Нейропротекторные свойства BDNF

Как показано во многих работах, нейропротекторные свойства BDNF проявляются на различных уровнях организации клетки. Широко распространенным способом моделирования цитотоксического действия возбуждающих аминокислот является воспроизведение in vivo и in vitro эпилептиформного эффекта каиновой кислотой, которая вызывает усиленную активацию возбуждающих путей, часто сопровождающуюся деструкцией нейронов (Bidaut-Russell M. et al., 1990). В результате ряда исследований была установлена связь между BDNF и эндоканнабиноидной системой (ЭКС) и их совместное участие в оказании нейропротекторного эффекта против каиновой кислоты (КК). Показано, что фармакологическая блокада эндоканнабиноидного рецептора 1 типа (КР1) антагонистом SR141716A в эксплантатах, полученных от нормальных мышей, усиливала нейродеструктивное действие КК (Khaspekov L.G. et al., 2004). Кроме того, под действием каиновой кислоты повышалась экспрессия BDNF, устранявшаяся SR141716A. С другой стороны, добавление экзогенного BDNF ослабляло цитотоксический эффект каиновой кислоты, обусловленный блокадой каннабиноидного рецептора 1-го типа. Эти данные свидетельствуют о том, что эндоканнабиноидная система способна активировать синтез BDNF, который оказывает защитное действие при цитотоксическом действии возбуждающих аминокислот (Aguado T. et al., 2007).

В нейронах гиппокампа в результате активации Ras/MAPK, PLC и PI-3-сигнальных путей установлен положительный эффект BDNF, направленный против глутаматной токсичности (Hashimoto R. et al., 2002, Wu X. et al., 2004, Almeida R.D., 2005) (рис. 2). Многие исследователи предполагают, что особую роль в процессах клеточной выживаемости играет PI-3/Akt сигнальный механизм. В результате активации Akt-киназы происходит подавление ряда транскрипционных факторов (Forkhead transcription factors) и снижается их способность экспрессировать «гены смерти». Кроме того, Akt-киназа, активируя CREB и ядерный фактор — NF-кB, способствует повышению экспрессии «генов выживаемости», таких как Bcl-2 (англ. — B-cell lymphoma 2), Bcl-XL (англ. — B-cell lymphoma-extra large) (Schabitz W.R. et al., 2000, Downward J., 2004, Shishkina G.T. et al., 2010). Установлено, что в результате запуска Ras/MAPK и PI-3 сигнальных механизмов стимулировался синтез сывороточного фактора SRF (англ. — serum response factor), который принимает участие в реакциях, поддерживающих выживаемость нейронов (Chang S.H. et al., 2004). В недавнем исследовании на гиппокампальных прогениторных клетках линии H19−7 был изучен защитный эффект BDNF и NGF против апоптотической гибели клеток, вызванной стауроспорином. В результате связывания с рецептором TrkВ-FL, его последующим фосфорилированием и запуском PI-3/Akt сигнального механизма BDNF и NGF контролируют активацию каспазы-3, которая принимает непосредственное участие в каскаде реакций, приводящие к апоптозу клетки (Nguyen T.L. et al., 2010). В одной из работ in vivo было показано, что интраназальное введение BDNF перед окклюзией средней мозговой артерии защищает клетки головного мозга от ишемического повреждения путем регуляции уровня цитокинов, транскрипционных факторов и активации локального воспаления (Jiang Y. et al., 2010). Обнаружено, что во время ишемии при введении экзогенного BDNF снижается уровень экспрессии одного из провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли б (tumor necrosis factor, TNFб), играющий важную роль в развитии повреждений (Maddahi A., Edvinsson L., 2010). При этом BDNF-зависимый уровень экспрессии NF-кB увеличивался (Jiang Y. et al., 2010). Также BDNF способен активировать транскрипцию и локально повышать концентрацию противовоспалительного цитокина интерлейкина 10 (IL10) (Jiang Y. et al., 2011).

Совсем недавно было обнаружено, что существует положительная обратная связь между уровнем BDNF и функцией микроглии (Ferrini F., De Koninck Y., 2013). Во время ишемии мозга BDNF активирует микроглию, которая защищает нейроны от последствий развития глутаматной эксайтотоксичности. В свою очередь, активированная микроглия может выделять в межклеточное пространство новые порции BDNF, активирующие другие клетки микроглии (Elkabes S. et al., 1996, Zhang J. et al., 2003, Jiang Y. et al., 2010). Недавние исследования Mizoguchi и соавторов (2009) показали, что превентивное введение BDNF в мозг животных при моделировании ишемии in vivo путем окклюзии сонной артерии повышало количество фагоцитирующей глии, которая, в свою очередь, способна поглощать поврежденные клетки, усугубляющие данный патологический процесс (Mizoguchi Y. et al., 2009). Посредством активации фагоцитирующей функции микроглии BDNF способен уменьшать последствия локальной ишемии.

Таким образом, на моделях in vivo и in vitro было показано, что BDNF может выступать в качестве нейропротектора в результате активации Ras/MAPK, PLC и PI-3-сигнальных путей, при этом в качестве основного механизма действия BDNF в процессах выживаемости клеток ученые выделяют PI-3/Akt сигнальный путь. Однако данные об участии BDNF в защитных и патологических реакциях достаточно противоречивы, что обуславливает необходимость дальнейшего изучения механизмов действия данного нейротрофического фактора. В настоящее время особое внимание уделяется экспериментальным исследованиям по изучению эффектов и механизмов действия BDNF при гипоксическом повреждении.