Регуляторные пептиды. 
Физиология человека и животных

Среди сигнальных молекул, участвующих в химической передаче информации, важное место принадлежит РП. Эти вещества представляют собой полимерные цепочки, содержащие от 2 до 70 аминокислотных остатков. Более крупные молекулы такого типа, обладающие сигнальной функцией, классифицируют как регуляторные белки. РП синтезируются практически во всех тканях организма, и практически все они способны оказывать регуляторное воздействие на работу структур ЦНС. К настоящему моменту открыты и описаны более 50 семейств регуляторных пептидных молекул, включающих каждое от 2 до 10 представителей. Многие РП являются гормонами, но, помимо эндокринных, они участвуют в значительно большем числе регуляторных реакций, что и позволяет выделить их в отдельную группу биологических регуляторов.

Одни РП являются медиаторами и соседствуют в синаптических окончаниях с «классическими» непептидными медиаторами, выбрасываясь в синаптическую щель или вместе с ними (как комедиаторы), или отдельно, модулируя синаптическую передачу.

Другие РП действуют на клетки, расположенные рядом с местом их секреции (оказывают паракринные влияния).

Третьи РП функционируют как «классические» гормоны, распространяясь на большие дистанции и принимая участие в регуляции функций многих систем организма. В качестве примеров таких пептидных гормонов могут служить либерины и некоторые статины гипоталамуса, АКТГ, окситоцин и вазопрессин, выделяющиеся из нейрогипофиза.

Особенно характерно для РП воздействие не на один определенный орган-мишень, а на многие системы организма одновременно. Поэтому строгие критерии, применяемые по отношению к гормонам или медиаторам, к РП не подходят. Очень часто пептидные регуляторы являются ко-медиаторами, регулируя выброс медиаторов из синаптических везикул. Везикулы, в которых содержатся РП, обычно крупнее, чем пузырьки для обычных медиаторов.

Большинство РП синтезируется в составе крупных белковых молекул-предшественников, а затем, в случае возникновения соответствующей ситуации, эти небольшие регуляторные участки «вырезаются» соответствующими пептидами: обычно сначала удаляется так называемый сигнальный пептид с N-коица молекулы-предшественника, а затем происходит нарезка активных пептидов по парам аминокислот: аргинин — аргинин, лизин — лизин, лизин — аргинин, аргинин — лизин.

В синаптические окончания РП транспортируются аксонным транспортом. Такой вариант получения из одного предшественника целого набора регуляторных факторов получил название активирующего протеолиза. Примером может служить образование из предшественника проопиомеланокортина (ПОМК) нескольких физиологически активных РП, необходимых организму, в частности, при стрессе. Среди этих пептидов АКТГ, р-липотропин, p-эндорфин, меланоцитостимулирующий гормон.

Рецепторы к РП — всегда мембранные, метаботропные, их эффекты чаще опосредованы через систему G-белков. Выброс РП из везикул носит кальций-зависимый характер.

Итак, все РП характеризуются наличием полимодальных эффектов, т. е. множественным, но специфическим для каждой ткани воздействием на организм. Биологическую целесообразность такой организации можно продемонстрировать на примере РП тафцииа. Этот небольшой пептид постоянно образуется в кровяном русле и работает мощным стимулятором иммунитета. Одновременно он оказывает психостимулирующее действие, влияя на работу ряда структур ЦНС. В ситуациях, грозящих опасностью, увеличенный выброс тафцина в кровь стимулирует и работу мозга, и иммунитет, что позволяет лучше противостоять опасности и уменьшить последствия возможных травм.

Большую роль играют РП в формировании реакций организма на стрессогенные воздействия. Помимо уже рассмотренных эффектов РП гипоталамуса и гипофиза, защитное воздействие при стрессе оказывают эндогенные опиоиды. Целый ряд РП оказывает влияние на цикл «сои — бодрствование», как облегчая засыпание, так и поддерживая мозг в активном бодрствующем состоянии.

Изменения синтеза и секреции РП могут стать причиной серьезных дисфункций в работе мозга. Так, тиреолиберин является антидепрессантом, но при значительном увеличении его концентрации он может вызвать маниакальные состояния. Мелатонин способен провоцировать развитие депрессии.

Далее приведены примеры нескольких групп регуляторных пептидов.

Опиоидные регуляторные пептиды получили свое название из-за того, что они обладают способностью связываться с теми же рецепторами, что и вводимый в организм извне морфин. Изначально в мозге были обнаружены природные лиганды к этим рецепторам. Ими оказались пептиды, относящиеся к нескольким довольно близким классам. В настоящее время идентифицируют четыре типа опиоидных рецепторов (табл. 2.1).

Таблица 2.1

Лиганды опиоидных рецепторов.

Все опиоидные рецепторы связаны с G-белками и реализуют свое действие посредством снижения активности АЦ и уменьшения концентрации цАМФ внутри клетки.

• 1. -Рецепторы. Основным эндогенным агонистом является Р-эндорфин. Существует два подтипа: р, и р₂. Их стимуляция приводит к активации кальций-зависимых К⁺-каналов, что уменьшает длительность ПД и приводит к снижению возбудимости нейрона. Рецепторы данного типа широко представлены и в мозгу — неокортексе, гиппокампе и базальных ядрах.
• 2. Ь-Рецепторы. Основными эндогенными агонистами являются энкефалины. Традиционно подразделяются на два подтипа — 5_t (обеспечивают анальгетические эффекты в ГМ) и 8₂ (ответственны за анальгетические эффекты на уровне спинного мозга).
• 3. к-Рецепторы. Основными эндогенными агонистами являются динорфины. Результаты фармакологического тестирования позволили выделить ряд подтипов к-рецепторов: к_{, к₂ и к₃. Взаимодействие опиатов также приводит к анальгетическим эффектам, препятствуя высвобождению медиатора боли, например АТФ, за счет инактивации потенциалзависимых Са²" -каналов пресинаптических терминалей таких нейронов.
• 4. ORL-1 -рецепторы выделены позднее остальных. Их природным лигандом-антагонистом является ноцицептин, усиливающий болевые ощущения.

Помимо контроля болевой чувствительности опиоидная система вовлечена в реализацию дыхания, пищевого и полового поведения, реакции на стресс и т. п.

Приведем первичную последовательность некоторых опиоидных РП.

Мет-энкефалин: Тир-Гли-Гли-Фен-Мет.

Лей-энкефалин: Тир-Гли-Гли-Фен-Лей.

Динорфин А (1 — 17): Тир-Гли-Гли-Фен-Лей-Арг-Арг-Иле-Арг-ПроЛиз-Лей-Ли-Три-Асп-Асн-Глн.

p-Эндорфин: Тир-Гли-Гли-Фен-Мет-Тре-Сер-Глу-Лиз-Сер-Глн-ТреПро-Лей-Вал-Тре-Лей-Фен-Лиз-Асп-Ала-Иле-Лиз-Асн-Ала-Тир-ЛизЛиз-Гли-Глу.

Ноцицептин: Фен-Гли-Гли-Фен-Тре-Гли-Ала-Арг-Лиз-Сер-Ала-АргЛиз-Лей-Ала-Асн-Глн.