Обсуждение. 
Монотерапия топираматом при впервые диагностированной эпилепсии у детей и подростков

В подгруппе детей и подростков с впервые диагностированной эпилепсией (не ранее 3 мес.) или с рецидивом эпилепсии пациенты с назначенной суточной дозой препарата в 400 мг имели значительно более продолжительный безсудорожный период по сравнению с пациентами, получавшими более низкие дозы препарата. Данные такого характера отражают результаты, полученные при анализе всей популяции. Как сообщалось выше, назначение большей дозы топирамата значительно отдаляет момент появления рецидива эпилептического приступа. Необходимо отметить, что в данных исследованиях стояли задачи определения статистических различий внутри всей популяции. В нашем же случае речь идет именно об анализе субпопуляционных особенностей. Анализ, проведенный по материалам, полученным при изучении всей популяции, показал, что эффективность препарата зависит от возраста пациентов, типа и начала первых судорожных приступов, количества судорог за контрольный период. Однако в нашем исследовании было показано, что безсудорожный период за отчетное время встречался гораздо чаще именно в подгруппе детей и подростков. За 12 месяцев вероятность безприступного состояния у пациентов в группе с назначением суточной дозы топирамата 400 мг составляла 85%. В то же время данный период у возрастной категории пациентов от 16 до 44 лет составил 71%, у более старших пациентов — 70%.

Видимость того, что присутствует явная зависимость результата лечения от применяемой дозы, может быть обусловлена лишь большей массой тела пациентов старшей группы. Средняя доза препарата у детей составила 1,1 ± 0,4 мг/кг/сутки в группе с суточной дозой 50 мг и 8,9 ± 3,7 мг/кг/сутки — в группе с большей дозировкой препарата. При этом данный показатель у взрослых составил 0,6 ± 0,2 и 4,0 ± 2,2 мг/кг/сутки соответственно. Зависимость эффективности лечения от возраста пациентов также может быть обусловлена наличием разнообразных форм эпилепсии, ее синдромов и их проявлений. Среди детей и подростков, которые состояли в группе приема топирамата в суточной дозе 400 мг, вероятность 12-месячного безсудорожного периода составляла 88%, у пациентов с диагностированной эпилепсией с генерализованными судорожными приступами и 81% - у пациентов с неполными эпиприступами. У взрослого контингента аналогичные параметры составляли 78 и 66% соответственно. Невозможность углубленного анализа специфической зависимости возрастных особенностей синдромов эпилепсии была связана и с тем, что большая часть пациентов, участвовавших в исследовании, не имела информации относительно классификации указанных синдромов.

При выборе дозировки препарата 400 мг в сутки в данном исследовании не ожидалось, что она станет наиболее оптимальной в лечении пациентов с впервые диагностированной эпилепсией. Смысл ее использования заключался в том, чтобы показать четкую разницу в результатах лечения при назначении минимальной и максимальной дозы топирамата как препарата монотерапии. Анализ времени до первого судорожного приступа в популяции в двойном слепом рандомизированном исследовании показал, что различия между группами возникают уже в первую неделю исследования. Это дает основание предполагать ранний терапевтический эффект применяемого препарата при его титровании. Основные отличия, демонстрирующие преимущества более высокой дозы, наблюдались на 14-й день подбора дозы препарата, когда пациенты одной группы согласно схеме лечения должны были принимать 25 мг топирамата в сутки, тогда как в другой группе суточная доза составила 100 мг (средняя доза 24 и 92 мг соответственно). При анализе всей популяции по методу Kaplan — Meier вероятность появления приступов эпилепсии за указанный период составила 6,5 и 2,6% соответственно [7]. За первые две недели приема топирамата 4% детей и подростков, которые получали препарат в дозе 25 мг/сутки отметили наличие приступов. При этом в группе, в которой применяли до 100 мг в сутки, приступы не наблюдались. Вне зависимости от полученных на тот момент результатов говорить о выраженности эффекта не представлялось возможным в связи с продолжением подбора дозы препарата. Отдельное двойное слепое рандомизированное исследование [11] показало, что дозировки топирамата в 100 и 200 мг в сутки имеют не меньшую эффективность по сравнению с терапевтическими дозами карбамазепина и вальпроата при лечении впервые выявленной эпилепсии. Именно поэтому дозировка топирамата 100 мг в сутки явилась базовой для монотерапии эпилепсии у пациентов 6 лет и более.

