Лекция № 16. Иммунодефициты

Иммунная система обладает особыми физиологическими механизмами функционирования (распознавание антигена, активация иммунокомпетентных клеток, их пролиферация, дифференцировка и иммунорегуляция). Если в одном или нескольких звеньях иммунной системы возникают дефекты, это приводит к иммунодефицитным состояниям.

По происхождению различают первичные (генетически обусловленные) и вторичные (возникающие в связи с инфекциями, инвазиями, опухолями, старением, ожогами, травмами и др.) иммунодефициты.

В зависимости от уровня дефекта выделяют:

• — иммунодефициты, обусловленные преимущественным поражением В — звена;
• — иммунодефициты, обусловленные преимущественным поражением Т — звена;
• — комбинированные иммунодефициты.

Различают также гуморальные (самые частые), клеточные и клеточно — гуморальные иммунодефициты.

Дефицит лимфоцитов, макрофагов, плазмацитов, гранулоцитов — это клеточная форма иммунодефицита. Дефицит иммуноглобулинов (антител) — это гуморальный иммунодефицит.

Первичные (врожденные) иммунодефициты.

В основе первичных (врожденных) иммунодефицитов — генетический дефект, который может реализоваться на разных стадиях развития иммунокомпетентных клеток — стволовой клетки, этапах дифференциации Т — и В — клеток, при созревании плазматических клеток. Спектр хромосомных дефектов иммунитета достаточно широк — мутации, нарушения транскрипции и трансляции, генетически детерминированные дефекты мембран клеток. Особое значение придается аномалиям короткого плеча X — хромосомы, с которыми связан механизм иммунорегуляции. С областью HLA — D сцеплены гены Ir (силы иммунного ответа) и Is (супрессии иммунного ответа). Около трети первичных иммунодефицитов сцеплены с полом и передаются по наследству.

Проблема врожденных иммунодефицитов — это преимущественно проблема педиатрии, только в последние десятилетия после разработки методов диагностики и лечения первичных иммунодефицитов стало возможным продлевать жизнь этим больным (проблема оппортунистических инфекций, опухолей и т. д.). Иммунодефициты могут быть связаны с нарушением любого из звеньев иммунитета (т. е. не только Т — и В — лимфоцитов, но и макрофагов, комплемента, главной системы гистосовместимости, интерлейкинов и др. Наиболее часто выделяют иммунодефициты, обусловленные:

• — нарушениями гуморального звена иммунитета (гипо — и агаммаглобулинемии и др. ;
• — нарушениями функций тимуса и клеточного иммунитета;
• — нарушениями в системе фагоцитоза;
• — дефектами системы комплемента;
• — тяжелыми комбинированными нарушениями.

Из числа первичных иммунодефицитов приведем наиболее яркие примеры.

• 1. Болезнь Брутона — наследственная, сцепленная с полом гипогаммаглобулинемия, обусловленная дефектом В — клеток. Болеют мальчики от клинически здоровой матери (рецессивный тип наследственности, сцепленный с полом). Не вырабатываются антитела против бактериальных инфекций, необходима защита иммуноглобулинами и антибиотиками.
• 2. Швейцарская агаммаглобулинемия — тяжелый комбинированный Т — и В — иммунодефицит, связанный с нарушениями на уровне стволовой клетки. Снижено количество Т — клеток и иммуноглобулинов основных классов. Наследование аутосомно — рецессивное (болеют и мальчики и девочки) или рецессивное, сцепленное с полом. Отмечается гипоплазия тимуса и лимфоузлов, экзантемы, желудочно — кишечные расстройства и пневмонии. Дети редко доживают до трех лет, лечение — пересадкой костного мозга.
• 3. Синдром Луи — Бар (атаксия — телеангиэктазия). Связан с дефектом тимуса и мутациями в 7 и 14 хромосомах. Уменьшено количество Т — клеток (преимущественно Т — хелперов) и В — клеток. Клинически — нарушение координации движений, дебильность, телеангиэктазии, инфекции дыхательных путей (отсутствие IgA), опухоли лимфоидной ткани.
• 4. Синдром третьего и четвертого глоточных мешков (синдром Ди Джорджи). Наблюдается аплазия тимуса и паращитовидных желез. Синтез иммуноглобулинов осуществляется нормально. Клеточный иммунитет отсутствует, что делает таких больных восприимчивыми к вирусным инфекциям и грибковым поражениям. Ранний признак болезни — тетания, обусловленная дефицитом кальция.
• 5. Хронический гранулематоз — заболевание, связанное с нарушениями лизосомальных ферментов. Фагоцитоз осуществляется, однако киллинг и переваривание микроорганизмов не происходит, отсутствует способность восстанавливать нитросиний тетразолий (НСТ). У больных выявляют рецидивирующие стафилококковые абсцессы, отиты и другие гнойно — воспалительные заболевания. Болезнь обусловлена наследственным X — сцепленным аутосомным дефектом кислородного взрыва в нейтрофилах и моноцитах (макрофагах).

