Биофармацевтические аспекты технологии мягких лекарственных форм

Фармацевтические факторы (путь введения ЛС, вид ЛФ, физико-химическое состояние АФИ, вспомогательные вещества, технология изготовления) определяют эффективность и безопасность ЛС и являются базисом фармацевтической разработки [132, 133, 134].

Выбор лекарственной формы. Состав и конструкция ЛФ являются компромиссом между жёсткими требованиями к ЛФ и уровнем развития современных технологий. Требования, предъявляемые к ЛФ, зависят от вида заболевания, локализации очага патологического процесса, свойств АФИ, способа введения препарата, наличия дополнительных требований [135, 136].

На сегодняшний день номенклатура ЛФ особенно не расширилась, но появились разновидности с модифицированным высвобождением АФИ (пролонгированным или ускоренным). Исследования в области создания ЛФ с заданными фармакокинетическими характеристиками привели к изобретению множества различных типов микрои наноносителей АФИ — систем доставки лекарств [137, 138]. Анализ типов и структур наноносителей, а также классификация вспомогательных веществ для систем доставок по их функциональному признаку уже приводятся в работах ученых [134, 135, 139, 140].

Таким образом, биофармацевтическое развитие понятия ЛФ в настоящее время дает возможность для создания ЛС с высокими характеристиками эффективности и безопасности.

Физико-химические свойства АФИ. Это касается измельченности, полиморфизма, кристалличности, оптических свойств АФИ. Химическая модификация вещества значительно сказывается на кинетике всасывания и высвобождения его из организма [141]. Для изменения свойств АФИ используют общие методы фармацевтики: образование солей, сокристаллов, гидратов, сольватов, полиморфных модификаций [142, 143].

В последнее время субстанции многих АФИ выпускают на рынок в виде твердых дисперсий (дисперсия вещества в водорастворимом носителе), в которых в качестве носителя используют полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон (ПВП), гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт и др. [144].

Вспомогательные вещества, их природа и количество оказывают влияние на терапевтическую активность АФИ и физико-химические характеристики ЛФ в процессе их изготовления и хранения [145, 146, 147, 148].

Международные фармацевтические организации (ICH, IPEC, FDA) предложили отнести вспомогательные вещества наряду с АФИ к особой градации веществ «для фармацевтического применения», а контроль их качества осуществлять по соответствующим фармакопейным статьям [144].

В настоящее время в мире при производстве ЛС используют более 500 наименований вспомогательных веществ. Большая часть из них включена в национальные и международные фармакопеи (Eur.Ph., Br.Ph., USP, JP) или национальные справочники (Inactive Ingredients Guide’s of the FDA, Handbook of Pharmaceutical Excipients и другие) [144].

Особенно широк ассортимент вспомогательных веществ в технологии МЛС, где их значение и роль в качестве основ весьма важны и разнообразны [149].

Известно несколько классификаций основ МЛФ, принцип построения которых имеет значение для способа их изготовления: это степень сродства свойств АФИ и основ, возможность растворения АФИ в основе. В соответствии с этим принципом все мазевые основы делят на три группы: липофильные, гидрофильные, липофильно-гидрофильные.

К липофильным (гидрофобным) основам относят: а) жировые основы (животные и растительные жиры — свиной жир, гусиный жир, говяжий жир, миндальное масло, абрикосовое, персиковое, подсолнечное, оливковое и др.), жиры гидрогенизированные (продукты промышленной переработки жиров и растительных масел); б) углеводородные основы (вазелин, парафин, петролатум, вазелиновое масло, нафталанская нефть, озокерит, церезин); в) силиконовые (полидиметилсиликоновая жидкость, полидиэтилсиликоновая жидкость, полиметилфенилсиликоновая жидкость, аэросил, эсилон — 4, 5, эсилон — аэросильная основа).

Общим недостатком жировых и углеводородных основ является лёгкая прогоркаемость на воздухе, особенно в присутствии воды. Фармакологическая индифферентность жиров находится в прямой зависимости от их свежести, прогорклые жиры раздражают кожу и слизистые оболочки. Кроме того, жирные основы имеют неприятный запах и пачкающие свойства, снижают скорость высвобождения АФИ, подвергаются микробной обсеменённости, являются дефицитными пищевыми продуктами и непригодны для приготовления мазей, содержащих щёлочи, оксиды и соли тяжёлых металлов.

