Отдаленные результаты терапии острого лимфобластного лейкоза у детей

ВЫВОДЫ:

1. Анализ отдаленных результатов лечения вновь выявленного ОЛЛ у детей в проспективном рандомизированном исследовании в 11 клиниках России доказал, что эффективность протокола ALL-MB 91 в основной группе пациентов не отличается от таковой протокола ALL-BFM 90т: 7-летняя EFS составила 72% и 72% соответственнои в целом сопоставима с результатами основного исследования протокола ALL-BFM 90 в Германии.

2. При условии проведения химиотерапевтической программы в условиях специализированных гематологических/онкологических отделений в группе детей с ОЛЛ в возрасте до 1 года на момент постановки диагноза 7-летняя EFS составляет 57%, в группе детей старше 10 лет — 7-летняя EFS составляет.

65%.

3. Оценка сравнительной эффективности лечения по протоколам ALL-MB 91 и ALL-BFM 90m показала, что выживаемость у детей с Т-ОЛЛ (7-летняя EFS составила 49% и 59% соответственно) и детей с инициальным гиперлейкоцитозом (7-летняя EFS — 50% и 48% соответственно) не имеет достоверных отличий и хуже, чем эффективность лечения ОЛЛ в основной группе рандомизированных исследуемых пациентов.

4. Анализ результатов лечения в более узких выборках больных выявил недостаточную эффективность протокола ALL-MB 91 при сравнении с протоколом ALL-BFM 90m в двух группах пациентов: у детей с Т-ОЛЛ и инициальным лейкоцитозом >=50 000 в мкл., где 7-летняя EFS составила 38% и 53% соответственнно, и детей с инициальным лейкоцитозом >100 000 в мкл., 7-летняя EFS — 33% и 42% соответственнно.

5. Установлено, что программа химиотерапии является основным фактором определяющим прогноз, способным активно влиять на значение других факторов риска. Так скорость редукции опухолевой массы не имела прогностического значения в случае достижения ремиссии на 36 день терапии при лечении детей с ОЛЛ по протоколу ALL-MB 91: 7-летняя EFS составила 68%. Плохой ответ опухоли на 8 и 15 день терапии имел напротив критическое значение при лечении детей по протоколу ALL-BFM 90 т, даже в случае достижения ремиссии на 33 день лечения выживаемость была крайне низкой: 7-летняя EFS -18%.

6. Основная фаза многоцентрового исследования убедительно доказала, что программа химиотерапии ALL-BFM 90 т хуже выполнима и более токсична, прежде всего за счет более выраженнной миелосупреессии во 2-ой фазе протокола I, на протоколе М и протоколе II, при сравнении с консолидациями I, II и III программы химиотерапии ALL-MB 91.

7. На лечение одного пациента с ОЛЛ по оригинальному отечественному протоколу ALL-MB 91 требует в 2 раза меньше заместительных переливаний эритроцитов и тромбоцитов, в процессе его выполнения достоверно реже встречаются грибковые, тяжелые бактериальные инфекции и грибково-бактериальный сепсис по сравнению с протоколом ALL-BFM 90m.

8. Адеквантная сопроводительная терапия, особенно в ее части, направленной на профилактику инфекционных осложнений, способна улучшить результаты лечения ОЛЛ у детей: в группе пациентов, не имевших инфекционных эпизодов или перенесших лишь легкие инфекции 7-летняя EFS составила 91%.

9. Установлен факт отдаленного миелосупреесианого аффекта ПХТ у детей, длительное время после преращания лечения ОЛЯ, отражающийся, а снижении числа Фанулоцитарно/макрофагальных лредшесгвенников костного мозга и увеличении спонтанного апоптоза лимфоцитов и гранулоцитов периферической крови. Существенных различий в отсроченном миелосупрессивном воздействии профамм лечения А11-ВРМ-90т и АИ-МВ-91 не выявлено.