При всех формах первичных иммунодефицитов повышена частота злокачественных новообразований, особенно лимфоретикулярной системы. Опухоли иммунной системы подразделяются на В — клеточные, Т — клеточные и связанные с усиленной пролиферацией «нулевых» лимфоцитов (третьей популяции). Возникая в результате нарушения «надзорной» функции иммунитета, злокачественные опухоли сами становятся основой развития тяжелого вторичного иммунодефицита.

К общим проявлениям иммунодефицитов относятся:

• — инфекционный синдром (гнойно — септические процессы связаны с нарушениями преимущественно гуморального иммунитета, оппортунистические вирусные, грибковые и протозойные заболевания — с дефектами клеточного иммунитета);
• — желудочно — кишечные расстройства (нарушения всасывания, дефицит IgA, инфекции желудочно — кишечного тракта);
• — опухоли иммунной системы;
• — аллергический и аутоиммунный синдромы (атопии, аутоиммунные гемолитические анемии);
• — частое сочетание с пороками развития (при врожденных иммунодефицитах);
• — гематологические изменения (снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов, эозинофилия, анемия, тромбоцитопения).

Вторичные (приобретенные) иммунодефициты.

Вторичные или приобретенные иммунодефициты возникают вследствие какого — либо тяжелого заболевания (т. е. как правило при ранее нормальном иммунном статусе). К основным причинам возникновения вторичных иммунодефицитов можно отнести следующие.

• 1. Паразитарные и протозойные болезни (описторхоз, малярия, шисто — и трипаносомозы, трихинеллез и др.).
• 2. Вирусные инфекции — наиболее крупная группа инфекционных агентов, вызывающих иммунодефициты:
  • — внутриутробные инфекции (цитомегаловирусная инфекция, краснуха);
  • — острые инфекции (корь, грипп, краснуха, паротит, ветряная оспа, вирусные гепатиты);
  • — персистирующие (гепатит В и С, герпес);
  • — инфекции иммунной системы (ВИЧ, ЦМВ, вирус Эпштейн — Барр).
• 3. Бактериальные инфекции (туберкулез, сифилис, лепра).
• 4. Хирургические вмешательства, травмы.
• 5. Ожоги.
• 6. Нарушения обмена веществ (сахарный диабет) и истощение (голодание).
• 7. Заболевания органов выделения (уремия).
• 8. Опухоли.
• 9. Хронические соматические заболевания.
• 10. Действие лекарств, экологических и производственных факторов, радиации.

Кратко дадим характеристику основных видов вторичных иммунодефицитов.

Дефекты иммунного статуса при паразитарных и протозойных заболеваниях связаны с рядом механизмов:

• — угнетением функции макрофагов (малярия);
• — выработкой лимфоцитотоксинов (описторхоз, трихинеллез);
• — выработкой супрессивно действующих факторов (трипано — и шистосомозы);
• — различными нарушениями иммунорегуляции.

Иммунодефициты при бактериальных инфекциях. Часто наблюдается снижение Т — лимфоцитов и митогенной активности на фитогемагглютинин (ФГА) — лепра, туберкулез, сифилис, пневмококковые инфекции, коклюш, бруцеллез, скарлатина). При стрепто — и стафилококковых инфекциях подавление Т — звена иммунитета часто сочетается с повышением функции В — системы и формированием инфекционно — аллергических и аутоиммунных осложнений (заболеваний).

Иммунодефициты при вирусных инфекциях. Многие вирусы вызывают резкое угнетение Т — звена иммунитета (вирусы кори, краснухи, гриппа, паротита). При кори и гриппе это нарушение сочетается с дефектами фагоцитоза, что еще более угнетает противомикробную защиту и способствует присоединению бактериальных осложнений. Однако наиболее существенные нарушения иммунной системы вызывают вирусы, непосредственно поражающие иммунную систему.

