Информативность клинических и иммунологических маркеров гемолитической болезни плода и новорожденного

Актуальность темы

В структуре важнейших проблем перинатологии ведущая роль принадлежит иммунопатологической беременности. Практически с первых недель беременности между зародышем и материнским организмом возникают сложные иммунобиологические взаимосвязи, которые определяют не только дальнейшее течение беременности, но и состояние матери, развитие внутриутробного плода и качество здоровья новорожденного ребенка (Стрижаков А.Н., 2000). В ряде случаев иммунологическая несовместимость между матерью и плодом является причиной тяжелых нарушений эмбриогенеза и постнатального развития. В этой связи наибольшее клиническое значение принадлежит ГБ плода и новорожденного. Общеизвестно, что в развитии гемолитической болезни плода и новорожденного основную роль играют различные антитела, в частности, антитела системы Резус, систем Kell, Duffy, MNS (Mollison P.L. et al., 1997, Деймон JI, 2000, Шевченко Ю. Л., Жибурт Е. Б., 2000, Мороков В. А, Pay И.В., 2002, Минеева Н. В. и др, 2003, Сидельникова В. М., Антонов А. Г., 2004). Однако гемолитическая болезнь, возникающая вследствие сенсибилизации матери антигенами плода по системе Rh-Hr, определяет высокий уровень заболеваемости и занимает ведущее место среди причин гибели плода и новорожденного (Меркулова H.H., 2004, Howard Н., Martlew V., 1998). Так, среди пациентов, наблюдающихся у врачей-психиатров, значительно выше процент детей, перенесших тяжелую форму ГБ (Dalman C., CullbergJ., 1999).

Изосенсибилизация беременных чаще всего развивается в процессе родов и является следствием трансплацентарного перехода эритроцитов плода в кровоток матери (Karen J. et al., 1999, Савельева Г. М. и др., 2004). Частота изоиммунизации определяется величиной трансплацентарной трансфузии, которая существенно возрастает при различных акушерских оперативных вмешательствах (Айламазян Э.К., 2003). В частности установлено, что после родов изоиммунизация определяется примерно у 10% женщин с резус-отрицательным типом крови. Вероятность возникновения Rh-сенсибилизации зависит также от иммунологической реактивности организма матери (Севастьянова О.Ю., 1990, Dooren М.С., 1992), от пола плода (Ulm В., Svolba G. et al., 1999) и состояния его иммунной системы (Gurevich Р., Erina S., 1997). Вместе с тем известно, что несовместимость крови матери и плода по системе ABO уменьшает вероятность возникновения резус-иммунизации практически в два раза. Особое значение в развитие изосенсибилизации женщин принадлежит гемотрансфузионной терапии, так аллоиммунизация антигенами эритроцитов осложняет каждую двухсотую гемотрансфузию, до 40% от всех посттрансфузионных осложнений приходится на систему родовспоможения, 18,8% посттрансфузионных осложнений обусловлено несовместимостью по Rh-фактору, 9,5% осложнений связаны с несовместимостью по «минорным» антигенам (Шевченко Ю.Л., Жибурт Е. Б., 2000, Бирюков JI.C., 2001). Таким образом, у беременных с Rh-отрицательным типом крови и отягощенным гемотрансфузионным анамнезом необходимо определять AT не только анти-D специфичности как это принято в РФ, но и AT к «минорным» антигенам.

В последние годы в связи с активным внедрением современных методов лечения бесплодия проблема иммунологического конфликта приобретает еще большую актуальность. В этой связи вопросы своевременной диагностики гемолитической болезни, особенно ее начальных проявлений в антенатальном периоде приобретают особую актуальность. Вместе с тем, существующие современные методы диагностики иммунологического конфликта из-за высокой частоты ложных результатов далеко не всегда позволяют установить диагноз ГБ плода (Айламазян Э.К., 1999, Макагон A.B. и др., 2001, Воскресенский JI.C., 2004, Hobbins J.C., 1980). Инвазивные методы исследования обладают большей точностью, но могут.

