Токсическое действие на человека опасных химических веществ

Токсичность (от греч. toxikon — яд) — ядовитость, свойство некоторых химических соединений и веществ биологической природы при попадании в определенных количествах в живой организм (человека, животного и растения) вызывать нарушения его физиологических функций, в результате чего возникают симптомы отравления (интоксикации, заболевания), а при тяжелых — гибель.

Вещество (соединение), обладающее свойством токсичности, называется токсичным веществом или ядом.

Токсичность — обобщенный показатель реакции организма на действие вещества, который во многом определяется особенностями характера его токсического действия.

Под характером токсического действия веществ на организм обычно подразумевается:

• o механизм токсического действия вещества;
• o характер патофизиологических процессов и основных симптомов поражения, возникающих после поражения биомишеней;
• o динамика развития их во времени;
• o другие стороны токсического действия вещества на организм.

Среди факторов, определяющих токсичность веществ, одним из важнейших является механизм их токсического действия.

Механизм токсического действия — взаимодействие вещества с молекулярными биохимическими мишенями, что является пусковым механизмом в развитии последующих процессов интоксикации.

Взаимодействие между токсичными веществами и живым организмом имеют две фазы:

• 1) действие токсических веществ на организм — токсикодинамическая фаза;
• 2) действие организма на токсические вещества — токсикокинетическая фаза.

Токсикокинетическая фаза в свою очередь состоит из двух видов процессов:

• а) процессы распределения: поглощение, транспорт, накопление и выделение токсических веществ;
• б) метаболические превращения токсических веществ — биотрансформация.

Распределение веществ в организме человека зависит в основном от физико-химических свойств веществ и структуры клетки как основной единицы организма, в особенности структуры и свойств клеточных мембран.

Важным положением в действии ядов и токсинов является то, что они оказывают токсический эффект при действии на организм в малых дозах. В тканях-мишенях создаются очень низкие концентрации токсичных веществ, которые соизмеримы с концентрациями биомишеней. Высокие скорости взаимодействия ядов и токсинов с биомишенями достигаются благодаря высокому сродству к активным центрам определенных биомишеней.

Однако, прежде чем «поразить» биомишень, вещество проникает с места аппликации в систему капилляров кровеносных и лимфатических сосудов, затем разносится кровью по организму и поступает в ткани-мишени. С другой стороны, как только яд поступает в кровь и ткани внутренних органов, он претерпевает определенные превращения, которые обычно приводят к детоксикации и «расходу» вещества на так называемые неспецифические («побочные») процессы.

Одним из важных факторов является скорость проникновения веществ через клеточно-тканевые барьеры. С одной стороны, это определяет скорости проникновения ядов через тканевые барьеры, отделяющие кровь от внешней среды, т. е. скорости поступления веществ по определенным путям проникновения в организм. С другой стороны, это определяет скорости проникновения веществ из крови в ткани-мишени через так называемые гистогематические барьеры в области стенок кровеносных капилляров тканей. Это, в свою очередь, определяет скорость накопления веществ в области молекулярных биомишеней и взаимодействия веществ с биомишенями.

В некоторых случаях скорости проникновения через клеточные барьеры определяют избирательность в действии веществ на определенные ткани и органы. Это влияет на токсичность и характер токсического действия веществ. Так, заряженные соединения плохо проникают в центральную нервную систему и обладают более выраженным периферическим действием.

В целом в действии ядов на организм принято выделять следующие основные стадии.

• 1. Стадия контакта с ядом и проникновения вещества в кровь.
• 2. Стадия транспорта вещества с места аппликации кровью к тканям-мишеням, распределения вещества по организму и метаболизма вещества в тканях внутренних органов — токсико-кинетическая стадия.
• 3. Стадия проникновения вещества через гистогематические барьеры (стенки капилляров и другие тканевые барьеры) и накопления в области молекулярных биомишеней.
• 4. Стадия взаимодействия вещества с биомишенями и возникновения нарушений биохимических и биофизических процессов на молекулярном и субклеточном уровнях — токсико-динамическая стадия.
• 5. Стадия функциональных расстройств организма развития патофизиологических процессов после «поражения» молекулярных биомишеней и возникновения симптомов поражения.
• 6. Стадия купирования основных симптомов интоксикации, угрожающих жизни пораженного, в том числе с использованием средств медицинской защиты, или стадия исходов (при отражениях смертельными токсодозами и несвоевременном использовании средств защиты возможна гибель пораженных).

