600−1900 г, что даже больше массы печени. Поскольку клетки эндотелия выделяют большое количество различных веществ в кровь и окружающие ткани, поэтому их комплекс… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Роль и место регуляции вектора активности комплекса цГМФ/ФДЭ-5 в фармакотерапии эндотелиальной дисфункции различного генеза
    • 1. Л .Эндотелиальная дисфункция — ключевое звено и критическая 11 детерминанта развития сердечно сосудистых заболеваний
      • 1. 2. Ингибиторы фосфодиэстеразы — реалии и перспективы 16 использования в клинической практике
      • 1. 3. Использование Ь-аргинина в фармакологической коррекции 31 заболеваний сердечно-сосудистой системы
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
    • 2. 1. Моделирование Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита оксида 39 азота и оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций
    • 2. 2. Проведение функциональных проб в острых экспериментах на 39 наркотизированных крысах
    • 2. 3. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции
    • 2. 4. Морфологические методы оценки сердечно-сосудистых 41 изменений при моделировании дефицита оксида азота
    • 2. 5. Обоснование доз исследуемых химических соединений и дизайн эксперимента
    • 2. 6. Статистическая обработка результатов исследования
  • ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Разработка комплекса методических подходов для 48 количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при Ь-МАМЕ-индуцированной модели дефицита N0 в эксперименте с биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.

3.2. Исследование эндотелио- и кардиопротективной 72 дозозависимой активности силденафила, тадалафила, Ь-аргинина при Ь-КАМЕ- индуцированной модели дефицита N0 с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований

3.3. Изучение эндотелио- и кардиопротективной дозозависимой 86 активности сочетанного применения силденафила и Ь-аргинина при Ь-ЫАМЕ-индуцированной модели дефицита N

3.4. Изучение эндотелио- и кардиопротективной дозозависимой 101 активности сочетанного применения тадалафила и Ь-аргинина при Ь-МАМЕ-индуцированной модели дефицита N использованием результатов функциональных проб,

Исследование эндотелио-и кардиопротективных эффектов ингибиторов фосфодиэстеразы-5 силденафила и тадалафила и их комбинаций с L-аргинином (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Эндотелиальные клетки сосудистого русла, осуществляя синтез локально действующих медиаторов, морфофункционально ориентированы на оптимальное регулирование органного кровотока. Общая масса эндотелия у человека колеблется в пределах 1600−1900 г, что даже больше массы печени. Поскольку клетки эндотелия выделяют большое количество различных веществ в кровь и окружающие ткани, поэтому их комплекс можно рассматривать как самую большую эндокринную систему. В патогенезе и клинике артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета и их осложнений одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия. При этих заболеваниях он предстает в роли первоочередного органа мишени, поскольку эндотелиальная выстилка сосудов участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции. Как известно N0 синтезируется из Ь-аргинина под влиянием М>синтетазы путем присоединения молекулярного кислорода к конечному атому азота гуанидиновой группы Ь-аргинина.

Одним из 1 проявлений эндотелиальной дисфункции является эректильная дисфункция, само появление которой является манифестацией и фактором риска развития атеросклероза и необходимостью назначения препаратов коррекции сердечно-сосудистой патологии. Одним из важных вопросов повышения качества жизни этих больных является фармакологическая коррекция эректильной дисфункции. Если учесть, что многие из традиционных гипотензивных препаратов (диуретики, адреноблокаторы) сами снижают потенцию, исследование эндотелиопротективных свойств блокаторов фосфодиэстеразы-5 силденафила и тадалафила и их сочетаний с естественным донатором N0 Ь-аргинином представляется актуальным.

Последние годы кардиофармакологии ознаменовались формированием фармакологической мишени «ADMA-eNOS. Ранее было показано, что L-аргинин и резвератрол как монотерапия, так и в сочетании с антигипертензивными средствами на ADMA-подобной модели L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции эффективно, увеличивал активность эндотелиальной NO-синтазы и продукцию оксида азота и предотвращал развитие эндотелиальной дисфункции у крыс-самцов. Эффективными на данной модели оказались так же, антиоксиданты потенцированные поликлональные антитела к eNOS и др. Более того, определенное развитие получили исследования эндотелиопротективной активности на других «ADMA-eNOS — ассоциированных» экспериментальных моделях «метаболического X синдрома, гомоцистеин-индуцированной, гипоэстроген-индуцированной, сепсис-индуцированной эндотелиальной дисфункции и при реактивном поствакцинальном васкулите, что в плотную приблизило понимание необходимости исследования взаимосвязи возможности сочетанного целенаправленного воздействия на ингибирование фосфодиэстеразы 5 и систему «ADMA-eNOS».

Среди фармакЬлогических агентов, планируемых к комплексному изучению в контексте вышеизложенного, предполагается исследование эффективности силденафила («Виагра» производства Pfizer, Франция), тадалафила («Сиалис» производства Eli-Lilly, Великобритания) и L-аргинина (производства EUROBIOPHARM JmgH, Гамбург), а также их сочетанного применения.

Цель работы: провести оценку эндотелиои кардиопротективных эффектов ингибиторов фосфодиэстеразы-5 силденафила и тадалафила и их комбинаций с L — аргинином при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота в эксперименте.

Задачи исследования: 1. Изучить эндотелиои кардиопротективные эффекты силденафила при моделировании L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота.

2. Изучить эндотелиои кардиопротективные эффекты тадалафила при моделировании Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота.

3. Изучить эндотелиои кардиопротективные эффекты комбинаций силденафила с Ь-аргинином при моделировании Ь-КАМЕ-индуцированного I дефицита оксида азота.

4. Изучить эндотелиои кардиопротективные эффекты комбинаций тадалафила с Ь-аргинином при моделировании Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота.

Научная новизна исследования.

В работе впервые изучена эндотелиои кардиопротективная активность ингибиторов ФДЭ-5 силденафила и тадалафила в двух дозах и их комбинаций с Ь-аргинином на модели Ь-КАМЕ-индуцированного дефицита I оксида азота. Продемонстрировано, что силденафил и тадалафил проявляли дозозависимые эндотелиои кардиопротективные эффекты.

В работе впервые показано, что наибольшее аддитивное эндотелиопротективное действие оказывают силденафил и тадалафил в меньших дозах (0,22 мг/кг два раза в сутки и 0,09 мг/кг один раз в сутки соответственно), вводимых внутрижелудочно в течение 7 суток, при сочетанном их использовании с Ь-аргинином в дозе 200 мг/кг (однократно внутрибрюшинно в течение 7 суток) при моделировании дефицита оксида азота. I.

В работе продемонстрировано, что силденафил и тадалафил как в больших дозах (2,2 мг/кг два раза в сутки и 0,9 мг/кг один раз в сутки соответственно), так и в меньших дозах (0,22 мг/кг два раза в сутки и 0,09 мг/кг один раз в сутки соответственно), при сочетанном их использовании с Ь-аргинином в дозе 200 мг/кг оказывают кардиопротективное аддитивное взаимодействие.

Таким образом, в работе впервые представлены убедительные доказательства необходимости комбинированной эндотелиои кардиотропной терапии с использованием ингибиторов ФДЭ-5 и эндогенного донатора L-аргинина для сочетанного целенаправленного воздействия на метаболический путь цГМФ/ФДЭ-5 и систему «Ь-аргинин-еЖ)8».

Научная новизна подтверждается получением 1 патента РФ.

Практическая значимость:

В работе установлена и обоснована эффективность сочетанного применения меньших доз ингибиторов ФДЭ-5 силденафила и тадалафила с L-аргинином для коррекции L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте. Показано, что их сочетанное использование позволяет улучшать изменение соотношения сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид (эндотелийнезависимая вазодилатация) с уменьшением коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД), предотвратить снижение показателей биохимических маркеров (Total NO), а также добиться положительной динамики морфофукциональных показателей сердечно-сосудистой системы (регрессия гипертрофических изменений кардиомиоцитов, артерий миокарда и почек с сохранением их просвета, прирост давления при пробе на нагрузку сопротивлением, снижение адренореактивности).

Запланировано проведение целенаправленных клинических исследований сочетанного использования ингибиторов ФДЭ-5 с L-аргинином при артериальной гипертензии в сочетании с эректильной дисфункцией («Протокол клинического испытания комбинаций силденафила с L-аргинином и тадалафила с L-аргинином при артериальной гипертензии в сочетании с эректильной дисфункцией» ГНИЦ ПМ МЗ и CP РФ от 07.05.2011 г.).

Внедрение результатов научных исследований. Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе и научно-исследовательской работе ряда кафедр ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ, ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», ГБОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко.

Личный вклад автора. Автором проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертационного исследования, проведены серии экспериментов, получены и обобщены результаты исследования, проведена статистическая обработка и анализ полученных данных.