I' • ¦: 1 8 спровоцировать трансплацентарный геморраж и, как следствие последнего, нарастание изосенсибилизации (Wielgos М., 2000). В этой связи, до настоящего времени ведущее значение в антенатальной диагностике ГБ имеют неинвазивные рутинные методики, в частности, определение титра AT в крови матери (Минеева Н.В., Пашкова И. А., 2002, Oepkes D., 2001). Однако титр AT является количественной, а не качественной характеристикой и у D-сенсибилизированных беременных титр Rh-антител может повышаться и при Rh-отрицательном плоде (Пашкова И.А.,. 2000). Кроме того, при низком титре AT могут рождаться мертвые или тяжело больные дети и, наоборот, при высоком титре AT — здоровые (Айламазян Э.К., 2003, Сидельникова В. М., Антонов А. Г., 2004, Савельева Г. М. и др., 2004). Таким образом, величина титра анти-D антител имеет относительное значение в определении наличия резус конфликта между матерью и плодом и указывает лишь на вероятность развития ГБ плода. Широко используемые в акушерстве методы УЗ диагностики иммунологического конфликта достаточно информативны при развитие тяжелых форм ГБ, в то время как при отсутствии тяжелой формы ГБ ни один из параметров фетои плацентометрии не является достоверным критерием оценки степени тяжести ГБП (Савельева Г. М. и др, 2004, Nicolaides К.Н., 1988, Mari G. et al., 2000, Detti L., 2001). Ситуация еще более усугубляется недоступностью для большинства лечебных учреждений в целом на территории РФ современных, патогенетически обоснованных методов обследования и лечения ГБП. Определение антигенной структуры эритроцитов, методы выделения клеток крови плода в периферической крови матери, кордоцентез, внутриутробное переливание крови плоду проводятся лишь в крупных специализированных центрах России (Айламазян Э.К., 2003). В то же время, широко используемые методики лечения ГБ плода (десенсибилизирующая терапия, дискретный плазмаферез) не являются патогенетически обоснованными и направлены на снижение уровня сенсибилизации (Коноплянников А.Г., 1999, Макагон A.B. и др., 2002, Савельева Г. М. и др., 2004), соответственно не приносят желаемого результата в предупреждении развития ГБ, в ряде случаев способствуют нарастанию титра АТ и, следовательно, прогрессированию ГБ. Кроме того, в РФ до сих пор не существует стандартизированных диагностических критериев развивающейся ГБ плода, которые были бы доступны врачу-перинатологу, не требовали проведения дополнительных диагностических исследований и не увеличивали стоимость скринингового обследования беременных с Rh-отрицательным типом крови. Существующие критерии диагностики носят частный и/или противоречивый характер и не позволяют практическому врачу определить оптимальную тактику ведения Rh-сенсибилизированной беременной и прогнозировать степень вероятности возникновения ГБ плода и новорожденного.

Решение указанных вопросов позволит снизить процент перинатальных потерь и инвалидизации детей, исключить ложные результаты в диагностике ГБ плода, оптимизировать отбор беременных для проведения углубленного пренатального обследования и лечения в специализированных центрах.

Цель работы. На основе определения прогностических (клинико-изосерологических) критериев трансформации прогрессирующей Rh-сенсибилизации в гемолитическую болезнь плода и новорожденного разработать алгоритм антенатальной диагностики развивающегося иммунологического конфликта.

Задачи исследования.

1. Изучить влияние прогрессирующей Rh-изосенсибилизации на течение беременности и состояние внутриутробного плода.

2. Определить значение антигенных структур эритроцитов (по системе ABO) каждого из членов семьи (мать-отец-ребенок) в формировании иммунологического конфликта по системе Rh.

3. Разработать дополнительные скрининговые критерии антенатальной диагностики развивающейся ГБ у плода.

4. Определить диагностическую значимость клинико-иммунологических признаков (критериев) прогрессирующей изосенсибилизации и трансформации ее в ГБ плода и новорожденного.

5. Разработать алгоритм антенатальной диагностики прогноза развития ГБН при наличии Rh-изосенсибилизации.

Научная новизна.

Впервые определены критерии дифференциальной диагностики прогрессирующей изосенсибилизации во время беременности и развития иммунологического конфликта с трансформацией в ГБ плода и новорожденного.

Впервые показана диагностическая значимость совместимости крови родителей по системе ABO при иммуноконфликтной беременности для реализации в ГБ плода. При совместимости крови матери, отца и ребенка по ABO системе формируется ГБ средней и тяжелой степени.

На основе применения различных техник изосерологического обследования показано, что выявление минорных эритроцитарных антигенов в перинатальной медицине возможно лишь при применении гелевой технологии.

Впервые показано, что анемия у беременных с трансформацией изосенсибилизации в иммунный конфликт является критерием развивающейся ГБ у плода и относится к категории анемий с нормальными показателями обмена железа. f.

Впервые проведена оценка диагностической значимости неинвазивных клинико-иммунологических критериев антенатальной диагностики ГБ плода и разработана прогностическая таблица развития ГБН, позволяющая определить стратегию лечения как самой беременной, так и внутриутробного плода.

На основе установленных закономерностей разработан алгоритм изосерологического обследования семьи (мать-отец-ребенок) для проведения антенатальной диагностики и прогноза развития ГБ при наличии Шьизосенсибилизации матери.

Практическая значимость.

Разработан и предложен диагностический алгоритм изосерологического и клинического обследования, позволяющий выделить из категории предполагаемой и прогрессирующей изосенсибилизации группу беременных с развивающимся иммунологическим конфликтом и исходом последнего в ГБ плода и новорожденного. Показана целесообразность использования гелевой технологии и изосерологического обследования семьи в целом для прогноза наличия и степени выраженности ГБ плода и новорожденного. Обоснованы критерии дифференциальной диагностики прогрессирующей изосенсибилизации и ее трансформации в иммунологический конфликт с реализацией в гемолитическую болезнь плода и новорожденного.