Показателем токсичности вещества является доза. Доза вещества, вызывающая определенный токсический эффект, называется токсической дозой (токсодозой). Для животных и человека она определяется количеством вещества, вызывающим определенный токсический эффект. Чем меньше токсическая доза, тем выше токсичность.

Ввиду того что реакция каждого организма на одну и ту же токсодозу конкретного токсического вещества различна (индивидуальна), то и степень тяжести отравления применительно к каждому из них не будет одинаковой. Некоторые могут погибнуть, другие получат поражения различной степени тяжести или не получат их совсем. Поэтому токсодоза (D) рассматривается как случайная величина. Из теоретических и экспериментальных данных следует, что случайная величина D распределена по логарифмически нормальному закону с параметрами: D — медианное значение токсодозы и дисперсией логарифма токсодозы — . В связи с этим на практике для характеристики токсичности используют медианные значения относительной, например к массе животного, токсодозы (далее токсодоза).

Отравления, вызванные поступлением яда из окружающей человека среды, носят название экзогенных в отличие от эндогенных интоксикаций токсическими метаболитами, которые могут образовываться или накапливаться в организме при различных заболеваниях, чаще связанных с нарушением функции внутренних органов (почки, печень и др.). В токсикогенной (когда токсический агент находится в организме в дозе, способной оказывать специфическое действие) фазе отравления выделяют два основных периода: период резорбции, продолжающийся до момента достижения максимальной концентрации яда в крови, и период элиминации, от указанного момента до полного очищения крови от яда. Токсический эффект может возникнуть до или после всасывания (резорбции) яда в кровь. В первом случае он называется местным, а во втором — резорбтивным. Различают также косвенный рефлекторный эффект.

При «экзогенных» отравлениях выделяют следующие основные пути поступления яда в организм: пероральный — через рот, ингаляционный — при вдыхании токсических веществ, перкутанный (накожный, в военном деле — кожно-резорбтивный) — через незащищенные кожные покровы, инъекционный — при парентеральном введении яда, например при укусах змей и насекомых, полостной — при попадании яда в различные полости организма (прямую кишку, влагалище, наружный слуховой проход и т. п.).

Табличные значения токсодоз (кроме ингаляционного и инъекционного путей проникновения) справедливы для бесконечно большой экспозиции, т. е. для случая, когда посторонними методами не прекращается контакт токсичного вещества с организмом. Реально для проявления того или иного токсического эффекта яда должно оказаться больше, чем приведенные в таблицах токсичности. Это количество и время, в течение которого яд должен находиться, например, на кожной поверхности при резорбции, помимо токсичности, в значительной мере обусловлено скоростью всасывания яда через кожу. Так, по данным американских военных специалистов, боевое отравляющее вещество вигаз (VX), характеризуется кожно-резорбтивной токсодозой 6−7 мг на человека. Чтобы эта доза попала в организм, 200 мг капельно-жидкого VX должно быть в контакте с кожей в течение примерно 1 ч или ориентировочно 10 мг — в течение 8 ч.

Сложнее рассчитать токсодозы для токсичных веществ, заражающих атмосферу паром или тонкодисперсным аэрозолем, например, при авариях на химически опасных объектах с выбросом аварийно химически опасных веществ (АХОВ — по ГОСТ Р 22.0.05−95), которые вызывают поражение человека и животных через органы дыхания.

Прежде всего, делают допущение, что ингаляционная токсодоза прямо пропорциональна концентрации АХОВ во вдыхаемом воздухе и времени дыхания. Кроме того, необходимо учесть интенсивность дыхания, которая зависит от физической нагрузки и состояния человека или животного. В спокойном состоянии человек делает примерно 16 вдохов в минуту и, следовательно, в среднем поглощает 8−10 л/мин воздуха. При средней физической нагрузке (ускоренная ходьба, марш) потребление воздуха увеличивается до 20−30 л/мин, а при тяжелой физической нагрузке (бег, земляные работы) составляет около 60 л/мин.