Апробация работы. Материалы исследования были представлены на I итоговых межвузовских научных конференциях студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2009, 2010 гг.), XIV, XV, XVII национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2008, 2010 гг.), Всероссийской научно-практической конференции «Биомедицинская инженерия и биотехнология» (Курск, 2010), V конгрессе «Рациональная фармакотерапия и клиническая фармакология (Санкт-Петербург 2010). Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр фармакологии, клинической фармакологии, нормальной физиологии, инфекционных болезней, анатомии, НИИ Экологической медицины Курского государственного медицинского университета и кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин Института последипломного медицинского образования ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет». По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 5 в журналах, рекомендуемых перечнем ВАК Минобрнауки РФ. Положения, выносимые на защиту:

1. Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 силденафил и тадалафил являются дополнительной патогенетической опцией коррекции эндотелиальной дисфункции, как и L-аргинин, и проявляют дозозависимые эндотелиои кардиопротективные эффекты при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота.

2. Комбинация силденафила в большей дозе (2,2 мг/кг) с L-аргинином (200 мг/кг) проявила только аддитивное кардиопротекторное действие, в то время как комбинация силденафила в меньшей дозе (0,22 мг/кг), два раза в сутки с Ь-аргинином (200 мг/кг) продемонстрировала аддитивные как эндотелио-, так и кардиопротективные эффекты при Ь-МАМЕ-индуцированном дефиците оксида азота.

3. Комбинация тадалафила в большей дозе (0,9 мг/кг) с Ь-аргинином (200 мг/кг) проявила, только аддитивное кардиопротекторное действие. Комбинация тадалафила в меньшей дозе (0,09 мг/кг), однократно и Ь-аргинина (200 мг/кг) продемонстрировала аддитивные и эндотелиои кардиопротективные эффекты при Ь-КАМЕ-индуцированном дефиците оксида азота.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и списка используемой литературы, включающего 180 источников, из них 34 отечественных и 146 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 147 страницах машинописи, содержит таблиц — 17, рисунков — 38, схем- 2.

ВЫВОДЫ.

1. Силденафил в большей дозе — 2,2 мг/кг и меньшей дозе — 0,22 мг/кг 2 раза в сутки в течение 7 суток внутрижелудочно дозозависимо предотвращал развитие Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита N0, что выражалось в приближении значений коэффициента эндотелиальной дисфункции до уровня интактных животных, которые составляли соответственно 2,3±0,1 и 3,2±0,1. Результаты нагрузочных проб также выявили дозозависимый характер предотвращения гиперадренореактивности, снижения сократительного резерва и регресса гипертрофии кардиомиоцитов и стенок артериол миокарда и почек. Монотерапия силденафилом в обеих дозах не приводила к достижению целевых значений артериального давления.

2. Тадалафил в большей дозе — 0,9 мг/кг и в меньшей дозе — 0,09 мг/кг однократно в сутки в течение 7 суток внутрижелудочно дозозависимо предотвращал развитие Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита N0, что выражалось в приближении значений коэффициента эндотелиальной дисфункции до уровня интактных животных в большей степени по сравнению с соответствующими дозами силденафила и составляли соответственно 1,9±0,1 и 2,9±0,1. Результаты нагрузочных проб также выявили дозозависимый характер предотвращения гиперадренореактивности, снижения сократительного резерва, предотвращения увеличения поперечного диаметра миокардиоци-тов. Монотерапия тадалафилом в обеих дозах не приводила к достижению целевых значений артериального давления.

3. Комбинация силденафила в большей дозе (2,2 мг/кг) два раза в сутки внутрижелудочно с Е-аргинином (200 мг/кг) внутрибрюшинно в течение 7 суток при Е-ЫАМЕ-индуцированном дефиците оксида азота проявила аддитивное действие в предотвращеии снижения сократительного резерва в пробе на нагрузку сопротивлением, в то время как комбинация силденафила в меньшей дозе (0,22 мг/кг) два раза в сутки с Е-аргинином (200 мг/кг) продемонстрировала наибольшие аддитивные эндотелиотропные эффекты (КЭД уменьшился с 3,2 ±0,1 до 2,5 ±0,1). При этом, по совокупности биохимических и морфологических критериев активности (увеличение суммарной концентрации нитрат-нитрит-ионов, регрессия гипертрофических изменений кардиомиоцитов, артерий миокарда и почек с сохранением их просвета), а также антигипертензивного действия существенных отличий между комбинаций большей дозы силденафила с Ь-аргинином и меньшей дозы силдена-фила с Ь-аргинином не обнаружено.

4. Комбинация тадалафила в большей дозе (0,9 мг/кг) один раз в сутки внутрижелудочно с Ь-аргинином (200 мг/кг) внутрибрюшинно в течение 7 суток при Ь-1ЧАМЕ-индуцированном дефиците оксида азота проявила наибольшее аддитивное действие в отношении показателей функциональных сердечных нагрузочных проб, тогда как комбинация тадалафила в меньшей дозе (0,09 мг/кг) один раз в сутки с Ь-аргинином (200 мг/кг), кроме этого, проявила аддицию и в отношении коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД уменьшился с 2,9 ±0,1 до 2,1 ±0,1). При этом, по совокупности биохимических и морфологических критериев активности (увеличение суммарной концентрации нитрат-нитрит-ионов, регрессия гипертрофических изменений кардиомиоцитов, артерий миокарда и почек с сохранением их просвета), существенных отличий между комбинаций большей дозы тадалафила с Ь-аргинином и меньшей дозы тадалафила с Ь-аргинином не обнаружено Изучаемые комбинации проявили сопоставимый дополнительный анти-гипертензивный эффект, но полностью не предотвращали развитие гипертен-зии при Ь-КАМЕ-индуцированной модели патологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Изучение эндотелиальной дисфункции, вызванной моделированием дефицита оксида азота в эксперименте, требует выбора патофизиологической модели с созданием наиболее приближенных условий к клинической ситуации. Так, в ходе наших исследований эндотелиои кардиопротективных эффектов ингибиторов ФДЭ-5 и их комбинаций с Ь-аргинином в проведенных экспериментах на белых крысах линии Vistar, был использован комплекс методических подходов, включающий моделирование дефицита оксида азота, и последующую оценку его физиологическими, биохимическими и морфологическими методами.

Эндотелиальную дисфункцию, вызванную дефицитом оксида азота моделировали ежедневным в/б введением в течение 7 дней крысам-самцам ингибитора фермента еЖ)8 ТчГ-нитро-Ь-аргинин метилового эфира (Ь-КАМЕ-индуцированная ЭД). Дефицит оксида азота, вызванный введением Ь-КАМЕ, приводит к стойкому значительному повышению параметров артериального давления, обусловленному развитием эндотелиальной дисфункцией, активацией ренин-ангиотензиновой системы и оксидативного стресса. Данные современных экспериментальных исследований [164] показывают, что прогрессирующая артериальная гипертензия, вследствие снижения количества оксида азота при введении Ь-ЫАМЕ, сопровождается существенным снижением уровня нитритов-нитратов (МОх) в моче и повышением содержания тромбоксана В2 и 8-изопростан-простагландина Р2а (8-изо-РОР2а). Последний, являющийся метаболитом арахидоновой кислоты, оказывает самостоятельное вазоконстрикторное действие, активируя ТхА2-рецепторов и, кроме того, данный изопростаноид предложен в качестве маркера оксидативного стресса, в условиях которого, как известно, повышается инактивация N0. Одновременно, у животных, получающих Ь-ИАМЕ, увеличиваются уровень содержания в моче 6-кето-простагландина Е1а (6-кето-РОР1а), уровень мРНК цикло-оксигеназы-2 в почках и в грудной аорте, свидетельствующий о повышении экспрессии циклооксигеназы-2, что является ещё одной причиной повышения артериального давления. По результатам этого исследования, силдена-фил дозозависимо предупреждал повышение артериального давления на фоне Ь-МАМЕ-индуцированного дефицита N0, восстанавливал уровни содержания в моче МЭХ, ТхВ2, б-кето-РОР^ и 8-изо-РОр2аТакие позитивные ге-модинамические и метаболические эффекты силденафила объясняются, прежде всего, повышением аккумуляции цГМФ в сосудистом русле, но при этом отмечается и улучшение эндотелиизависимои вазорелаксации. Так, сниженный вазодилатирующий ответ изолированных сегментов аорты на введение ацетилхолина после предварительной норадреналиновой вазоконстрикции у крыс, получавших Ь-МАМЕ (35−40 мг/кг), предотвращался при совместном введении Е-КАМЕ и силденафила в дозах 0,37, 0,75, и 1,5 мг/кг. Кроме того, введение силденафила дозозависимо предупреждало спазм коронарных артерий у животных с Е-КАМЕ-индуцированным дефицитом N0 при введении ангиотензина П.

Данные результаты подтверждают и наши исследования. В/б введение в течение 7 дней крысам-самцам ингибитора фермента еМ)8 Е-ИАМЕ приводит к выраженной АЕ и эндотелиальной дисфункции. Соответственно АД у животных с патологией составило САД — 190,3 ± 6,7, ДАД — 145,0 ± 3,9 мм рт.ст., тогда как у интактных животных САД — 137,7 ±3,7, ДАД — 101,9 ± 4,3 мм рт.ст. Экспериментальных и клинических данных по комплексному изучению эндотелиои кардиопротективных эффектов силденафила и тадала-фила и их комбинированного использования с Е-аргинином на функциональные, биохимические и морфологические показатели нитроксидергиче-ской системы при нарушении метаболического пути Е-аргининЛЧО введением экзогенного блокатора еЖ)8 Е-КАМЕ нами не было обнаружено, что и явилось целью исследования.