10. Признаки поздней субклинической кардиотоксичности почти в два раза чаще зарегисфированы у пациентов, получивших терапию по протоколу АИ-ВРМ-90т. При кумулятивной дозе антрациклиновых антибиотиков в 240 мг/м2, через два года от окончания интенсивной фазы они обнаруживаются у 45% детей, причем частота регистрации поражения миокарда у 59% девочек достоверно выше, чем у мальчиков — 41%, что позволяет считать. женский пол фактором риска развития поздней субклинической кардиотоксичности у детей с ОЛЛ.

11. Адекватный анализ отдаленных результатов и токсичности профамм химиотерапии возможен только в рамках проспективного рандомизированого многоцентрового исследования, при условиях: реального участия в исследовании каждой конкретной клиникипрофессионального менеджмента компьютерной реляционной базы данных, позволяющей провести полную и объективную оценку всех имеющихся показателей. Все это является одним из основных условий улучшения эффективности лечения ОЛЛ у детей.

Практические рекомендации.

1 Современное высокотехнологичное лечение острого лимфобластного лейкоза у детей от 0 до18 лет необходимо проводить только в слециализрованных отделениях гематологии/онкологии, находящихся в составе многопрофильных.

165 детских больниц и организованных с учетом современных требований: выделение хоек и помещений для однодневного пребывания пациентов, доступность качественных компонентов крови, специально обученный врачебный и средний медицинский персонал.

2. Протокол ALL-MB 91 рекомендуется для лечения детей с впервые выявленным ОЛЛ в отделениях гематологии/онкологии в России, как доказавший: высокую эффективность (7 летняя EFS — 72% в основной группе пациентов многоцентрового исследования) — низкую потребность компонентах крови (3 трансфузии эритроцитов, 2 трансфузии тромбоцитов на одного пациента, указаны медианы значений), низкую частоту эпизодов грибковых (11,3% пациентов), тяжелых бактериальных (33,4% пациентов) инфекций и грибково-бактериального сепсиса (26,8% пациентов) и короткий суммарный период стационарного лечения (22 дня, медиана значения).

3. Протокол ALL-BFM 90 т оказался значительно более токсичным и может быть рекомендован только для детей с Т-ОЛЛ и инициальным лейкоцитозом >=50 ООО в мкл., и для детей с инициальным лейкоцитозом >=100 000 в мкл. у которых он достоверно эффективней протокола ALL-MB 91.

4. Несмотря на соответствующую норме картину переферической крови, популяции гранулоцитарно/макрофагальных предшественников костного мозга, лимфоцитов и гранулоцитов длительное время после отмены терапии остаются скомпроментированными. Это может определять более тяжелое течение инфекций у больных, выздоровевших от ОЛЛ в детском возрасте. Терапия инфекционных эпизодов у реконвалесцентов ЛОО должна быть максимально агрессивной.

5. Несмотря на существующее представление, что частота случаев поздней кардиотоксичности становится значимой (>5%) при кумулятивной дозе г к,*-* ур* антрациклиновых антибиотиков в 400−450 мг/м2, в нашем исследовании 45% пациентов имели признаки относительного снижения сократимости миокарда левого желудочка при кумулятивной дозе антрациклиновых антибиотиков в 240 мг/м2. Рекомендуется использования кардиопротектеров (например кардиоксана) у всех детей с предпологаемой кумулятивной дозой антрациклиновых антибиотиков 240 мг/м2 и выше в рамках химиотерапевтической программы терапии ОЛЛ. Регулярный мониторинг кардиального статуса в объеме стандартных ЭКГ и ЭхоКГ должен быть обязательным компонентом программы наблюдения за пациентами, как в процессе лечения, так и после его окончания. У пациентов, находящихся в длительной ремиссии ОЛЛ рекомендуется проведение оценки кардиального статуса в указанном выше объеме с частотой 1 раз в год, что соответствует существующим международным рекомендациям и доступно большинству многопрофильных педиатрических клиник.