Таким образом, если человек массой G (кг) вдыхает воздух с концентрацией С (мг/л) в нем АХОВ в течение времени? (мин) при интенсивности дыхания V (л/мин), то удельная поглощенная доза АХОВ (количество АХОВ, попавшее в организм) D (мг/кг) будет равна.

Немецкий химик Ф. Габер предложил упростить это выражение. Он сделал допущение, что для людей или конкретного вида животных, находящихся в одинаковых условиях, отношение V/G постоянно, тем самым его можно исключить при характеристике ингаляционной токсичности вещества, и получил выражение К=С? (мг · мин/л). Произведение С? Габер назвал коэффициентом токсичности и принял его за постоянную величину. Это произведение, хотя и не является токсодозой в строгом смысле этого слова, позволяет сравнивать различные токсичные вещества по ингаляционной токсичности. Чем оно меньше, тем более токсично вещество при ингаляционном действии. Однако при таком подходе не учитывается ряд процессов (выдыхание обратно части вещества, обезвреживание в организме и т. п.), но тем не менее произведением С? до сих пор пользуются для оценки ингаляционной токсичности (особенно в военном деле и гражданской обороне при расчете возможных потерь войск и населения при воздействии боевых отравляющих веществ и АХОВ). Часто это произведение даже неправильно называют токсодозой. Более правильным представляется название относительной токсичности при ингаляции. В клинической токсикологии для характеристики ингаляционной токсичности предпочтение отдается параметру в виде концентрации вещества в воздухе, которая вызывает заданный токсический эффект у подопытных животных в условиях ингаляционного воздействии при определенной экспозиции.

Относительная токсичность ОВ при ингаляции зависит от физической нагрузки на человека. Для людей, занятых тяжелой физической работой, она будет значительно меньше, чем для людей, находящихся в покое. С увеличением интенсивности дыхания возрастет и быстродействие ОВ. Например, для зарина при легочной вентиляции 10 л/мин и 40 л/мин значения LC?₅₀ составляют соответственно около 0,07 мг · мин/л и 0,025 мг · мин/л. Если для вещества фосгена произведение С? 3,2 мг · мин/л при интенсивности дыхания 10 л/мин является среднесмертельным, то при легочной вентиляции 40 л/мин — абсолютно смертельным.

Следует заметить, что табличные значения константы С? справедливы для коротких экспозиций, при которых С? = const. При вдыхании зараженного воздуха с невысокими концентрациями в нем токсичного вещества, но в течение достаточно длительного промежутка времени значение С? увеличивается вследствие частичного разложения токсичного вещества в организме и неполного поглощения его легкими. Например, для синильной кислоты относительная токсичность при ингаляции LС?₅₀ колеблется от 1 мг · мин/л для высоких концентраций его в воздухе до 4 мг · мин/л, когда концентрации вещества невелики. Относительная токсичность веществ при ингаляции зависит также и от физической нагрузки на человека и его возраста. Для взрослых людей она будет снижаться с увеличением физической нагрузки, а для детей — с уменьшением возраста.

Таким образом, токсическая доза, вызывающая равные по тяжести поражения, зависит от свойств вещества, пути его проникновения в организм, от вида организма и условий применения вещества.

Для веществ, проникающих в организм в жидком или аэрозольном состоянии через кожу, желудочно-кишечный тракт или через раны, поражающий эффект для каждого конкретного вида организма в стационарных условиях зависит только от количества проникшего яда, которое может выражаться в любых массовых единицах. В токсикологии количество яда обычно выражают в миллиграммах.

Токсические свойства ядов определяют экспериментальным путем на различных лабораторных животных, поэтому чаше пользуются понятием удельной токсодозы — дозы, отнесенной к единицеживой массы животного и выражаемой в милиграммах на килограмм.

Токсичность одного и того же вещества даже при проникновении в организм одним путем различна для разных видов животных, а для конкретного животного заметно различается в зависимости от способа поступления в организм. Поэтому после численного значения токсодозы в скобках принято указывать вид животного, для которого эта доза определена, и способ введения ОВ или яда. Например, запись: «зарин D_смерт0,017 мг/кг (кролики, внутривенно)» означает, что доза вещества зарин 0,017 мг/кг, введенная кролику в вену, вызывает у него смертельный исход.