Степень развития эндотелиальной дисфункции выявленная с помощью КЭД®-, демонстрировало увеличение данного показателя у животных с блокадой М>синтазы — 5,4, по сравнению с интактными животными — 1,1. Описанный симптомокомплекс клинически можно экстраполировать как выраженное нарушение эндотелиальной дисфункции, наблюдаемое при злокачественной гипертензии.

L-NAME-индуцированная модель патологии приводят к повышению показателей сократимости миокарда. ЛЖД, +dp/dt, -dp/dt. Значения были достоверно выше соответствующих значений интактных животных, что, вероятно, обусловлено гипертрофией левого желудочка. Кроме того, проба на адренореактивность, нагрузка сопротивлением на 25 секунде пережатия аорты и постгипоксическая реактивность миокарда сопровождались достоверно более высокими значениями ЛЖД и скоростных показателей, что также согласуется с данными по эндотелиальной дисфункции. Результаты гистологических исследований обнаружили гипертрофию миокардиоцитов, утолщение мышечного слоя сосудистой стенки и спазм артериол, наиболее выраженный в почечных и миокардиальных артериях и дезориентирование эндотелиоци-тов.

Силденафил и тадалафил при L-NAME-индуцированном дефиците NO выявили дозозависимое снижение КЭД. Силденафил в дозах 2,2 мг/кг и 0,22 мг/кг внутрижелудочно 2 раза в сутки снижал значения КЭД соответственно до 2,3±0,1 и 3,2±0,1 (р<0,05), приближая его значение таковому у интактных животных при недостижении целевого уровня значений АД при L-NAME-индуцированной патологии. Силденафил в дозе 2,2 мг/кг в большей степени снижал показатели артериального давления в сравнении с меньшей дозой, САД и ДАД составили соответственно 179,8 ± 9,8 / 131,6 ± 6,9 и 189,4 ±7,1/ 139,1 ±3,2 мм рт. ст.

Тадалафил в дозах 0,9 мг/кг и 0,09 мг/кг внутрижелудочно один раз в сутки также проявлял дозозависимую эндотелиопротективную активность. Так, при введении в большей дозе значения КЭД составляли 1,9±0,1, а при введении малой — 2,9 ±0,1. В отличие от силденафила тадалафил равнозначно как в большей, так и в меньшей дозах умеренно снижал показатели артериального давления — САД до 176,8 ± 13,5 и 179,0 ± 25,5, а ДАД до 138,3 ± 19,0 и 140,1 ± 20,9 мм рт. ст. соответственно.

Механизмы реализации данных эффектов силденафила и тадалафила, учитывая вышеизложенное, связано с восстановлением эндотелийзависимой вазорелаксации в ответ на введение ацетилхолина (АХ). Всё больше фактов указывает на то, что ингибиторы ФДЭ-5, стимулируя холинергические мус-кариновые рецепторы могут активировать каскад АХ/NO. Кроме того, существует гипотеза о том, что препараты данной группы лекарственных средств проявляют эндотелиопротективные эффекты, модулируя eNOS и iNOS активность через сигнальный путь посредством цГМФ-зависимых протеинки-наз и активации КАТф каналов.

В последние годы был проявлен большой интерес и получены подтверждения кардиопротективных эффектов ИФДЭ-5 при моделировании L-NAME индуцированных постишемических и реперфузионных повреждений сердца.

Результаты миокардиальных нагрузочных проб, проводимых в нашем исследовании, выявили дозозависимое предотвращение повышения адрено-реактивности и снижения миокардиального резерва на фоне повышения прироста сократимости миокарда при проведении гипоксической пробы. Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение под влиянием силденафила и тадалафила увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов у животных с моделированием дефицита N0 введением экзогенного блокатора eNOS L-NAME.

Кардиопротективное и вазодилатирующее действия ИФДЭ-5 предположительно может реализоваться в связи с активацией эндогенных медиаторов кардиопротекции, таких как аденозин, брадикинин, выделяющихся из эндотелиальных клеток, посредством действия сигнального каскада киназ, включая протеинкиназу С и другие митоген-активированные протеинкина-зы. Кроме того, ИФДЭ-5 повышают генерацию N0 путём фосфорилирова-ния эндотелиальной NO-синтазы. Оксид азота, активируя гуанилатциклазу, приводит к повышению образования цГМФ, который, в свою очередь, повышает активность протеинкиназы G (PkG). Протеинкиназа G, впоследствии, способствует открытию митохондриальных КАТФ-азных каналов, реализующих кардиопротективные эффекты ИФДЭ-5 при моделировании повреждений миокарда при ишемии/реперфузии [104]. Так, у кроликов, получавших силденафил и варденафил при моделировании ишемии/реперфузии участка миокарда уменьшается размер инфарцированной зоны [150, 177]. Последние исследования Sesti et al. (2006) также подтвердили эти же результаты и для тадалафила. Кардиопротективный эффект силденафила был подтверждён несколькими исследованиями при использовании других экспериментальных моделей, включая новорождённых кроликов, изолированные перфузируемые сердца мышей [157], ишемизированные кардиомиоциты in vitro с последующей реоксигенацией [51], доксорубицин-индуцированную кардиомиопатию у мышей[135]. Предварительное введение силденафила также приводит к снижению серьёзных желудочковых аритмий при ишемии сердца у собак, существенному снижению зоны инфаркта миокарда, опосредованно через активацию митохондриальных КАтф каналов — по механизму, схожему с эффектом прекондиционирования [177].

Таким образом, по результатам нашего исследования по совокупности функциональных сосудистых и нагрузочных сердечных проб, отражающих эндотелиои кардиопротективные эффекты при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота, силденафил и тадалафил в выбранном нами диапазоне доз — больших дозах (2,2 мг/кг и 0,9 мг/кг соответственно) и малых дозах (0,22 мг/кг и 0,09 мг/кг) проявляют дозозависимую активность.

На следующем этапе наших исследований проводилось изучение эндотелиои кардиотропных эффектов силденафила и тадалафила в комбинации с эндогенным донатором оксида азота — L-аргинином. Это связано с представляющейся логически обоснованной гипотезой комбинированной эндотелиои кардиотропной терапии с использованием ингибиторов ФДЭ-5 и эндогенного донатора L-аргинина для сочетанного целенаправленного воздействия на метаболический путь цГМФ/ФДЭ-5 и систему «L-аргинин-eNOS».

Механизмы реализации данных эффектов L-аргинина, связано с тем, что L-аргинин увеличивает синтез NO в эндотелиальных клетках, за счет конкурентного вытеснения L-NAME из связи с ферментом eNOS. Возможным механизмом объясняющим восстановление активности нитроксидерги-ческой системы являются данные о преодолении сниженной доступности внутриклеточного пула L-аргинина при введение дополнительного количества его извне («парадокс L-аргинина»), возникающего при долгосрочном воздействии. Кроме того, следует иметь ввиду, ряд других общебиологических свойств L-аргинина (помимо его роли в качестве субстрата для eNOS), оказывающих существенное влияние на деятельность сердечно-сосудистой системы в норме и при патологии. Как щелочная аминокислота L-аргинин может способствовать деполяризации мембран эндотелиальных клеток и регулировать рН в этих клетках, а также рН крови, обеспечивая электрокинетическое отталкивание отрицательно заряженных эритроцитов. Как регулятор связывания макромолекул с клетками крови L-аргинин в высоких концентрациях снижает вязкость крови.

Особый интерес к L-аргинину обусловлен тем, что многие современные исследования находят подтверждения определяющей патофизиологической роли асимметричного диметиларгинина (ADMA) в патогенезе эндотелиальной дисфункции и сердечно-сосудистых заболеваний. ADMAэндогенный блокатор эндотелиальной синтазы, уровень которого повышается при гиперхолестеринемии, гипергомоцистеинемии, сахарном диабете, окк-люзионных заболеваний периферических артерий, гипертензии, хронической сердечной недостаточности, заболеваний коронарных сосудов, гипертензии беременных и преэклампсии, эректильной дисфункции и других клинических состояниях. Дополнительное введение L-аргинина, как прекурсора N0, конкурентно ингибирует связывание АДМА с эндотелиальной N0синтазой, предотвращая развитие или прогрессирование эндотелиальной дисфункции.

В литературе последних лет нами не обнаружены данные об исследовании системных эндотелиои кардиопротективных эффектов комбинаций различных доз силденафила и тадалафила с L-аргинином. Представлены данные о том, что совместное использование ингибитора ФДЭ-5 силденафила в малых эффективных дозах и L-аргинина значительно улучшает релаксацию изолированных гладких мышц и сосудов пещеристых тел кролика и человека в сравнении с монотерапией силденафил ом [60]. Продемонстрировано, что миои вазорелаксирующие эффекты были существенно снижены на фоне введения блокатора эндотелиальной NO-синтазы L-NAME, менее выражено они снижались на фоне введения блокатора индуцибельной NO-синтазы аминогуанидина и блокатора цГМФ-зависимой протеинкиназы GRp-8pCPT-cGMPS. Далее авторы подчёркивают, что потенциирование релакси-рующих эффектов при использовании комбинации ингибитора ФДЭ-5 силденафила и L-аргинина зависит от концентрации препаратов и времени воздействия и делают вывод, что эффективность данной комбинации следует изучить в клинической практике при лечении эректильной дисфункции.

