Современные представления о патогенезе и терапии внутрипеченочного холестаза

Современные представления о патогенезе и терапии внутрипеченочного холестаза

По современным представлениям под холестазом понимают нарушение синтеза, секреции и оттока желчи. Традиционно по этиологическому принципу холестаз подразделяется на внутрипеченочный и внепеченочный. Внепеченочный холестаз связан с нарушением оттока желчи, вызванным механическими факторами. К синдрому внутрипеченочного холестаза ведет нарушение жизненно важной функции образования желчи под действием лекарств, инфекционных агентов, а также вследствие аутоиммунных, метаболических или генетических факторов.

Большинство холестатических заболеваний печени связано с глубокими нарушениями цитоскелета гепатоцитов, в т. ч. с разрушением микротрубочек, увеличением количества промежуточных филаментов, разрушением микрофиламентов в периканаликулярной области гепатоцитов. Разрушение цитоскелета гератацитов происходит под воздействием вирусов цитокинов. Эти изменения цитоскелета приводят к исчезновению микроворсинок на апикальной поверхности гепатоцитов, снижению сократимости каналикулярной мембраны, а также могут служить причиной проницаемости межклеточных плотных контактов и приводят к обратному току желчи в синусоиды.

Другой механизм — нарушенный внутриклеточный транспорт везикул, зависящий от состояния микротрубочек. Подавление движения везикул ведет к снижению количества функционирующих транспортеров на канальцевой мембране, способствуя таким образом холестазу.

Избыточная концентрация желчи вызывает печеночные и системные повреждения, при этом важнейшая роль принадлежит повреждающему действию как токсичных, так и нормальных желчных кислот, которые вызывают повреждение мембран гепатоцитов митохондрий, блокаду синтеза АТФ, накопление цитозольного кальция, способствуют накоплению свободных радикалов.

Лечение внутрипеченочного холестаза состоит в воздействии на причинный фактор, а также на основные патогенетические механизмы для восстановления нарушенных механизмов транспорта желчи от базолатеральной мембраны до кишечника и в купировании симптомов заболевания.

Этиологическое лечение эффективно при подпеченочной желтухе — применяются различные виды операций для декомпрессии желчной системы. При внутрипеченочном холестазе (алкогольном, лекарственном, вирусном, метаболическом) этиологическая терапия далеко не всегда разрешает холестаз.

Наиболее перспективными препаратами, воздействующими на определенные звенья патогенеза, являются гептрал и урсодезоксихолевая кислота. Гептрал (S-аденозилL-метионин) — природное вещество, входящее в состав тканей организма, синтезируемое в печени.

S-аденозил-L-метионин (адеметионин) участвует в трех наиболее важных метаболических процессах: трансметилировании, транссульфурировании и аминопропилировании.

Результат многообразных воздействий Гептрала на метаболизм явился обоснованием для его использования в гепатологии: профилактика и лечение внутрипеченочного холестаза, защита печени от гепатотоксических веществ и алкоголя, наркотиков, медикаментов, инфекционных агентов.

В имеющихся публикациях подтверждена эффективность Гептрала в уменьшении клинических и биохимических показателей холестаза у больных острыми и хроническими заболеваниями печени.

Наш опыт применения Гептрала у больных хроническими заболеваниями печени с синдромом внутрипеченочного холестаза основывается на результатах лечения 32 пациентов. Среди них цирроз печени был диагностирован у 23 больных, хронический вирусный гепатит — у 9. Этиологические факторы цирроза: вирусный С — у 3 больных, алкогольный — у 2, смешанный — у 2, первичный билиарный (ПБЦ) — у 16. У большинства больных диагноз подтверждался результатами пункционной биопсии печени. К началу лечения Гептралом какой-либо положительный эффект предшествующей терапии отсутствовал. Курс лечения состоял из 16 внутривенных вливаний Гептрала в дозе 800 мг в сутки и 16 дней перорального приема препарата по 1600 мг в сутки.

При анализе результатов отмечен отчетливый положительный эффект Гептрала на выраженность астенического синдрома, который к концу лечения полностью исчез у 54% больных и уменьшился у остальных. Кожный зуд полностью исчез у 22% больных, имевших его к началу терапии, и уменьшился у 31%. Важно подчеркнуть, что через 2−3 недели после окончания терапии отмечено уменьшение кожного зуда еще у 15% больных. Желтуха полностью исчезла у 15 пациентов, имевших ее к началу лечения, уменьшилась у 85% больных.

Влияние на биохимические показатели выразилось в снижении билирубина, активности ЩФ и гамма-глутамилтранспептидазы (гамма-ГТП) на фоне лечения.

В ходе исследования отмечено положительное влияние Гептрала на уровень холестерина в крови у больных, которые имели исходное его повышение. Уровень холестерина снизился в 1,4 раза по сравнению с исходным, у 3 больных количество холестерина снизилось до нормальных цифр. Под влиянием Гептрала отмечено отчетливое снижение активности трансаминаз.

Отмечено положительное влияние препарата на астенический синдром, в собственных и опубликованных другими авторами клинических испытаниях проявления этого синдрома исчезали полностью или значительно уменьшались.

При наблюдении за больными в течение 3 месяцев после окончания терапии Гептралом отмечен положительный отдаленный результат: выраженность кожного зуда, показатели билирубина, гамма-ГТП, ЩФ, АлАТи АсАТ оставались в тех же пределах, что и к концу курса терапии. Имеются данные, что Гептрал эффективен в улучшении параметров качества жизни у больных хроническими заболеваниями печени.

Препарат хорошо переносится больными, побочных эффектов нами не зафиксировано, что явилось основанием для проведения повторных курсов, при которых сохраняется положительный результат.

Таким образом, имеющиеся публикации о клинических испытаниях Гептрала и собственный опыт свидетельствуют об эффективности препарата при хронических заболеваниях печени с синдромом внутрипеченочного холестаза.