1. Абдылдаев P.A., Бауэр И. Г., Дыйканбаева С. К. и др. Опыт использования фармарубицина в терапии злокачественных лимфом. Терапевтический архив, 1992,64,7,49−52.

2. Алейникова О. В. Современные технологии диагностики и лечения острого лейкоза у детей. Автореферат докторской диссертации. M1999.

3. Алексеев H.A., Воронцов И М. Лейкозы у детей, Л., 1988, с. 248.

4. Барышников А. Ю., Полосухина Е. Р., Шишкин Ю. В. и др. Новый прогностический маркер острого лимфобластного лейкоза антиген CD95 (FAS/APO-1). Гематология и трансфузиология, 1998, № 2, с. 8.

5. Барышников А. Ю., Шелепов В. П., Кузнецов C.B. и др. Экспрессия и проявление функциональной активности FAS/APO-1/CD95 антитела, опосредующего апоптоз при гемобластозах у человека. Гематология и трансфузиология, 1996, № 5, с. 42−44.

6. Барышников А. Ю., Шишкин Ю. В. FAS/APO-1/CD95 антиген молекула, опосредующая апоптоз. Гематол. и трансфузиол., 1996, № 6, с 35−38.

7. Владимирская Е. Б. Острые лейкозы и гипоплазии кроветворения у детей., М., Медицина, 1985, с.69−133.

8. Владимирская Е. Б., Мазо И. Б., Замараева Н. В. Функциональное состояние лейкопоэза у детей, больных ОЛЛ с длительным сроком ремиссии. Сб. Детская гематология, онкология, иммунология, М., 1994, с 165−175.

9. Владимирская Е. Б., Масчан A.A. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста. Гематология и трансфузиология, 1997, т.42,№ 5,с 4−9.

10. Воробьев А. С., Бутаев Т. Д., в книге: Клиническая эхокардиография у детей и подростков, Спб. 1999,122−131.

11. Горская И .А., Комолова Г. С., Шевелева И. Д. и др. Ингибирование антрациклинами синтеза нуклеиновых кислот, белка и дыхания в изолированных тимоцитах, Антибиотики и химиотерапия, 1989. 8,589−593.

12. Иерсесян А. К., Зильфян В. Н., Кумкумянджян В. А. Связь противоопухолевой активности 4-эпидоксирубицина с нарушением генетического аппарата опухолевых клеток в эксперименте. Антибиотики и химиотерапия, 1990,35, 4, с 39−46.

13. Казначеев К. С. Позднее миелосупрессивное воздействие программной химиотерапии при остром лимфобластном лейкозе у детей. Автореферат кандидатской диссертации. М., 1999.

14. Карачунский А. И. Стратегия терапии острого лимфобластного лейкоза у детей. Автореферат докторской диссертации. M 1999.

15. Карачунский А. И., Румянцев А. Г., Самочатова Е. В. с соавт. Сравнение протоколов ALL-BFM-90 и ALL-MB-91 для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей (предварительные результаты). Педиатрия N2, 1995, стр. 10−16 Л5.

16. Кисляк Н. С. Гемобластозы у детей. Педиатрия, 1980, т.8, N5, с.3−12.

17. Кисляк Н. С. Химиотерапия острого лейкоза у детей на современном этапе. В кн. Наследственные и приобретенные болезни крови у детей. Тр.2 МОЛГМИ им. Н. И. Пирогова, 1978, М, с.46−52.

18. Кисляк Н. С., Махонова Л. А., Ивановская Т. Е. Клиническое течение и лечение острого лейкоза, М., 1972, 200.

19. Кошель И. В., Курмашов В. И. с соавт. Эффективность полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей за последние 10 лет. Современные проблемы клинической гематологии и трансфузиологии.Тб.-1985, с 177−178.