Гидрофобные основы гарантированно обеспечивают форму МЛС, но сводят к минимуму динамические процессы, связанные с диффузией и высвобождением АФИ, в результате чего ЛС оказываются малоэффективными [150]. При использовании гидрофобных основ разработчики ЛС должны повышать эффективность препаратов за счет увеличения концентрации АФИ. Кроме того, такие основы препятствуют нормальному функционированию кожи, а в отдельных случаях применение мазей на вазелиновых основах категорически противопоказано.

Липофильно-гидрофильные основы: а) абсорбционные (сплавы липофильных основ с эмульгаторами (ланолином б/в, спермацетом, воском); б) эмульсионные (типа м/в, в/м). Однако эта классификация неполно отражает современные представления о вспомогательных веществах, т. к. одно и то же соединение может быть использовано в разных ЛФ [151].

Другая классификация разделяет вспомогательные вещества в зависимости от влияния на физико-химические характеристики и фармакокинетику ЛФ на такие группы: формообразующие, стабилизирующие, пролонгирующие, солюбилизирующие, корригирующие [152].

Но некоторые авторы исключают группу формообразующих веществ, поскольку формообразование, как правило, есть результат совокупного действия нескольких вспомогательных веществ с разными технологическими функциями [144].

Для практической фармации украинские ученые приводят обобщенную информацию свойств часто используемых эмульгирующих веществ на основе Международных фармакопей, с помощью которой можно целенаправленно подбирать вспомогательные вещества, учитывая медико-биологические требования к разрабатываемому препарату [153].

В качестве загустителей, структурообразующих и смягчающих веществ используют полиэтиленгликоль-400, эмульгатор № 1, ПЭО, ПВП-3, масло касторовое, глицерин, производные метилцеллюлозы [154].

В современной фармации широко используется микрокристаллическая целлюлоза, учитывая ее способность под воздействием високих сдвиговых напряжений в воде диспергироваться с образованием устойчивых гелеобразных дисперсий [155, 156]. Высокая химическая чистота и физиологическая инертность целлюлозы в сочетании с химической стойкостью, нерастворимость в воде и органических растворителях, отсутствие вкуса, запаха, окраски позволяют использовать его в качестве наполнителя, стабилизатора и эмульгатора в фармацевтической и косметической промышленности [157].

В настоящее время ведётся интенсивный поиск новых вспомогательных веществ с целью увеличения сроков годности препаратов. Добавление различных стабилизирующих веществ обеспечивает высокую эффективность ЛС в течении длительного времени, что имеет не только большое медицинское, но и экономическое значение, так как позволяет увеличить срок их годности [158].

Перспективными для разработки новых основ для МЛФ признаны гидрогели на основе редкосшитых акриловых полимеров. При нанесении на кожу такие гели образуют тончайшие гладкие пленки, обеспечивая пролонгированный эффект препаратов, более полно и равномерно высвобождают АФИ, хорошо распределяются по слизистой и кожной поверхности, оказывают охлаждающее действие, не обладают токсичностью и раздражающим действием. Аппликации препаратов на гидрогелевой основе эстетичны по внешнему виду, не растекаются, не пачкают одежду, легко смываются водой [159].

Фармацевтическая технология. Повышение растворимости АФИ в растворителях предполагает значительное увеличение их эффективности. Поэтому важным вопросом фармацевтической технологии является повышение растворимости труднорастворимых АФИ в воде и липидах, поскольку их биологическая доступность в значительной степени зависит от размера частиц и степени коагуляции. Чем меньше радиус частицы, тем меньше энергия адсорбции, которая выражает прочность закрепления частицы на межфазной поверхности. Поэтому слишком маленькие частицы не закрепляются на поверхности. Экспериментально показано, что частицы размером менее 100 нм закрепляются на поверхности в/м только в агрегированном виде [160]. Связь агрегации частиц и эмульсионной стабильности объясняется повышенными реологическими характеристиками межфазных пленок [161].

Размеры частиц влияют не только на транспортную функцию и специфичность АФИ, но и на скорость их выделения из организма при прочих равных условиях [162, 163].

Также повысить растворимость АФИ можно за счет использования сорастворителей (бензилбензоат, бензиловый спирт, пропиленгликоль (ПГ), ПЭО и др.), гидротропных средств (мочевина, натрия салицилат и др.), а также явления солюбилизации и комплексообразования [164].

