Биосинтез и метаболизм простагландинов

Высвобождения простагландинов под влиянием различных стимулов-«высвободителей» предшествует энергичный и чрезвычайно быстрый их биосинтез в клетке. Для этого необходимо наличие линолевой кислоты, депонированной в клетке в виде фосфолипидов, из которых она высвобождается. Линолевая кислота — предшественник, из которого энзиматическим путем образуются ПГ с двумя двойными связями в молекуле.

Для биосинтеза ПГ необходимы фосфолипиды, локализованные в цитоплазматической мембране. Под влиянием стимулирующего воздействия происходит резкая активация фосфолипазы А, вследствие чего линолевая кислота высвобождается и превращается в прямой предшественник ПГарахидоновую кислоту, которая поступает из мембран внутрь клетки. Арахидоновая кислота после высвобождения из фосфолипидов биомембран под действием Фл, А или С в зависимости от ферментативного пути превращения: циклооксигеназный путь дает начало простаноидам (ПГ, ПЦ, Тх), липооксигеназный ЛТ, а цитохром Р-450-эпооксигеназный — эпоксиэйкозаноидам. Первый путь получил наименование циклооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты. Первичной реакцией образования ПГ является двойное окисление ненасыщенной жирной кислоты с образованием лабильного промежуточного ПГН. Реакция трансформации жирной кислоты включает присоединение 2 молекул, образование эндоперекиси, изомеризацию углеродного скелета и восстановление гидроперикисной группы до оксигруппы. Все реакции превращения ненасыщенной кислоты в ПГН осуществляется одним ферментом — мембранным гемогликопротеином — эндопероксид ПГ-синтетазой (ПГН-синтетазой или СОХ), которая катализирует как реакцию циклооксигенирования, так и реакцию восстановления гидроперекисной группы (пероксидазная реакция).

Существует две изоформы СОХ: конститутивная (СОХ-1) и индуцибельная (СОХ-2), экспрессия которой усиливается противовоспалительными цитокинами. Именно эта изоформа и является основной мишенью действия противовоспалительных препаратов, таких как аспирин и индометацин. В последнее время появляются данные о третьей изоформе фермента СОХ-3, которая обнаружена в ЦНС и рассматривается как мишень действия анальгетика-антипиретика парацетамола; этим обьясняется отсутствие у него противовоспалительных свойств и нетипичность гастропатий как проявлений побочного действия.

В систему ПГ-синтетазы входят разные ферменты, принимающие участие в биосинтезе ПГ: диоксигеназа, изомераза, донор водорода — кислородоксидредуктаза и др. Для ее успешного функционирования требуется молекулярный кислород и различные кофакторы.

Простагландинсинтезирующие системы найдены во многих тканях. Среди них — семенные пузырьки, легкие, центральная нервная система, слизистая кишечника, мозговая ткань надпочечника и др.

На дальнейших стадиях биосинтеза ПГ происходит образование из эндопероксидов и. Этот процесс протекает в эндоплазматическом ретикулуме, осуществляется с помощью разных ферментов: изомеразы и редуктазы. Данные ПГ являются первичными, так как из них синтезируются соединения других серий, например, из образуется, который может превращаться в изомеры ПГВ или ПГС. Это подтверждается в экспериментах in vitro: в присутствии слабой кислоты или щелочи подвергается дегидрированию кольца, в результате чего образуется ПГА. В присутствии сильной щелочи двойная связь в положении С:10 — С:11 перемещается в позицию С:8 — С:12 и образуется ПГВ.

Арахидоновая кислота — не единственный предшественник ПГ. Дигомо-j-линоленовая кислота образующаяся из линолевой, а также 5,8,11,14,17-ейкозапентаеновая кислота — соединения из которых аналогичным и биосинтетическим путем получаются соответственно простагландины с одной или тремя двойными связями в молекуле, например, , ,.

Особенностью биосинтеза ПГ заключается в том, что процесс не является органоспецифиеским и протекает во всех органах и тканях. Спецификация образования ПГ той или иной группы в том или ином органе осуществляется на уровне «вторых» ферментов, трансформирующих ПГ Н в специфический для данного органа на данном этапе существования в физиологических или патологических условиях ПГ. Эти органоспецифические ферменты синтеза ПГ обьединены общим названием ПГНконвертазы: фермент мембран головного мозга — эндопероксидПГD-изомераза — конвертирует ПГН в ПГ, ферменты везикулярных желез — ПГЕ-изомераза и Fредуктаза — в и. Тх, в частности Тх, синтезируется преимущественно в ткани мозга, селезенки, легких, почек, а также в тромбоцитах и воспалительной гранулеме из ПГН под действием ТхАсинтетазы, а из Тх образуются все остальные Тх. ПГ синтезируется преимущественно в эндотелии сосудов, сердечной мышце, ткани матки и слизистой оболочке желудка из ПГН под действием ПГI-синтетазы.

Простагландины не депонируются в тканях, а синтезируются, в весьма ограниченном количестве, по мере физиологической необходимости, и имеют короткий жизненный цикл. Их биологическое действие реализуется в трех основных направлениях:

Действие на клетку, в которой они вырабатываются;

Влияние на окружающие клетки;

Эффекты на ткани, находящиеся на значительном отдалении от места биосинтеза.

Организм человека синтезирует в сутки в пределах 100мкг основных ПГ. Содержание ПГ в отдельных органах и тканях исчисляется в долях микрограмма на 1 грамм ткани. Низкое содержание ПГ обусловлено, во многом, исключительной интенсивностью их распада. Смысл наличия в организме системы быстрого разложения ПГ состоит в том, что эти соединения способны взаимодействовать с колоссальным количеством рецепторов, обильно рассеянных по всему организму. При первом прохождении ПГ по малому кругу кровообращения разрушается около 90% этих веществ. Лишь ПГ группы А, как наиболее устойчивые соединения, поступают в большой круг кровообращения и оказывают мощное, но непродолжительное действие на различные органы и их системы.

Инактивация ПГ в организме млекопитающего предлагает следующие превращения:

Окисление аллильной 15-оксигруппы под действием 15-окси-ПГ-дегидрогеназы;

Восстановление транс 13,14- двойной связи 13,14-ПГ-редуктазой;

в — окисление б-цепи;

щгидроксилирование и окисление щ-спирта в кислоту;

в — окисление щ-цепи.

Интенсивность метаболизма ПГ и его конечные продукты различаются как у разных видов животных, так и индивидуально.