20. Кошель И.В.//Результаты полихимиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей.//Гематология и трансфузиология. 1986, N4, с. 13−16.

21. Махонова Л. А., Маякова С. А. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей. Гематология и трансфузиология, 1987, т.32, N2, с.3−7.

22. Махонова Л. А., Маякова С. А., Петерсон И. С., Тупицын H.H. Диагностика и лечение лейкозов у детей на современном этапе. Педиатрия, 1991, т.11, с.54−58 169.

23. Мякова Н. В. Эффективность терапии и прогностические факторы в мультицентровом исследовании протокола ОЛЛ-БФМ-ООм у детей с острым лимфобластным лейкозом. Автореферат докторской диссертации. М., 2002.

24. Прейслер Х. Д., Раза А. Лечение острого нелимфобластного лейкоза. Гематология и трансфузиология, 1991, 36,1, 3−8.

25. Профаммированная клеточная гибель. //Под ред. Проф. Новикова, СПб, Наука, 1996.

26. Резникова М. И. Подавление синтеза ДНК антрацикдлиновыми антибиотиками: связь с острой токсичностью и факторами, определяющими фармакологические свойства препаратов. Дис. канд. мед. наук, М., 1989,21.

27. Рогачева Е. Р. Медико-статистические характеристики гемобластозов у подростков г. Москвы. Автореферат кандидатской диссертации. М., 2002.

28. Румянцев А. Г. Терапия острого лейкоза у детей. Педиатрия, 1980, N5, с.57−62 86.

29. Румянцев А. Г., Самочатова Е. В., Карачунский А.И.и др. Педиатрия, 1992, N2, с.68−73.

30. Aric6 М, Basso G, Mandelli F, Rizzari С, Colella R, Barisone E, et al. Good steroid response in vivo predicts a favorable outcome in children with T-cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer, 1995, 75, c. 1684−93.

31. Аиг RJA, Simone J, Hustu HO et al. Central nervous system therapy and combination chemotherapy in childhood lymphocytic leukemia. Blood 37: 272 281,1971.

32. Balis F. et al. Differences in Cerebrospinal Fluid Penetration of Corticosteroids: Possible Relationship to the Prevention of Meningeal Leukemia. J.CIin.Oncol, 1987, 5, с 202−207.

33. Barr R.D.et al. Management of Children with Acute Lymphoblastic Leukemia by the Dana-Farber Cancer Institute Protocols. Am.J.Pediatr.Hem.Onc., 1992, 14(2), c136−139.

34. Barredo JC, Synold TW, Laver J, Rolling MV, Pui CH, Priest DG, Evans WE: Differences in constitutive and post-methotrexate folylpolyglutamate synthetase activity in B-lineage and T-lineage leukemia. Blood, 1994,84, c564,1. K 4 «'iP Jr i’Jj.

35. Billingham M.E., Bristow M.R. Evaluation of anthracycline cardkrtoxtetty: Predictive ability and functional correlation of endomyocardial biopsy. Cancer Treatment Symposia. 1984,3,71−76. ^.

36. Billingham M.E., Masek M.A. The Pathology of Antrhracycline Cardiotoxicity in Children, Adolescents and Adult, in Gree D.M., D’Angio G.J. (eds). Cardiac Toxicity after Treatment for Childhood Cancer. New-Jork, NY, Wiley Liss, 1993, 17−24.

37. Billingham M.E., Mason J., Bristow M.R. et al. Anthracycline cardiomyopathy monitored by morphological changes. Cancer Treatment Repots, 1978,62,865 872.

38. Bleyer W.A. The impact of childhood cancer on the United States and the world. CA Cancer. J. Clin., 1990,40, c 355−367.

39. Bleyer WA, Poplack DG. Prophylaxis and Treament of Leukemia in the Central Nervous System and other Sanctuaries. Sem.Onc.Vol.12,N 2(June), 1985, c131−148.

