Заключение. 
Основные принципы лечения наследственной болезни

Генная терапия — это здорово, но!

Помните, что конечно генная терапия это очень здорово. Но она еще далека от широкого практического использования. Пока основные успехи достигнуты на моделях.

Но человек это не просто большая мышь, как написал автор обзора [ Crystal ea 1995 ]. Накапливается много примеров разных откликов человека и экспериментальных животных на одну и ту же обработку. Отклонения могут быть, как в сторону, благоприятную для человека, так и наоборот. Например, когда аденовирусные векторы вводят экспериментальным животным, у них в крови быстро появляются антивирусные антитела. А у человека они не появляются. По крайней мере в двух случаях, когда пациентам с муковисцидозом вводили в дыхательные пути (airways) этот вектор. Это хорошо. Но вот у одного из пациентов с муковисцидозом, которому аденовирусный вектор с кДНК CFTR вводили в легкие, возник воспалительный процесс (inflammatory syndrom), хотя у мышей не наблюдалось никакой токсичности этого репликационно-дефектного вектора при 1000 кратно больших дозах. Или вот такой комментарий по поводу успехов в лечении опухолей [Jain ea 1996]: Примерно четверть всех смертных случаев в США вызвано раковыми опухолями. Более 85% из них являются твердыми опухолями. Причина смерти обычно метастазы, хотя и первичная опухоль тоже может быть фатальной. В последнее время появились новые подходы к лечению, включающие моноклональные антитела, цитокины, антисенс олигонуклеотиды, ген-направленные векторы и генетически реконструированные клетки. Эти подходы были объявлены, как магическая пуля и были с энтузиазмом восприняты политиками, инвесторами и публикой. Однако клиничкеские испытания на сегодгняшний день не дали ожидаемых высоких результатов. Главной проблемой является преодоление барьеров для проникновения терапевтического агента в опухоль с минимальной токсичностью для здоровых клеток. Модели дают очень обещающие результаты, однако даже с лучшими животными моделями остается проблема перехода к человеку, который отличается и биохимически и физиологически от модели. Так что имейте это ввиду.

Неудача генной терапии.

17 сентября 2000 г. в Университете Пенсильвании умер 17-летний Джесси Гелзингер (Jesse Gelsinger), которого пытались вылечить путем генной терапии от наследственного заболевания печени недостаточность орнитинтранскарбомилазы (OTCD). Он умер вследствие гиперреакции имунной системы на ввод в печень генноинженерного аденовируса. Смерть наступила вследствие острого респираторного синдрома и выхода из строя множества органов. Гелзингер был здоровее большинства людей, страдающих OTCD, которая вызывает повышение концентрации аммиака в крови. Течение его болезни можно было частично контролировать диетой с низким содержанием белков и препаратами помогающими выводить аммиак. Смерть Джесси стала тревожным сигналом для многих медицинских центров, начинающих генную терапию, т.к. в 30% случаях для доставки генов используются аденовирусные вектора.

FDA немедленно запретила 2 следующих эксперимента, включающих инъекцию аденовирусов в печень. Оказалось, что еще до смерти Гелзингер от инъекций аденовирусов умирали обезьяны, но RAC (Recombinant Advisory Committee) не был извещен. Кроме того, оказалось, что у добровольцев по лечению OTCD еще до смерти Гелзингер, получавших более низкие дозы вирусу, наблюдалась сильная интоксикация печени. Если бы это было сообщено в FDA эксперименты были бы заморожены. Кроме того оказалось, что Гельзингер вообще не должен был быть включен в список для эксперимента, т. к. по протоколу для эксперимента приглашались женщины, как менее подверженные действию OTCD. Но тем не менее непонятно почему умер Гелзингер. Он мог иметь не выявленное инфекционное заболевание паповавирусом, которое повысило его чувствительность к аденовирусу. Возможно у введенного аденовируса имелись мутации, которые дали такой эффект. Из 17 пациентов до Гелзингера только у трех после генноинженерной процедуры наступило улучшение. Таким образом этот случай заставляет пересмотреть вообще все подходы с вирусной доставкой трансгена.