Тот факт, что нами были выбраны малые, уменьшенные в десять раз от средних терапевтических, дозы силденафила и тадалафила в своей основе опирается на данные литературных источников авторов Rossoni G, du Toit E. [76], показывающих, что кардиопротективные эффекты силденафила на модели реперфузионных повреждений изолированного сердца проявляются только в малых дозах (10, 20 и 50 нм), что выражается в улучшении сократимости миокарда, снижении зоны инфаркта миокарда, в то время как большая доза (200 нм) не проявляла подобных противоишемических кардиотропных эффектов. При этом, только при введении малой дозы наблюдается увеличение содержания цГМФ в ишемизированном миокарде одновременно со снижением цАМФ, тогда как большая доза силденафила приводит к увеличению обоих мононукдеотидов. Как известно, повышение цАМФ в тканях ишемизированного миокарда приводит к ишемической кальциевой перегрузке и более выраженным реперфузионным повреждениям. Авторы предполагают, что возможными конечными эффекторными, исполнительными путями реализации кардиопротективных эффектов ингибиторов ФДЭ-5 в малых дозах могут быть митохондриальные и сарколеммные Катф каналы, что обеспечивает ва-зодилататорный эффект таких субстанций, как аденозин, брадикинин, оксид азота, которые являются триггерами прекондиционирующего действия ингибиторов ФДЭ-5. Данный эффект подтверждается тем, что эндотелиои кар-диопротективные эффекты силденафила не проявляются на фоне введения блокаторов КАТФ каналов — глибенкламид, и 5-гидроксидеканоата.

Эффективность малых доз силденафила объясняется также и в связи с большим воздействием на метаболический путь синтеза оксида азота в условиях активации в большей степени индуцибельной, а не эндотелиальной N0-синтазы. Так, введение силденафила в дозе 0,7 мг/кг внутрибрюшинно на модели изолированного сердца у мышей в четыре раза уменьшило зону некроза миокарда и сопровождалось увеличением тЮчГА еЖ)8 к 45-й минуте, а тККА ПЧ08 ко 2-му часу после введения силденафила, при этом уровень амплитуды подъёма был выше для индуцибельной изоформы Ж)-синтазы [157]. При этом, наиболее существенный подъём обеих изоформ Ж)-синтаз определялся после 24 часов с момента введения малой дозы силденафила. Авторы предполагают, что оксид азота, синтезируемый эндотелиальной N0-синтазой запускает сигнальный каскад увеличения экспрессии индуцибельной №>синтазы и дальнейшего синтеза оксида, что в свою очередь, увеличивая образование ГЦ и цГМФ, активирует протеинкиназу О, которая открывая КАТф каналы, в результате чего и проявляется противоишемический кар-диопротективный эффект.

В исследованиях виг 8. е1 а1. (2009) изучена эффективность малой дозы силденафила (1,5 мг/кг) при коррекции Ь-ЫАМЕ-индуцированной артериальной гипертензии и эректильной дисфункции у крыс. По результатам представленных экспериментов сделан вывод о том, что не снижение количества и активности эндотелиальной 1чЮ-синтазы является критичным для развития эректильной дисфункции, а наиболее существенное значение для нормализации релаксирующей активности М>цГМФ-метаболического пути кавернозных тел имеет оптимальная активность нейрональной ЫО-синтазы (пМЖ). Силденафил в малых дозах не восстанавливает активность пЖЗБ, а следовательно и не предупреждает развитие эректильной дисфункции, но повышает экспрессию еМЭ8 и 1Ж)8 и восстанавливает эндотелийзависимые релакси-рующие реакции изолированных кавернозных тел крыс, что подтверждает системность воздействия ингибиторов ФДЭ-5 на эндотелиальную дисфункцию сосудистого русла, что позволяет рекомендовать дальнейшее клиническое изучение малых доз силденафила в коррекции эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии.

Как указано выше, в нашем исследовании доказана эндотелиопротек-тивная роль уменьшенных в десять раз от терапевтической доз ингибиторов ФДЭ-5 силденафила и тадалафила и представлены данные литературы, подтверждающие целесообразность изучения эндотелиои кардиотропных эффектов их комбинаций с Ь-аргинином. По данным нашего исследования при оценке эндотелиотропной активности на модели Ь-ЫАМЕ-индуцированного дефицита оксида азота в группе животных с введением комбинации силденафила в большей дозе (2,2 мг/кг) с Ь-аргинином 200 мг/кг (первая комбинация) значения КЭД достоверно не изменялись в сравнении с монотерапией соответствующей дозой силденафила и составляли 2,4 ±0,1 и 2,3±0,1 соответственно. В то время как введение комбинации меньшей дозы силденафила (0,22 мг/кг) с Ь-аргинином 200 мг/кг (вторая комбинация), показало лучшую эндотелиопротективную активность, чем монотерапия силденафилом в соответствующей дозе и показатели КЭД составили соответственно 2,5±0,1 и 3,2±0,1 (р<0,05). Силденафил в обеих дозах и его комбинации с Ь-аргинином полностью не предотвращали развития выраженной гипертензии. Комбинация силденафила в болыцей дозе (2,2 мг/кг) два раза в сутки с Ь-аргинином (200 мг/кг) показала наибольший прирост сократимости миокарда в пробе на нагрузку сопротивлением, в то время как комбинация силденафила в меньшей дозе (0,22 мг/кг) два раза в сутки с Ь-аргинином (200 мг/кг) продемонстрировала аддитивные как эндотелио-, так и кардиопротективные эффекты. При этом, по совокупности биохимических и морфологических критериев активности (увеличение >ЮХ, регрессия гипертрофических изменений кардиомиоцитов, артерий миокарда и почек с сохранением их просвета), а также антигипертензивного действия существенных преимуществ между эн-дотелиои кардиопротективными эффектами комбинаций большей и меньшей дозы силденафила с Ь-аргинином не обнаружено.

Схожие результаты получены и при исследовании тадалафила в большей и меньшей дозах в комбинации с Ь-аргинином (схема 4.1).

На основании проведенных исследований можно предположить, что реализация аддитивных эффектов как больших, так и, что особенно важно, малых доз ИФДЭ-5 и эндогенного донатора оксида азота Ь-аргинина может происходить с участием следующих механизмов:

— во-первых — ингибиторы ФДЭ-5 за счет накопления цГМФ могут оказывать стимулирующее влияние на метаболический путь N0/цГМФ/ФДЭ, в то время, как Ь-аргинин, на предложенной модели дефицита оксида азота, вероятно, обладает способностью преодолевать ингиби-рующее влияние Ь-МАМЕ на эндотелиальную ЫО-синтазу, также активируя метаболический путь N0;

— во-вторых, ИФДЭ-5 за счет активации К+АТФ-азных каналов, вероятно, способны уменьшать выработку молекул адгезии УСАМ и 1САМ и, таким образом, предотвращать активацию нейтрофильного звена эндотелиаль-ной дисфункции;

— в-третьих, ИФДЭ-5 в малых дозах, вероятно, активирует протеинки-назу в повышая при этом активность еМЭ8 и? N08 [157, 164].

Гладком ышечная клетка.

Схема 4.1. Схема механизма возможных путей реализации эндотели-опротективных эффектов Ь-аргинина и ингибиторов ФДЭ-5 (ИФДЭ-5), сил-денафила и тадалафила. Обозначения: ГТФ — гуанозинтрифосфат, ГЦ — гуа-нилатциклаза, ЦГМФ — циклический гуанозинмонофосфат, еЖ)8-эндотелиальная ЫО-синтаза, ?М^-индуцибельная МЭ-синтазаЬ-1ЧАМЕ -№ -нитро-Ь-аргининметиловый эфир, Ь-ЫММА — N — нитро-Ь-монометиларгинин, АЕ) МА — асимметричный диметиларгинин, Мх — муска-риновые холинорецепторыК+атфмитохондриальные К+атф каналыРкв-протеинкиназа О.