Обоснована необходимость комплексного подхода к оценке значимости определенных клинико-иммунологических критериев антенатальной диагностики ГБ плода для отбора среди беременных с прогрессирующей изосенсибилизацией категории женщин, подлежащих дальнейшему (дополнительному) обследованию с помощью инвазивных методик, в частности, кордоцентеза.

Определены прогностические критерии антенатальной диагностики ГБ, позволяющие сформировать стратегию лечения, как самой беременной, так и внутриутробного плода.

Положения, выносимые на защиту.

1. Проведение комплексного клинико-изосерологического обследования семьи (мать-отец-ребенок) позволяет осуществить дифференциальную диагностику прогрессирующей изосенсибилизации и иммунологического конфликта с трансформацией последнего в ГБ плода и новорожденного.

2. При прогрессировании Шьизосенсибилизации во время беременности с последующим развитием иммунологического конфликта наличие анемии с нормальными показателями обмена железа у беременных является критерием развивающейся ГБ у плода.

3. Применение алгоритма изосерологического обследования семьи и прогностической таблицы позволяет определить вероятность возникновения ГБ и стратегию лечения беременной и плода.

выводы.

1. Для определения прогноза развития ГБП при наличии Rh-отрицательного типа крови у повторнобеременных необходимо выделение 3-х групп: риска развития изосенсибилизации, прогрессирующей изосенсибилизации и прогрессирование изосенсибилизации с трансформацией в иммунный конфликт.

2. К группе риска по изосенсибилизации относятся повторнобеременные с отягощенным акушерско-гинекологическим и гемотрансфузионным анамнезом без титра АТ. Наличие и колебания титра анти-Rh антител (снижение, повышение) является признаком прогрессирующей изосенсибилизации без исхода в ГБ, «скачущий» титр АТ, а также время его выявления с 20 по 36 недели гестации в сочетании с анемическим синдромом свидетельствует о трансформации прогрессирующей изосенсибилизации в иммунный конфликт.

3. У беременных с наличием в анамнезе факторов риска развития изосенсибилизации и при прогрессировании изосенсибилизации во время настоящей беременности выявленная анемия относится к категории ЖДА. У 80,5% беременных с трансформацией прогрессирующей изосенсибилизации в иммунологический конфликт анемия относится к категории анемии с нормальными показателями обмена железа и является критерием развития ГБ плода.

4. Выявление минорных антигенов эритроцитов и антител к ним, а также трансплацентарного (интранатального) «геморража» при проведении изосерологического обследования с использованием различных методов, возможно лишь при использовании гелевой методики.

5. Совместимость крови матери, отца и ребенка по ABO системе при Rh-конфликтной беременности приводит к формированию ГБ средней и тяжелой степени у 88,8% детейнесовместимость — сопровождается развитием легких форм ГБ. В развитии ГБ имеет значение также принадлежность крови плода по ABO системе — среди детей с ГБ превалировала В (III) группа (41,2%).

6. К неинвазивным скрининговым критериям диагностики ГБ плода относятся: несовместимость крови родителей по Rh системе (Rh-отрицательная мать, Rh-положительный отец), совместимость крови родителей по ABO системе, «скачущий» характер титра АТ и наличие анемии у матери с нормальными показателями обмена железа, выявляемые с 20 по 36 недели гестации.

7. Предложенный алгоритм антенатальной диагностики ГБП обеспечивает дифференцированный подход к отбору пациентов для дальнейшего углубленного, в том числе, с использованием инвазивных методов диагностики, обследования и определения исхода изосенсибилизации для плода.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При наблюдении беременной с Rh-отрицательным типом крови в условиях женской консультации следует определять принадлежность крови по системам ABO и Резус матери и отца будущего ребенка для прогнозирования степени риска развития ГБ плода.

2. У беременных с Rh-отрицательным типом крови, а также всем беременным при наличии указаний в анамнезе на гемотрансфузию, следует определять уровень и динамику титра АТ не только анти-D специфичности, но и АТ к минорным антигенам.

3. Во избежание ошибок определения принадлежности крови новорожденного ребенка по системе ABO при первичном изосерологическом обследовании, с учетом трансплацентарного (интранатального) «геморража», а также для прогноза степени тяжести и вида иммунологического конфликта, необходимо использовать в перинатальной практике гелевую технологию.

4. Для избежания ложных результатов (ошибок) при использовании инвазивных методов диагностики ГБ и решения вопроса о необходимости их применения следует учитывать время выявления титра АТ, характер его изменений (колебаний) и время развития анемии у беременной с признаками прогрессирующей изосенсибилизации.