Токсодозы и концентрации токсических веществ принято подразделять в зависимости от степени выраженности вызываемого ими биологического эффекта.

Основными показателями токсичности в токсикометрии промышленных ядов и в чрезвычайных ситуациях являются:

Lim_ir — порог раздражающего действия на слизистые оболочки верхних дыхательных путей и глаз. Выражается количеством вещества, которое содержится в одном объеме воздуха (например, мг/м³).

Смертельная, или летальная, доза — это количество вещества, вызывающее при попадании в организм смертельный исход с определенной вероятностью. Обычно пользуются понятиями абсолютно смертельных токсодоз, вызывающих гибель организма с вероятностью 100% (или гибель 100% пораженных), и среднесмертельных (медленносмертельных) или условно смертельных токсодоз, летальный исход от введения которых наступает у 50% пораженных. Например:

LD₅₀ (LD₁₀₀) — (L от лат. letalis — смертельный) среднесмертельная (смертельная) доза, вызывающая гибель 50% (100%) подопытных животных при введении вещества в желудок, в брюшную полость, на кожу (кроме ингаляции) при определенных условиях введения и конкретном сроке последующего наблюдения (обычно 2 недели). Выражается количеством вещества, отнесенным к единице массы тела животного (обычно, мг/кг);

LC₅₀ (LС₁₀₀) — среднесмертельная (смертельная) концентрация в воздухе, вызывающая гибель 50% (100%) подопытных животных при ингаляционном воздействии вещества при определенной экспозиции (стандартная 2−4 часа) и определенном сроке последующего наблюдения. Как правило, время экспозиции указывается дополнительно. Размерность как для Lim_ir

Выводящая из строя доза — это количество вещества, вызывающее при попадании в организм выход из строя определенного процента пораженных как временно, так и со смертельным исходом. Ее обозначают ID₁₀₀ или ID₅₀ (от англ. incapacitate — вывести из строя).

Пороговая доза — количество вещества, вызывающее начальные признаки поражения организма с определенной вероятностью или, что-то же самое, начальные признаки поражения у определенного процента людей или животных. Пороговые токсодозы обозначают PD₁₀₀ или PD₅₀ (от англ. primary — начальный).

КВИО — коэффициент возможности ингаляционного отравления, представляющий собой отношение максимально достижимой концентрации токсичного вещества (С_mах, мг/м³) в воздухе при 20 °C к средней смертельной концентрации вещества для мышей (КВИО = C_max/LC₅₀). Величина безразмерная;

ПДК — предельно допустимая концентрация вещества — максимальное количество вещества в единице объема воздуха, воды и др., которое при ежедневном воздействии на организм в течение длительного времени не вызываете нем патологических изменений (отклонения в состоянии здоровья, заболевания), обнаруживаемых современными методами исследования в процессе жизни или отдаленные сроки жизни настоящего и последующих поколений. Различают ПДК рабочей зоны (ПДК_р.з, мг/м³), ПДК максимально разовая в атмосферном воздухе населенных мест (ПДК_м.р, мг/м³), ПДК среднесуточная в атмосферном воздухе населенных мест (ПДК_с.с, мг/м³), ПДК в воде водоемов различного водопользования (мг/л), ПДК (или допустимое остаточное количество) в продуктах питания (мг/кг) и др.;

ОБУВ — ориентировочный безопасный уровень воздействия максимального допустимого содержания токсичного вещества в атмосферном воздухе населенных мест, в воздухе рабочей зоны и в воде водоемов рыбохозяйственного водопользования. Различают дополнительно ОДУ — ориентировочный допустимый уровень вещества в воде водоемов хозяйственно-бытового водопользования.