Резюмируя вышеизложенное, представляется необходимым дальнейшее экспериментальное, а затем клиническое изучение комбинированных эффектов малых доз ингибиторов ФДЭ-5 и эндотелиотропных препаратов, направленных на активацию метаболического пути Ь-аргинин/Ж)/еЖ)8 в лечении артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности и других патологических состояний, сопровождающихся эндотелиаль-ной дисфункцией.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , Г. Г. Основы патологоанатомической практики / Г. Г. Автандилов — Центр, ин-т усовершенствования врачей. М.: б. и., 1994. -510 с.
  2. Аргинин в медицинской практике: обзор лит. / Ю. М. Степанов, И. Н. Кононов, А. И. Журбина и др. // Журнал АМН УкраТни. 2004. — Т. 10, № 2.-С. 339−351.
  3. , В. В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатических реакций организма / В. В. Братусь // УкраТнський ревматолопчний журнал. -2003. -№ 4. -С. 3−11.
  4. , В. И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В. И. Бувальцев // Международный медицинский журнал. 2001. — № 3. — С. 202−208.
  5. , А. А. Вовлечение дисфункции сосудистого эндотелия в патогенез необратимых реперфузионных повреждений миокарда / А. А. Булгак, А. Г. Мрочек, А. В. Гурин // Новости медико-биологических наук. 2004. -№ 3. — С. 40−45.
  6. , М. Е. Еипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо- и эндогенных источников // Вопросы медицинской химии. 1991. -Т. 37, № 1.-С. 67−70.
  7. , В. Г. Оксид азота (N0): новый путь к поиску лекарств: моногр. / В. Г. Ераник, Н. Б. Еригорьев. М.: Вуз. кн., 2004. — 359 с.: ил., табл.
  8. , И. В. N0 активирует выходящий Са2± активируемый К+ ток гладкомышечных клеток хвостовой артерии крысы через вМР -зависимый механизм / И. В. Ерибкова, Р. Шуберт, В. П. Серебряков // Кардиология. 2002. — Т. 42, № 8. — С. 34−39.
  9. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью / А. И, Мартынов, Н. Е. Аветян, Е. В. Акатова и др. // Кардиология. 2005. — Т. 45, № Ю.-С. 101−104.
  10. Дисфункция эндотелия: причины, механизмы, фармакол. коррекция: сб. ст. / С.-Петерб. гос. мед. ун-т — под ред. Н. Н. Петрищева. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003.-181 с.
  11. П.Задионченко, В. С. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевт, возможности / В. С. Задионченко, Т. В. Адашева, А. П. Сандомирская // Русский медицинский журнал. 2002. — Т. 10, № 1. — С. 11−15.
  12. , И. В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И. В. Зотова, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко // Кардиология. 2002. — Т. 42, № 4. -С. 58−67.
  13. , О. В. Эндотелиальная дисфункция / О. В. Коркушко, В. Ю. Лишневская // Кровооб1г та гемостаз. 2003. — № 2. — С. 4−15.
  14. , В. 3. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы / В. 3. Ланкин, А. К. Тихазе, Ю. Н. Беленков // Кардиология. 2000. — Т. 40, № 7. — С. 48−61.
  15. Легочная гипертензия и правожелудочковая недостаточность. Ч. I: Классификация, анатомия, патофизиология / Т. А. Батыралиев, С. А. Махмутходжаев, И. В. Першуков и др. // Кардиология. 2006. — Т. 46, № 2. — С. 74−82.
  16. , X. М. О регуляции деятельности сердца системой Ь-аргинин -оксид азота / X. М. Марков, С. А. Надирашвили // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2003. — № 4. — С. 9−11.
  17. , X. М. Роль оксида азота в патогенезе болезней детского возраста / X. М. Марков // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2000. -Т. 45, № 4.-С. 43−47.
  18. , X. М. L-аргинин оксид азота в терапии болезней сердца и сосудов / X. М. Марков // Кардиология. — 2005. — Т. 45, № 6. — С. 87−95.
  19. , X. М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система / X. М. Марков // Успехи физиологических наук. 2001. — Т. 32, № 3. — С. 49−65.
  20. , X. М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия / X. М. Марков // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -2005.-№ 4.-С. 5−9.
  21. , Т. В. Современные подходы к медикаментозному лечению легочной гипертензии / Т. В. Мартынюк, И. Д. Коносова, И. Е. Чазова // Consilium medicum. 2003. — Т. 5, № 5. — С. 293−300.
  22. , В. А. Возможности лабораторной оценки NO-продуцирующей функции сосудистого эндотелия / В. А. Метельская, Н. Е. Туманова, О. А. Литинская // Клиническая лабораторная диагностика. -2004.-№ 9.-С. 86.
  23. Микроциркуляция в кардиологии / В. И. Маколкин, В. И. Подзолков, В. В. Бранько и др. — под ред. В. И. Маколкина. М.: Визарт, 2004. — 136 с.
  24. , О. Д. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях : по материалам XIII Европ. конф. по артериальной гипертензии / О. Д. Остроумова, Р. Э. Дубинская // Кардиология. 2005. -Т. 45, № 2. — С. 59−62.
  25. , Е. Н. Кардиопротективное действие эмоксипина на модели гипоксия-реоксигенация / Е. Н. Пашин // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины и фармации: материалы конф. / КЕМУ. Курск, 1993. — С. 171.
  26. , В. В. Подходы к рациональному выбору ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа / В. В. Рафальский // Фарматека. 2004. — № 19/20: Кардиология, ревматология, гастроэнтерология. — С. 64−71.
  27. Роль оксида азота в регуляции растяжимости артериальных сосудов у нормо- и гипертензивных крыс / Д. JI. Сонин, А. В. Сыренский, М. М. Галагудза и др. // Артериальная гипертензия. 2002. — Т. 8, № 6. — С. 200−202.
  28. Современные представления о дисфункции эндотелия и методах ее коррекции при атеросклерозе / Е. В. Шляхто, О. А. Беркович, JI. Б. Беляева и др. // Международный неврологический журнал. 2002. — № 3. -С. 9−13.
  29. Способ оценки эндотелиальной дисфункции: пат. 2 301 015 Рос. п %
  30. Федерация: МПК А61В5/02 / авторы, заявители и патентообладатели М.
  31. B. Покровский, Т. Г. Покровская, В. И. Кочкаров и др. № 2 005 113 243/14 — заявл. 04.05.2005 — опубл. 20.06.2007, Бюл. № 17. -2 с.
  32. , И. Н. Методический подход к оценке эндотелиальной дисфункции в эксперименте / И. Н. Тюренков, А. В. Воронков // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2008. — Т. 71, № 1.1. C. 49−51.
  33. , М. В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? / М. В. Шестакова // Русский медицинский журнал. — 2001. — Т. 9, № 2. — С. 88−92.
  34. Pulmonary arterial hypertension. Physiopathology, genetic aspects and response to the chronic use of sildenafil / A. C. Barreto, S. M. Franchi, A. C. Pereira et al. // Arq. Bras. Cardiol. 2005. — Vol. 85, № 2. — P. 147−154.
  35. Abrams, D. Sildenafil as a selective pulmonary vasodilator in childhood primary pulmonary hypertension / D. Abrams, I. Schulze-Neick, A. G. Magee // Heart. 2000. — Vol. 84, № 2. — P. E4.
  36. Acute and prolonged effects of sildenafil on brachial artery flow mediated dilatation in type 2 diabetes / C. Desouza, A. Parulkar, D. Lumpkin et al. // Diabetes Care. 2002. — Vol. 25, № 8. — P. 1336−1339.
  37. A randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study to evaluate the efficacy of oral sildenafil therapy in severe pulmonary artery hypertension / TP Singh, M Rohit, A Grover et al.// Am Heart J. 2006. — Vol. 151, № 4. -P. 851−855.
  38. Acute type 5 phosphodiesterase inhibition with sildenafil enhances flow-mediated vasodilation in patients with chronic heart failure / S. D. Katz, K. Balidemaj, S. Homma et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. — Vol. 36, № 3. P. 845−851.
  39. A1-Hesayen, A. The effects of intravenous sildenafil on hemodynamics and cardiac sympathetic activity in chronic human heart failure / A. Al-Hesayen, J. S. Floras, J. D. Parker // Eur. J. Heart. Fail. 2006. — Vol. 8, № 8. — P. 864−868.
  40. Antiproliferative effect of sildenafil on human pulmonary artery smooth muscle cells / B. Tantini, A. Manes, E. Fiumana et al. // Basic Res. Cardiol. 2005. -Vol. 100, № 2.-P. 131−138.
  41. Antiproliferative effects of phosphodiesterase type 5 inhibition in human pulmonary artery cells / J. Wharton, J. W. Strange, G. M. Moller et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. — Vol. 172, № 1. — P. 105−113.
  42. Arginase inhibition restores arteriolar endothelial function in Dahl rats with salt-induced hypertension / F. K. Johnson, R. A. Johnson, K. J. Peyton et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiology. 2005. — Vol. 288, № 4. — P. 1057−1062.