Среди огромного количества двойных слепых рандомизированных исследований действия различных препаратов при монотерапии впервые диагностированной эпилепсии, к сожалению, практически не представлено данных, касающихся детских контингентов больных. Ни в одном исследовании не представлено достоверной документированной информации о преимуществах одного препарата перед другим в лечении впервые диагностированной эпилепсии. Именно поэтому исследование, которое было представлено, можно считать единственным в своем роде. В предыдущих работах при изучении дозозависимости эффекта топирамата в лечении впервые диагностированной эпилепсии [6] число детей и подростков, вовлеченных в исследование, было слишком малым (n = 37) для демонстрации статистически значимых отличий при применении различных доз топирамата. Кроме того, выборки такой мощности было не достаточно для определения закономерностей между возрастом пациента и дозой применяемого препарата.

На сегодня недостаточно двойных слепых рандомизированных исследований, выборка которых позволила бы определить с достаточной степенью статистической достоверности антиэпилептический эффект препаратов при использовании их для монотерапии впервые диагностированной эпилепсии и, в частности, в детских контингентах больных.

В тех работах, которые были представлены, 39−70% детей не имели судорог на протяжении 6 месяцев [12, 13], 39−61% исследуемого контингента — на протяжении 12 месяцев [13, 14]. При сравнении результатов, полученных при анализе данных исследования, проведенного нашими сотрудниками, и данных из других источников нас смутил их несколько незаконченный дизайн. В частности, отсутствовали четкие критерии подбора пациентов, использования той или иной дозы препаратов, отсутствие указаний на вид используемой дозы (фиксированный, оптимизирующийся). Кроме этого, обращали на себя внимание такие особенности, как отсутствие четких критериев времени выхода пациента из исследования и сроков проведения исследования, необходимых для получения адекватных результатов.

Частота побочных эффектов для детей и подростков отражала причину их появления. Так, мы считаем, что появление большей части нежелательных эффектов топирамата было связано с его накоплением за годичный и двухгодичный период приема. Доза топирамата в 8,9 мг/кг/сутки, которая достигалась у детей и подростков, — максимальная рекомендуемая суточная доза. Однако пациентам в возрасте 6−15 лет может потребоваться меньшая доза для оптимального контролирования впервые диагностированной эпилепсии. Кроме того, при использовании топирамата для монотерапии впервые диагностированной эпилепсии необходимо учитывать, что снижать его дозу в первые три недели после начала лечения нельзя. Только по прошествии этого периода возможно некоторое понижение дозы. Тем не менее топирамат переносился детьми и подростками относительно лучше по сравнению со взрослыми (9 и 14% соответственно). Общая частота появления побочных эффектов у детей и подростков при использовании данного препарата была сходной с таковой во всей популяции. Однако случаи парестезии встречались даже реже именно в группе детей и подростков. Аналогично данным, полученным в других исследованиях, когнитивные побочные эффекты отмечались в группе с назначением суточной дозы препарата в 400 мг (20%) по сравнению с группой пациентов, получавших 50 мг/сутки (8%). Аналогичный показатель в другой группе достиг лишь 8%. В клинической практике наиболее оптимальными суточными дозами топирамата будут являться 100 и 200 мг. При их использовании частота встречаемости выраженных побочных эффектов, связанных с расстройством когнитивных функций, не превышала 15% в подгруппе из 77 детей и подростков, вовлеченных в двойное слепое сравнительное исследование [13]. По причине того, что дети получали более высокие дозы препарата (мг/кг) и концентрация препарата в плазме крови была несколько выше по сравнению с группой подростков, большее количество побочных эффектов в данной группе не было неожиданным явлением. Как и в других группах, такие дозозависимые побочные эффекты, как парестезия, потеря массы тела, снижение аппетита, а также когнитивные расстройства, имели место не только у детей, но и в подростковой группе. Дозозависимые побочные эффекты могут быть уменьшены или полностью исключены более четким подбором дозировки препарата.

Таким образом, наше исследование показало высокую эффективность использования топирамата как препарата для монотерапии впервые диагностированной эпилепсии, характеризующейся парциальными или генерализованными приступами судорог. В связи с дозозависимым эффектом топирамата мы считаем, что данная работа не является окончательной рекомендацией к назначению той или иной его дозы для лечения эпилепсии. Это связано еще и с наличием зависимости его клинической эффективности от возраста пациентов. Наши исследования и работы коллег, посвященные исследованию данной проблемы, свидетельствуют о целесообразности назначения данного препарата в начальной дозе 100 мг в сутки, что позволит адекватно оценить ответ пациента на монотерапию топираматом. Дальнейшее изменение назначаемой дозы должно проводиться сообразно с его клинической эффективностью у данного пациента.

приступ эпилепсия топирамат пациент моно терапия.