В военной токсикометрии наиболее употребительны показатели относительных медианных значений среднесмертельной (LC?₅₀), средневыводящей (IС?₅₀), средней эффективно действующей (EС?₅₀), средней пороговой (РС?₅₀) токсичности при ингаляции, выражающихся обычно в мг · мин/л, а также медианных значений аналогичных по токсическому эффекту кожно-резорбтивных токсодоз LD₅₀, LD₅₀, ED₅₀, PD₅₀ (мг/кг). При этом показатели токсичности при ингаляции используются также и для прогнозирования (оценки) потерь населения и производственного персонала при авариях на химически опасных объектах с выбросом широко используемых в промышленности АХОВ.

В отношении же растительных организмов вместо термина токсичность чаще применяют термин активность вещества, а в качестве меры его токсичности преимущественно используют величину CK₅₀ — концентрация (например, мг/л) вещества в растворе, вызывающая гибель 50% растительных организмов. На практике пользуются нормой расхода действующего (активного) вещества на единицу площади (массы, объема), обычно кг/га, при которой достигается необходимый эффект.

По своему происхождению токсические вещества могут быть синтетическими и природными (табл. 4.2, 4.3).

Таблица 4.2.

Параметры токсичности некоторых синтетических веществ.

Таблица 4.3.

Токсичность ядов некоторых животных.

Примечание. в/в — внутривенно, в/м — внутримышечно, в/бр — внутрибрюшинно, п/к — подкожно.

Из токсичных веществ природного происхождения дополнительно выделяют токсины (табл. 4.4). Обычно к ним относят высокомолекулярные соединения (белки, полипептиды и др.), при попадании которых в организм происходит выработка антител. Иногда токсинами называют также низкомолекулярные вещества (например, тетродотоксин и др. яды животных), которые более правильно относить к природным ядам.

Таблица 4.4.

Токсичность некоторых токсинов.

Многочисленные исследования по острой токсичности позволили сделать важные выводы: 1) каждой выборке веществ с сопоставимыми значениями молекулярных масс соответствует некоторое предельное значение минимальных токсодоз; 2) для совокупности наиболее токсичных веществ природного и синтетического происхождения наблюдается прямая зависимость токсичности соединений от их молекулярных масс (рис. 4.4). Это позволяет при проведении научных исследованиях предсказывать токсичность соединений и выбирать пределы токсодоз в токсикологических экспериментах.

Рис. 4.4. Зависимость токсичности соединений от их молекулярной массы (М). Черными кружками показаны синтетические яды При определении параметров токсичности экспериментально на животных исследуют зависимость эффект — доза, которую затем анализируют с помощью статистических методов (например, пробит — анализа). Установление токсического действия вещества на основании опыта на животных оказывается правильным при изучении на крысах не более чем в 35% случаев, а на собаках — в 53%. Точные значения смертельных доз и концентраций для человека, естественно, не установлены. Поэтому при экстраполяции экспериментальных данных на человека руководствуются следующими правилами: 1) если смертельные дозы для обычных четырех типов лабораторных грызунов (мыши, крысы, морские свинки и кролики) различаются незначительно (менее чем в 3 раза), то существует высокая вероятность (до 70%) того, что и для человека смертельная доза будет той же; 2) ориентировочно смертельная доза для человека может быть найдена путем построения линии регрессии из нескольких точек в системе координат: а) смертельная доза для данного вида животного; б) масса его тела.

В системе стандартов безопасности труда (ГОСТ 12.1.007−76) по степени воздействия на организм все вредные вещества, содержащиеся в сырье, продуктах, полупродуктах и отходах производства, подразделены на четыре класса опасности: 1-й — вещества чрезвычайно опасные, 2-й — вещества высокоопасные; 3-й — вещества умеренно опасные; 4-й — вещества малоопасные (табл. 4.5). Основой такого деления являются численные значения приведенных выше показателей токсичности веществ.

Таблица 4.5.

Классы опасности вредных веществ.

Примечание. Отнесение вредного вещества к классу опасности производят по показателю, значение которого соответствует наиболее высокому классу опасности Особенности характера токсического действия на организм положены в основу токсикологической (физиологической) классификации вредных веществ (ядов и токсинов).