  43. Blood flow regulates the development of vascular hypertrophy, smooth muscle cell proliferation, and endothelial cell nitric oxide synthase in hypertension / H. Ueno, P. Kanellakis, A. Agrotis et al. // Hypertension. -2000. Vol. 36, № 1. — P. 89−96.
  44. Blood pressure and metabolic changes during dietary L-arginine supplementation in humans / A. Siani, E. Pagano, R. Iacone et al. // Am. J. Hypertens. 2000. — Vol. 13, № 5, pt. 1. — P. 547−551.
  45. Bonetti, P. O. Endothelial dysfunction. A marker of atherosclerotic risk / P. O. Bonetti, L. O. Lerman, A. Lerman // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. -Vol. 23, № 2.-P. 168−175.
  46. Cardiac phosphodiesterase 5 (cGMP-specific) modulates beta -adrenergic signaling in vivo and is down-regulated in heart failure / H. Senzaki, C. J. Smith, G. J. Juang et al. // FASEB J. 2001. — Vol. 15, № 10. — P. 1718 -1726.
  47. Cardioprotection with phosphodiesterase-5 inhibition—a novel preconditioning strategy / R. C. Kukreja, R. Ockaili, F. Salloum et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2004. — Vol. 36, № 2. — P. 165−173.
  48. Cardioprotection with sildenafil, a selective inhibitor of cyclic 3', 5'-monophosphate-specific phosphodiesterase 5 / S. Das, N. Maulik, D. K. Das et al. // Drugs. Exp. Clin. Res. 2002. — Vol. 28, № 6. — P. 213−219.
  49. Cardiovascular effects of nitric oxide in the brain stem nuclei of rats / C. J. Tseng, H. Y. Liu, H. C. Lin et al. // Hypertension. 1996. — Vol. 27, № 1. — P. 36−42.
  50. Cardiovascular effects of systemic nitric oxide synthase inhibition with asymmetrical dimethylarginine in humans / J. T. Kielstein, B. Impraim, S. Simmel et al. // J. C. Circulation. 2004. — Vol. 109, № 2. — P. 172−177.
  51. Cherla, G. Role of L-arginine in the pathogenesis and treatment of renal disease / G. Cherla, E. A. Jaimes // J. Nutr. 2004. — Vol. 134, № 10. suppl.: Arginine metabolism: enzymology, nutrition, and clinical significance. — P. 2801S-2806S.
  52. Chronic inhibition of cyclic GMP phosphodiesterase 5A prevents and reverses cardiac hypertrophy / E. Takimoto, H. C. Champion, M. Li et al. // Nat. Med. -2005.-Vol. 11, № 2.-P. 214−222.
  53. Chronic NOS inhibition actuates endothelial-mesenchymal transformation / E. O’Riordan, N. Mendelev, S. Patschan et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2007. — Vol. 292, № 1. — P. 285−294.
  54. Combined oral therapy with sildenafil and doxazosin for the treatment of nonorganic erectile dysfunction refractory to sildenafil monotherapy / A. F. De Rose, M. Giglio, P. Traverso et al. // Int. J. Impot. Res. 2002. — Vol. 14, № l.-P. 50−53.
  55. Comparative effects of sildenafil, phentolamine, yohimbine and L-arginine on the rabbit corpus cavernosum / F. M. Sharabi, T. T. Daabees, M. A. El-Metwally et al. // Fundam. Clin. Pharmacol. 2004. — Vol. 18, № 2. — P. 187−194.
  56. Constitutive phosphodiesterase activity restricts spontaneous beating rate of cardiac pacemaker cells by suppressing local Ca2+ releases / T. M. Vinogradova, S. Sirenko, A. E. Lyashkov et al. // Circ. Res. 2008. — Vol. 102, № 7.-P. 761−769.
  57. Cooke, J. P. A novel mechanism for pulmonary arterial hypertension? / J. P. Cooke // Circulation. 2003. — Vol. 108, № 12. — P. 1420−1421.
  58. Cooke, J. P. Flow, NO, and atherogenesis / J. P. Cooke // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. — Vol. 100, № 3. — P. 768−770.
  59. C-type natriuretic peptide system in fetal ovine pulmonary vasculature / S. Lakshminrusimha, C. A. D’Angelis, J. A. Russell et al. // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. -2001. Vol. 281, № 2. — P. L361-L368.
  60. Cyclic nucleotide phosphodiesterase activity, expression, and targeting in cells of the cardiovascular system / D. H. Maurice, D. Palmer, D. G. Tilley et al. // Mol. Pharmacol. 2003. — Vol. 64, № 3. — P. 533−546.
  61. Differential effects of phosphodiesterase-5 inhibitors on hypoxic pulmonary vasoconstriction and pulmonary artery cytokine expression / B. M. Tsai, M. W. Turrentine, B. C. Sheridan et al. // Ann. Thorac. Surg. 2006. — Vol. 81, № 1. -P. 272−278.
  62. Domenico, R. Pharmacology of nitric oxide: molecular mechanisms and therapeutic strategies / R. Domenico // Curr. Pharm. Des. 2004. — Vol. 10, № 14.-P. 1667−1676.
  63. Effect of chronic treatment with L-arginine on atherosclerosis in apo-E knockout and apoE/inducible NO synthase double-knockout mice / J. Chen, F. Kuhlencordt, F. Urano et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. -Vol. 23, № l.-P. 97−103.
  64. Effect of inhaled iloprost plus oral sildenafil in patients with primary pulmonary hypertension / H. Wilkens, A. Guth, J. Konig et al. // Circulation. -2001.-Vol. 104, № 11.-p. 1218−1222.
  65. Effect of L-arginine on flow mediated dilatation induced by atrial pacing in diseased epicardial coronary arteries / D. Tousoulis, G. J. Davies, C. Tentolouris et al. // Heart. 2003. — Vol. 89, № 5. — P. 531−534.
  66. Effect of sildenafil on cardiac performance in patients with heart failure / K. Hirata, A. Adji, C. Vlachopoulos et al. // Am. J. Cardiol. 2005. — Vol. 96, № 10.-P. 1436−1440.
  67. Effect of sildenafil on the acute pulmonary vasodilator response to inhaled nitric oxide in adults with primary pulmonary hypertension / J. J. Lepore, A. Maroo, N. L. Pereira et al. // Am. J. Cardiol. 2002. — Vol. 90, № 6. — P. 677 680.
  68. Effects of sildenafil citrate (Viagra) on blood pressure in normotensive and hypertensive men / Y. Vardi, L. Klein, S. Nassar et al. // Urology. 2002. -Vol. 59, № 5.-P. 747−752.
  69. Effect of sildenafil on reperfusion function, infarct size, and cyclic nucleotide levels in the isolated rat heart model. /E.F. Du Toit, E. Rossouw, R. Salie Opie et al. // Cardiovasc Drugs Ther 2005. — Vol. 19. — P. 23−31.
  70. Effects of sildenafil on cardiac repolarization / C. E. Chiang, H. N. Luk, T. M. Wang et al. // Cardiovasc. Res. 2002. — Vol. 55, № 2. — P. 290−299.
  71. Endemann, D. H. Endothelial dysfunction / D. H. Endemann, E. L. Schiffrin // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. — Vol. 15, № 8. — P. 1983−1992.
  72. Endothelial dysfunction induced by hyperhomocyst (e)inemia: role of asymmetric dimethylarginine / M. C. Stuhlinger, R. K. Oka, E. E. Graf et al. // Circulation. 2003. — Vol. 108, № 8. — P. 933−938.
  73. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease / T. Heitzer, T. Schlinzig, K. Krohn et al. // Circulation. 2001. — Vol. 104, № 22. — P. 2673−2678.
  74. Etiology specific endothelin 1 clearance in human precapillary pulmonary hypertension / D. Langleben, J. Dupuis, I. Langleben et al. // Chest. 2006. -Vol. 129, № 3.-P. 689−695.
  75. Failure of L-arginine to induce hypotension in patients with a history of accelerated-malignant hypertension / K. Sato, M. Kinoshita, M. Kojima et al. // J. Hum. Hypertens. 2000. — Vol. 14, № 8. — P. 485−488.
  76. Ferrari, F. Influence of sildenafil on central dopamine-mediated behaviour in male rats / F. Ferrari, A. Ottani, D. Giuliani // Life Sei. 2002. — Vol. 70, № 13. -P. 1501−1508.
  77. Function of the serotonin 5-hydroxytryptamine 2B receptor in pulmonary hypertension / J. M. Launay, P. Herve, K. Peoc’h et al. // Nat. Med. 2002. -Vol. 8, № 10.-P. 1129−1135.
  78. Ghiadoni, L. Phosphodiesterase 5 inhibition in essential hypertension / L. Ghiadoni, D. Versari, S. Taddei // Curr. Hypertens. Rep. 2008. — Vol. 10, № 1.-P. 52−57.
  79. Ghofrani, H. A. Sildenafil: from angina to erectile dysfunction to pulmonary hypertension and beyond / H. A. Ghofrani, I. H. Osterloh, F. Grimminger // Nat. Rev. Drug. Disc. 2006. — Vol. 5, № 8. — P. 689−702.
  80. Gokce, N. L-arginine and hypertension / N. Gokce // J. Nutr. 2004. — Vol. 134, № 10, suppl.: Arginine Metabolism: Enzymology, Nutrition, and Clinical Significance — P. 2807S-281 IS.
  81. Gornik, H. L. Arginine and endothelial and vascular health / H. L. Gornik, M. A. Creager // J. Nutr. 2004. — Vol. 134, № 10, suppl.: Arginine Metabolism: Enzymology, Nutrition, and Clinical Significance — P. 2880S-2887S.
  82. Gross, G. J. Sildenafil and endothelial dysfunction in humans / G. J. Gross // Circulation. -2005. Vol. Ill, № 6. — P. 721−723.