• 1. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) вызывает заболевание, которое называют «синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)». Этот вирус относится к ретровирусам и имеет тропизм к клеткам иммунной системы и некоторым другим клеткам, несущим CD4+ рецептор. CD4 является фактически рецептором для ВИЧ, благодаря которому РНК вируса попадает (инфицирует) клетки, формирует ДНК — копию, которая встраивается в ДНК (геном) клетки хозяина и получает возможность реплицироваться. Вирус оказывает на клетки цитопатический эффект, вызывая поражение Т — хелперов и других СД4+ клеток, снижение индекса CD4/CD8, глобальный дефект гуморального и клеточного иммунитета в сочетании с поликлональной активацией В — лимфоцитов, резкое ослабление противоинфекционной и противоопухолевой защиты. Парадокс — прогрессирование болезни (иммунодефицита) на фоне активного антительного ответа и ГЗТ на ВИЧ. На этом фоне присоединяются оппортунистические (СПИД — ассоциированные) вторичные инфекции и инвазии (ЦМВ, гепрес, пневмоцистоз, токсоплазмоз, микоплазмоз и др.).
• 2. Цитомегаловирус. ЦМВ инфекция приводит к резкому снижению CD4+ Т — лимфоцитов и гиперактивности CD8+ Т — клеток, угнетению клеточного иммунитета. ЦМВ относится к семейству герпес — вирусов, часто вызывающих персистентные инфекции и развитие вторичных иммунодефицитов.
• 3. Вирус Эпштейн — Барр вызывает инфекционный мононуклеоз. Рецептором для этого вируса является CD21 — рецептор, поэтому поражаются преимущественно В — клетки. Эти же рецепторы имеются на дендритных клетках лимфоидных фолликулов, цервикальном эпителии. СД21 рецептор является местом присоединения С3d — компонента комплемента. Присоединение к рецептору вируса Эпштейн — Барр вызывает экспрессию на мембране В — лимфоцитов особого антигена, распознаваемого СД8+ лимфоцитами как чужеродного. В результате В — клетки становятся мишенью для собственных Т — клеток. В крови определяется атипичный Т — лимфоцитоз, бласттрансформация В — клеток, выработка гетерофильных антител. Формируется сложный иммунодефицит с элементами аутоагрессии.

Иммунодефициты при ожогах усугубляют опасность инфекционных осложнений. В первые дни преобладает снижение иммуноглобулинов основных классов (особенно IgG). В дальнейшем действие ожоговых антигенов приводит к В — клеточной стимуляции. Отмечено снижение ряда показателей Т — клеточного иммунитета в результате действия ожоговых токсинов — CD3+ и CD4+ клеток, ингибируется фагоцитоз, снижается активность комплемента. Прогностически неблагоприятен дисбаланс соотношения CD4/CD8.

Иммунодефициты, связанные с недостаточностью питания, голоданием, нарушениями обмена веществ.

При сахарном диабете возникает предрасположенность к бактериальным инфекциям, связанная с нарушением функций лейкоцитов — хемотаксиса, адгезивных и бактерицидных свойств.

Дефицит белка в организме также повышает восприимчивость к инфекциям. Угнетается первичный иммунный ответ (синтез IgM), фагоцитарная активность клеток, митогенная активность (по данным РБТЛ с ФГА).

Дефицит микроэлементов существенно сказывается на иммунной системе. Дефицит железа ведет к снижению активности железосодержащих ферментов, Т — звена, уровня миелопероксидазы и АФК. Дефицит цинка ведет к гипофункции тимуса со снижением CD4+ Т — лимфоцитов, ответа на митогены, активности NK клеток, фагоцитарного звена. Дефицит лития ведет к недостаточности Т — лимфоцитов, особенно CD8+ клеток. Существенно сказывается на иммунную систему дефицит меди, селена, кальция, магния. С дефицитом магния связаны нарушения синтеза антител, активации системы комплемента.

Лекарственные иммунодефициты связаны преимущественно с их иммунотоксическим действием. Достаточно часто отмечается активация Т — супрессоров, уменьшение количества В — клеток, снижение IgA. Существенное влияние на иммунный статус оказывают антибиотики, даже при коротких циклах применения, прежде всего — пенициллины, тетрациклины, стрептомицин, противотуберкулезные и антигрибковые препараты. Они вызывают:

• — дефекты формирования первичного иммунного ответа (скорости образования клона плазматических клеток и антителообразования);
• — снижение противовирусной защиты;
• — снижение цитотоксической активности Т — лимфоцитов;
• — уменьшение фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов.

Около 70 тысяч химических соединений, связанных с производственной деятельностью и нарушениями экологической обстановки относятся к разряду токсических и оказывают разнообразное действие на иммунную систему.

Существенное влияние на иммунную систему оказывает стресс. Начальный период острого стресса характеризуется снижением противоопухолевого и противоинфекционного иммунитета, в дальнейшем могут присоединяться аутоиммунные и аллергические реакции. Хронический стресс неизбежно приводит к формированию вторичного иммунодефицита.

Существенное меняется иммунный статус при старении. Отмечается инволюция тимуса, снижается уровень тимического фактора. С возрастом снижается активность клеточного иммунитета, страдают этапы распознавания антигена, пролиферативная активность Т — клеток, изменяется CD4/CD8 индекс в сторону супрессорной активности, страдают надзорные функции противоопухолевой защиты.

В отличии от первичных иммунодефицитов, вторичные иммунодефициты в большинстве случаев не носят необратимого характера и функции иммунной системы могут восстанавливаться, если прекращается действие факторов, обословивших иммунодефицит.