По воздействию вредные вещества делятся на группы:

• 1) вещества с преимущественно удушающим действием (хлор, фосген, хлорпикрин);
• 2) вещества преимущественно общеядовитого действия (оксид углерода, цианистый водород);
• 3) вещества, обладающие удушающим и общеядовитым действием (амил, акрилонитрил, азотная кислота и оксиды азота, сернистый ангидрид, фтористый водород);
• 4) вещества, действующие на генерацию, проведение и передачу первичных импульсов — нейротропные яды (сероуглерод, тетраэтилсвинец, фосфорорганические соединения);
• 5) вещества, обладающие удушающим и нейротропным действием (аммиак, гептил, гидразин);
• 6) метаболические (нарушающие обмен веществ в живых организмах) яды (оксид этилена, дихлорэтан, диоксин, полихлорированные бензофураны).

При поступлении вредных веществ в организм возникает его отравление (интоксикация). В зависимости от скорости поступления вредных веществ в организм различают отравления острые и хронические.

Острые отравления возникают при одновременном поступлении в организм вредных веществ и характеризуются острым началом и выраженными специфическими симптомами. В этом случае симптомы интоксикации обычно развиваются быстро, и гибель организма или тяжелые последствия могут наступать в сравнительно короткое время (случай аварии с выбросом химических веществ). В некоторых случаях, несмотря на то, что имеет место острая форма отравления, симптомы интоксикации могут развиваться медленно (например, действие фосгена).

Хронические отравления развиваются при длительном, часто прерывистом поступлении вредных веществ в малых дозах, когда заболевание начинается с неспецифических симптомов (случай использования на производстве химических веществ).

Иногда выделяют также подострые формы интоксикации, занимающие как бы промежуточное положение по длительности воздействия вещества на организм между острыми и хроническими поражениями, при воздействии веществ в течение часов, десятков часов и суток.

При хронических и подострых формах отравления имеет место кумуляция, т. е. накопление в организме либо токсичного вещества, либо вызываемых им эффектов. Соответственно различают материальную и функциональную кумуляцию, а также кумуляцию смешанного типа.

Если вещество медленно детоксицируется, т. е. медленно выводится из организма, и поэтому постепенно накапливается в организме, то это материальная кумуляция, например при интоксикации мышьяком, ртутью, ДДТ, диоксином и др.

В основе функциональной кумуляции лежит суммирование токсических эффектов, а не самого вещества. Например, при действии фосгена накапливается не вещество, а количество разрушенных клеточных элементов легочной ткани. Хорошо известным и типичным примером функциональной кумуляции является действие на организм этилового спирта при частом его употреблении, когда происходит накопление повреждений в тканях центральной нервной системы, печени, половых желез и других органов.

При действии ядов часто имеет место сочетание материальной и функциональной кумуляции — смешанный тип кумуляции, например в случае поражения фосфорорганическими веществами при подострых формах интоксикации.

Таким образом, важную роль в динамике развития интоксикации играют:

• 1. Пути проникновения вещества в организм и скорости поступления в кровь. Так, при ингаляции симптомы поражения, как правило, возникают быстро, а при действии через кожу яд медленно поступает в кровь, что является причиной выраженного скрытого периода.
• 2. Пути и скорости метаболизма веществ на токсико-кинетической стадии. Вещества, подвергающиеся быстрой детоксикации в крови и тканях, как правило, не обладают скрытым периодом действия, который характерен для веществ, устойчивых к детоксикации.
• 3. Скорости проникновения веществ через гистогематические барьеры. Эти скорости, как правило, являются лимитирующим фактором в токсическом действии высокомолекулярных веществ (полипептидов и белков) при проникновении их из кровяного потока в ткани-мишени. Именно этим, в основном, объясняется большой скрытый период в действии бактериальных токсинов.
• 4. Скорости взаимодействия веществ с биомишенями. Яды и токсины, как правило, с большими скоростями взаимодействуют с биомишенями. Лимитирующими являются скорости накопления веществ в области биомишеней.
• 5. Функциональная значимость поражаемых биомишеней и динамика развития патологических процессов после «поражения» биомишеней. Для нейротропных веществ характерно быстрое развитие симптомов поражения, а для цитотоксических — постепенное.
• 6. Условия воздействия вещества. Более быстрое развитие симптомов поражения наблюдается, как правило, при получении нескольких смертельных токсодоз. В хроническом опыте симптомы интоксикации развиваются более медленно, чем в остром опыте.