  83. Guanosine 3': 5-cyclic monophosphate-dependent pathway alterations in ventricular cardiomyocytes of spontaneously hypertensive rats / Mazzetti L, Ruocco C, Giovannelli L // Br. J. Pharmacol. 2001. — Vol. 134, № 3. p. 596 602.
  84. Hackman, A. M. Pharmacotherapy for idiopathic pulmonary arterial hypertension during the past 25 years / A. M. Hackman, T. E. Lackner // Pharmacotherapy. 2006. — Vol. 26, № 1. — P. 68−94.
  85. Hedin, S. G. Uber die bildung von arginin aus proteinkorper / S. G. Hedin // Z. Physiol. Chem. 1895. — Vol. 21.-P. 155−168.
  86. Hemodynamic effects of sildenafil in patients with congestive heart failure and pulmonary hypertension, combined administration with inhaled nitric oxide / J. J. Lepore, A. Maroo, L. M. Bigatello et al. // Chest. 2005. — Vol. 127, № 5. -P. 1647−1653.
  87. Herrera, M. Recent advances in the regulation of nitric oxide in the kidney / M. Herrera, J. L. Garvin // Hypertension. 2005. — Vol. 45, № 6. — P. 1062−1067.
  88. Herring, N. Nitric oxide-cGMP pathway facilitates acetylcholine release and bradycardia during vagal nerve stimulation in the guinea-pig in vitro / N. Herring, D. J. Paterson // J. Physiol. 2001. — Vol. 535, № 2. — P. 507−518.
  89. Hypercholesterolemia enhances thromboembolism in arterioles but not venules: complete reversal by L-arginine / M. A. W. Breeders, G. J. Tangelder, D. W. Slaaf et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. — Vol. 22, № 4. -P. 680−685.
  90. In salt-sensitive hypertension, increased superoxide production is linked to functional upregulation of angiotensin II / M. S. Zhou, A. G. Adam, E. A. Jaimes et al. // Hypertension. 2003. — Vol. 42, № 5. — P. 945−951.
  91. Increased sensitivity to nitric oxide synthase inhibition in patients with heart failure: potentiation of beta-adrenergic inotropic responsiveness / J. M. Hare, M. M. Givertz, M. A. Creager et al. // Circulation. 1998. — Vol. 97, № 2. -P. 161−166.
  92. Jackson, G. Hemodynamic and exercise effects of phosphodiesterase 5 inhibitors / G. Jackson // Am. J. Cardiol. 2005. — Vol. 96, № 12, suppl. 2: A symposium: Sexual Dysfunction and Cardiac Risk. The Second Princeton Consensus Conference. — P. 32M-36M.
  93. Kukreja, R. C. Cardiovascular protection with sildenafil following chronic inhibition of nitric oxide synthase / R. C. Kukreja // Br. J. Pharmacol. 2007. -Vol. 150, № 5.-P. 538−540.
  94. L-Arginine attenuates cardiovascular impairment in DOCA-salt hypertensive rats / A. Fenning, G. Harrison, R. Rose’meyer et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. — Vol. 289, № 4. — P. H1408-H1416.
  95. L-Arginine improves endothelial function in renal artery of hypertensive Dahl rats / M. S. Zhou, H. Kosaka, R. X. Tian et al. // J. Hypertens. 2001. -Vol. 19, № 3.-P. 421−429.
  96. L-arginine increases nitric oxide production in isolated lungs of chronically hypoxic newborn pigs / C. D. Fike, M. R. Kaplowitz, L. A. Rehorst-Paea et al. // J. Appl. Physiol. 2000. — Vol. 88, № 5. p. 1797−1803.
  97. L-arginine reduces heart rate and improves hemodynamics in severe congestive heart failure / E. A. Bocchi, A. V. Vilella de Moraes, A. Esteves-Filho et al. // Clin. Cardiol. 2000. — Vol. 23, № 3. — P. 205−210.
  98. L-arginine reverses p47phox and gp91phox expression induced by high salt in Dahl rats / S. Fujii, L. Zhang, J. Igarashi et al. // Hypertension. 2003. -Vol. 42, № 5.-P. 1014−1020.
  99. L-arginine supplementation in hypercholesterolemic rabbits normalizes leukocyte adhesion to non-endothelial matrix / R. P. Brandes, S. Brandes, R. H. Boger et al. //Life Sci. 2000. — Vol. 66, № 16. — P. 1519−1524.
  100. L-Arginine uptake affects nitric oxide production and blood flow in the renal medulla / M. Kakoki, H. S. Kim, W. J. Arendshorst et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2004. — Vol. 287, № 6. — P. R1478-R1485.
  101. Leclercq, B. Nitric oxide synthase and hypertension / B. Leclercq, E. A. Jaimes, L. Raij // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002. — Vol. 11, № 2. — P. 185−189.
  102. Long-term therapy of interferon-alpha induced pulmonary arterial hypertension with different PDE-5 inhibitors: a case report / N. Jochmann, F. Kiecker, A. C. Borges et al. // Cardiovasc. Ultrasound. 2005. — Vol. 3, № 1. -Art. 26.
  103. Long-term treatment with oral sildenafil is safe and improves functional capacity and hemodynamics in patients with pulmonary arterial hypertension / E. D. Michelakis, W. Tymchak, M. Noga et al. // Circulation. 2003. — Vol. 108, № 17.-P. 2066−2069.
  104. Loscalzo, J. Adverse effects of supplemental L-arginine in atherosclerosis: consequences of methylation stress in a complex catabolism?/ J. Loscalzo // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. — Vol. 23, № 1. — P. 3−5.
  105. Mandegar, M. Ion channels in pulmonary arterial hypertension / M. Mandegar, C. V. Remillard, J. X. Yuan // Prog. Cardiovasc. Dis. 2002. — Vol. 45, № 2.-P. 81−114.
  106. Mazo, E. The effect of vardenafil on endothelial function of brachial and cavernous arteries / E. Mazo, S. Gamidov, V. Iremashvili // Int. J. Impot. Res. -2006. Vol. 18, № 5. — P. 464−469.
  107. Michelakis, E. D. The role of the NO axis and its therapeutic implications in pulmonary arterial hypertension / E. D. Michelakis // Heart Fail. Rev. 2003. -Vol. 8, № 1. — P. 5−21.
  108. Modulation of human platelet aggregation by the phosphodiesterase type 5 inhibitor sildenafil / R. Berkels, T. Klotz, G. Sticht et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001. — Vol. 37, № 4. — P. 413−421.
  109. Nilsson, I. Differential activation of vascular genes by hypoxia in primary endothelial cells / I. Nilsson, M. Shibuya, S. Wennstrom // Exp. Cell. Res. -2004. Vol. 299, № 2. — P. 476−485.
  110. Nitric oxide as key mediator of neuron-to-neuron and endothelia-to-glia communication involved in the neuroendocrine control of reproduction / N. Bellefontaine, N. K. Hanchate, J. Parkash et al. // Neuroendocrinology. -2011. Vol. 93, № 2. — P. 74−89.
  111. Nitric oxide improves membrane fluidity of erythrocytes in essential hypertension: An electron paramagnetic resonance investigation / K. Tsuda, K. Kimura, I. Nishio et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. — Vol. 275, № 3.-P. 946−954.
  112. Nitric oxide pathway and phosphodiesterase inhibitors in pulmonary arterial hypertension / H. A. Ghofrani, J. Pepke-Zaba, J A. Barbera et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. — Vol. 43, № 12, suppl. S. — P. 68S-72S.
  113. Opening of mitochondrial K (ATP) channel occurs downstream of PKC-epsilon activation in the mechanism of preconditioning / Y. Ohnuma, T. Miura, T. Miki et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. — Vol. 283, № 1. — P. H440-H447.
  114. Oral L-arginine improves endothelial function in healthy individuals older than 70 years / S. M. Bode-Boger, J. Muke, A. Surdacki et al. // Vase. Med. -2003. Vol. 8, № 2. — P. 77−81.
  115. Oral L-arginine improves hemodynamic responses to stress and reduces plasma homocysteine in hypercholesterolemic men / S. G. West, A. Likos-Krick, P. Brown et al. // J. Nutr. 2005. — Vol. 135, № 2. — P. 212−217.
  116. Orshal, J. M. Gender, sex hormones, and vascular tone / J. M. Orshal, R. A. Khalil // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2004. — Vol. 286, № 2. -P. 233−249.
  117. Paravicini, T. M. Redox signaling in hypertension / T. M. Paravicini, R. M. Touyz // Cardiovasc. Res. 2006. — Vol. 71, № 2. — P. 247−258.
  118. Patel, M. D. Phosphodiesterase 5 inhibition in chronic heart failure and pulmonary hypertension / M. D. Patel, S. D. Katz // Am. J. Cardiol. 2005. -Vol. 96, № 12B. — P. 47M-51M.
  119. Pathology and aspects of pathogenesis in pulmonary arterial hypertension / P. Dorfmuller, M. Humbert, F. Capron et al. // Sarcoidosis Vase. Diffuse Lung. Dis. -2003. Vol. 20, № 1. — P. 9−19.
  120. PDE5 is converted to an activated state upon cGMP binding to the GAF A domain / S. D. Rybalkin, I. G. Rybalkina, M. Shimizu-Albergine et al. // EMBO J. 2003. — Vol. 22, № 3. — P. 469−478.