Индийские ученые для повышения биодоступности труднорастворимых АФИ используют перспективную методику гомогенизации высоким давлением с целью получения наносуспензий. Наносуспензии состоят из чистого труднорастворимого в воде АФИ без матричного материала, суспендированного в дисперсии [165].

В Украины также работают в области создания твердых дисперстных систем. Так, учеными НМАПО имени П. Л. Шупика созданы комплексы немисулида, милоксикама, ибопруфена, полученные методом соосаждения с полиэтиленгликолем 6000, Колидоном 25, в-циклодекстрином, растворимость которых повышается по сравнению с чистыми субстанциями [166].

Важнейшей проблемой в фармацевтической технологии является стабилизация ЛС. Связано это с тем, что АФИ под воздействием химических (гидролиз, омыление, окисление, полимеризация и др.), физических (испарение, изменение консистенции, расслаивание, укрупнение частиц) и биологических (прокисание и др.) явлений изменяют свои свойства. С этой целью для стабилизации гомогенных МЛС широко используют различные химические (добавление стабилизаторов, антиоксидантов, консервантов и т. д.) или физические (использование неводных растворителей и др.) методы [167]. Для стабилизации гетерогенных лекарственных систем (суспензии, эмульсии) используют загустители и эмульгаторы в виде ПАВ и ВМС [167, 168].

Также для стабилизации дисперсных систем используют тонкодисперсные порошки, это обусловлено физико-химическими свойствами и явлениями (энергия абсорбции, капиллярное давление, статическое и электростатическое отталкивание между слоями, упругость сетки-структуры, образуемой твердыми частицами) [168, 169, 170, 171].

С другой стороны, для легко растворимых и адсобрирующихся ЛС проблема пролонгации времени высвобождения, снижения пиковых концентраций остается сложной задачей, для решения которой разработаны различные методы (создание контейнеров, химическая модификация и др.) [172].

Сегодня зарубежные ученые активно применяют передовые технологии создания наноэмульсий с использованием различных вспомогательных веществ. С помощью ультразвука производят наноэмульсии из лауриновой кислоты с размером капель масла около 100 нм. Используют также методику струи высокого давления для создания наноэмульсий кокосового масла [173, 174, 175].

Таким образом, развитие физики, химии, биохимии определяет стремительное развитие в области фармации. Варьируя различные сочетания вспомогательных веществ, можно регулировать силу и продолжительность терапевтического действия МЛС, регулировать биодоступность АФИ, влиять на их накопление в тканях и на процесс элиминации. Основная тенденция развития производства МЛФ связана с использованием все более эффективных АФИ, современных вспомогательных веществ и созданием на их основе комбинированных препаратов, предназначенных для лечения определенных заболеваний, учитывая их этиологию и патогенез.

Таким образом, можно сделать следующие заключения:

• 1. Местные антимикробные средства широко применяются в лечении инфекций ВДП и как дополнение к системной антибиотикотерапии, и как самостоятельные средства. Выбор оптимального препарата определяется спектром его антимикробной активности, отсутствием аллергенности и токсического эффекта.
• 2. Выявлено, что лидирующее положение по группам биологически активных веществ (БАВ) растений, входящих в состав фитопрепаратов для наружного применения, занимают эфиромасличные растения, на втором месте находится группа алкалоидсодержащего сырья, на третьем находится сырье, фармакологические эффекты которого обусловлены содержанием флавоноидных соединений, сырье, содержащее кумарины, смолы, кароти-ноиды и сапонины имеет сравнимый удельный вес.
• 3. Кроме бактерицидных свойств многие ароматические масла обладают антивирусным действием. Особую ценность представляют эфирные масла для санации воздуха в местах скопления людей в периоды вспышек вирусного гриппа и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Противовоспалительное действие ароматических масел обусловливается влиянием ароматических компонентов на сосудисто-тканевые реакции: уменьшение проницаемости стенок сосудов, стабилизация мембран клеток, оптимизация сосудистых реакций, вяжущее, противоотечное действие, оптимизация кислородного обмена, стимуляция пролиферации и регенерации, противорадикальная активность.
• 4. Исходя из вышеизложенного, разработка мягких фармакотерапевтических средств для лечения простудных заболеваний с эфирным маслом иссопа зеравшанского на основе научно-обоснованного выбора составов и технологии является актуальным и перспективным для отечественной фармацевтической и медицинской науки.