  121. Phosphodiesterase inhibitors for the treatment of pulmonary hypertension / M. R. Wilkins, J. Wharton, F. Grimminger et al. // Eur. Respir. J. 2008. -Vol. 32, № l.-P. 198−209.
  122. Phosphodiesterase type 5 inhibition does not reverse endothelial dysfunction in patients with coronary heart disease / S. D. Robinson, C. A. Ludlam, N. A. Boon et al. // Heart. 2006. — Vol. 92, № 2. — P. 170−176.
  123. Prisant, L. M. Phosphodiesterase-5 inhibitors and their hemodynamic effects / L. M. Prisant // Curr. Hypertens. Rep. 2006. — Vol. 8, № 4. — P. 345−351.
  124. Pulmonary hemodynamic responses to brain natriuretic peptide and sildenafil in patients with pulmonary arterial hypertension / J. R. Klinger, S. Thaker, J. Houtchens et al. // Chest. 2006. — Vol. 129, № 2. — P. 417−425.
  125. Reffelmann, T. Therapeutic potential of phosphodiesterase 5 inhibition for cardiovascular disease / T. Reffelmann, R. A. Kloner // Circulation. 2003. -108, № 2.-P. 239−244.
  126. Regulation of cytokine-induced nitric oxide synthesis by asymmetric dimethylarginine: role of dimethylarginine dimethylaminohydrolase / S. Ueda, S. Kato, H. Matsuoka et al. // Cire. Res. 2003. — Vol. 92, № 2. — P. 226−233.
  127. Relationship between circulating endothelial cells and the predicted risk of cardiovascular events in acute coronary syndromes / C. J. Boos, S. K. Soor, D. Kang et al. // Eur. Heart. J. 2007. — Vol. 28, № 9. — P. 1092−1101.
  128. Role of endogenous nitric oxide in progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice / K. Kauser, V. da Cunha, R. Fitch et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circulat. Physiol. 2000. — Vol. 278, № 5. — P. HI679−1685.
  129. Sampson, L. J. Evidence for expression and function of phosphodiesterase type 5 (PDE-V) in rat resistance arteries / L. J. Sampson, J. M. Hinton, C. J. Garland // Br. J. Pharmacol. 2001. — Vol. 132, № 1. — P. 13−17.
  130. Seals, D. R. Human ageing and the sympathoadrenal system / D. R. Seals, M. D. Esler // J. Physiol. -2000. Vol. 528, № 3. — P. 407−417.
  131. Serotonin transporter overexpression is responsible for pulmonary artery smooth muscle hyperplasia in primary pulmonary hypertension / S. Eddhaibi, M. Humbert, E. Fadel et al. // J. Clin. Invest. 2001. — Vol. 108, № 8. — P. 1141−1150.
  132. Serum selenium and prognosis in cardiovascular disease: results from the AtheroGene study / E. Lubos, C. R. Sinning, R. B. Schnabel et al. // Atherosclerosis. 2010. — Vol. 209, № 1. — P. 271−277.
  133. Shinlapawittayatorn, K. Effect of sildenafil citrate on the cardiovascular system / K. Shinlapawittayatorn, S. Chattipakorn, N. Chattipakorn // Braz. J. Med. Biol. Res. 2005. — Vol. 38, № 9. — P. 1303−1311.
  134. Short-term oral administration of L-arginine improves hemodynamics and exercise capacity in patients with precapillary pulmonary hypertension / N. Nagaya, M. Uematsu, H. Oya et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2001. -Vol. 163, № 4.-P. 887−891.
  135. Sildenafil (Viagra) prolongs cardiac repolarization by blocking the rapid component of the delayed rectifier potassium current / P. Geelen, B. Drolet, J. Rail et al. // Circulation. 2000. — Vol. 102, № 3.-P. 275−277.
  136. Sildenafil (Viagra) induces powerful cardioprotective effect via opening of mitochondrial KATP channels in rabbits. / R. Ockaili, F. Salloum, J. Hawkin et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. — Vol. 283. — HI263-H1269.
  137. Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial / H. Ghofrani, R. Wiedemann, F. Rose et al. // Lancet. 2002. — Vol. 360, № 9337. — P. 895−900.
  138. Sildenafil improves coronary artery patency in a canine model of platelet-mediated cyclic coronary occlusion after thrombolysis / G. D. Lewis, C. Witzke, P. Colon-Hernandez et al. // J. Am. Col. l Cardiol. 2006. — Vol. 47, № 7.-P. 1471−1477.
  139. Sildenafil improves quality of life in men with heart failure and erectile dysfunction / D. Freitas, R. Athanazio, D. Almeida et al. // Int. J. Impot. Res. 2006. — Vol. 18, № 2. — P. 210−212.
  140. Sildenafil improves right ventricular function in a cardiac transplant recipient / R. P. Paez, W. F. Araujo, N. A. Jr. Hossne et al. // Arq. Bras. Cardiol. -2005. Vol. 84, № 2. — P. 176−178.
  141. Sildenafil-nitric oxide donor combination promotes vintricular tachyarrhythmia in the swine right ventricle / M. Swissa, T. Ohara, M.H. Lee et al. // Am. J. Physiol. 2002. — Vol. 282 — H1787-H1792
  142. Sildenafil induces delayed preconditioning through inducible nitric oxide synthase-dependent pathway in mouse heart / F. Salloum, C. Yin, L. Xi et al. // Cire. Res. 2003. — Vol. 92, № 6. — P. 595−597.
  143. Sildenafil induces hyperalgesia via activation of the NO-cGMP pathway in the rat neuropathic pain model / C. S. Patil, S. V. Padi, V. P. Singh et al. // Inflammopharmacology. 2006. — Vol. 14, № 1−2. — P. 22−27.
  144. Sildenafil inhibits beta-adrenergic-stimulated cardiac contractility in humans / B. A. Borlaug, V. Melenovsky, T. Marhin et al. // Circulation. 2005. — Vol. 112, № 17. — P. 2642−2649.
  145. Sildenafil inhibits hypoxia-induced pulmonary hypertension / L. Zhao, N. A. Mason, N. W. Morrell et al. // Circulation. 2001. — Vol. 104, № 4. — P. 424 428.
  146. Sildenafil potentiates nitric oxide mediated inhibition of human platelet aggregation / I. J. Gudmundsdottir, S. J. McRobbie, S. D. Robinson et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. — Vol. 337, № 1. — P. 382−385.
  147. Sildenafil reduces L-NAME-induced severe hypertension and worsening of myocardial ischaemia-reperfusion damage in the rat / G. Rossoni, B. Manfredi, V. De Gennaro Colonna et al. // Br. J. Pharmacol. 2007. — Vol. 150, № 5. — P. 567−576.
  148. Sildenafil, a phosphodiesterase-5 inhibitor, enhances the antinociceptive effect of morphine / N. K. Jain, C. S. Patil, A. Singh et al. // Pharmacology. -2003. Vol. 67, № 3. — P. 150−156.
  149. Sildenafil-induced vasorelaxation is associated with increases in the phosphorylation of the heat shock-related protein 20 (HSP20) / D. J. Tessier, P. Komalavilas, E. McLemore et al. // J. Surg. Res. 2004. — Vol. 118, № 1. — P. 21−25.
  150. Sowers, J. R. Hypertension, angiotensin II, and oxidative stress / J. R. Sowers // N. Engl. J. Med. 2002. — Vol. 346, № 25. — P. 1999−2001.
  151. Stimulation of serotonin transport by the cyclic GMP phosphodiesterase-5 inhibitor sildenafil / C. B. Zhu, W. A. Hewlett, S. H. Francis et al. // Eur. J. Pharmacol. 2004. — Vol. 504, № 1−2. — P. 1−6.
  152. Suzuki, J. Microvascular angioadaptation after endurance training with L-arginine supplementation in rat heart and hindleg muscles / J. Suzuki // Exp. Physiol. -2005. Vol. 90, № 5. — P. 763−771.
  153. Teixeira, C. E. Differential effects of the phosphodiesterase type 5 inhibitors sildenafil, vardenafil, and tadalafil in rat aorta / C. E. Teixeira, F. B. Priviero, R. C. Webb // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006. — Vol. 316, № 2. — P. 654−661.
  154. The potential use of type-5 phosphodiesterase inhibitors in coronary artery bypass graft surgery / E. Fung, R. R. Fiscus, A. P. Yim et al. // Chest. 2005. — Vol. 128, № 4. — P. 3065−3073.
  155. Treatment of pulmonary hypertension in the general adult intensive care unit: a role for oral sildenafil? / J. Ng, S. J. Finney, R. Shulman et al. // Br. J. Anaesth. 2005. — Vol. 94, № 6. — P. 774−777.
  156. Type 5 phosphodiesterase inhibitors in the treatment of erectile dysfunction and cardiovascular disease / G. Ravipati, J. A. McClung, W. S. Aronow et al. // Cardiol. Rev. 2007. — Vol. 15, № 2. — P. 76−86.
  157. Vascular endothelial growth factor gene expression regulated by protein kinase C pathway in endothelial cells during hypoxia / Z. Zhou, X. M. Yang, Y. Z. Xie, et al. // Space. Med. Med. Eng. (Beijing). 2002. — Vol. 15, № 5. — P. 322−326.
  158. Wu, G. Arginine nutrition and cardiovascular function / G. Wu, C. J. Meininger // J. Nutr. 2000. — Vol. 130, № 11. — P. 2626−2629.
  159. Yosef-Levi, I. M. C-reactive protein and atherothrombosis a prognostic factor or a risk factor? / I. M. Yosef-Levi, E. Grad, H. D. Danenberg // Harefuah. -2007. — Vol. 146, № 12. — P. 970−974, 996.
Заполнить форму текущей работой

Заказал и сдал!