40. Bleyer WA. Biology and Pathogenesis of CNS Leukemia Am.J.Pediatr.Hem.Onc. 1989,11(1), C57−63,.

41. Bloomfield CD, Goldman Al, Alimena G, Berger R, BorgstromGH, Brandt L, et al: Chromosomal abnormalities identify high-risk and low-risk patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood, 1986,67,415,.

42. Blum R.H., Carter S.K. Adriamycin: A new anticancer drug with significant clinical activity. Ann. Intern. Med., 1974, 80, 249−259.

43. Boise L. H., Gottchalk A. R., Quintans J., Thompson C. B. Bcl-2 and bcl-2-related proteins in apoptosis regulation. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1995. Vol. 200. P. 107−121.

44. Borella L, Sen L: Tand B-lymphocytes and lymphoblasts in untreated acute lymphocytic leukemia. Cancer 1974, 34,646,.

45. Borowitz MJ et al.: Clinicopathologic aspects of E rosette negative T cell acute lymphocytic leukemia: A Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol1986,4, c 170,.

46. Brisco MJ, Condon J, Hughes E, Neoh S-H, Syke PJ, Seshadri R, et al. Outcome prediction in childhood acute lymphoblastic leukemia by molecular quantification of residual desease at the end of induction. Lancet 1994; 343:196−200.

47. Bristow M.R., Billingham M.E., Mason J.W. at al. Clinical spectrum of anthracycline antibiotic cardiotoxicity. Cancer Treat. Rep., 1978,62,873−879.

48. Campana D, Pui CH. Minimal residual desease in acute leukemia: methodologic advances and clinical significance. Blood 1995; 85,1416−34.

49. Capizzi RL, et al, Asparaginase-methotrexate in combination chemotherapy: schedule-dependent differential effects in normal versus neoplastic cells, Cancer Treat Rep, 1981,65, Suppl.4.

50. Cazin B., Gorin N.C., Laporte J.P. et al. Cardiac complications after bone marrow transplantation. Cancer, 1986, 57, 2061;2069.

51. Chauvet B, F6lix-Faure C, Lupsascka N, Fijuth J, Brewer Y, Davin J-L, et al. Prostate-specific antigen decline: a major prognostic factor for prostate cancer treated with radiation therapy. J Clin Oncol 1994; 12:1402−7.

52. Chessells J M, Eden O B, Bailey C C et al, Acute lymphoblastic leukaemia in infancy: experience in MRS UKALL trials, Leukemia, 1994,8,1276−1279.

53. Chessells J.M. Risk analysis in acute lymphoblastic leukaemia: problems and pitfalls. Eur J Cancer. 1995, Vol31, c1656−59.

54. Chessells J. M: Acute lymphoblastic leukemia. Sem Hematol (1982) 155−171.

55. Clavell, L.A., R.D. Gelber et al.: Four-agent induction and intensive asparaginase therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. N. Engl. J. Med. 1986, 315, 657−663 K71,.

56. Coldberg M.A., Antin J.H., Guinam E. C et al. Cyclophosphomide cardiotoxicity: An analysis of dosing as a risk factor. Blood, 1986,68, c1114−1118.

57. Center V, Arico M, Masera G et al, Long-term AIEOP ALL reaulls, Leikemia, 2000,14, c 2196−2204.

58. Cortes E.P., Holland J.F., Clidwel! O et al. Amputation and adriamycin in primary osteosarcoma a five year report. Cancer Treat. Rep., 1978,62,271 277.

59. Costlow ME, Pui CH, Dahl GV: Glucocorticoid receptors in childhood acute lymphocytic leukemia. Cancer Res 1982,42,4801,.

60. Crist W, Boyett J, Pullen J, van Eys J, Vietti T: Clinical and biologic features predict poor prognosis in acute lymphoid leukemias in children and adolescents: A Pediatric Oncology Group review. Med Pediatr Oncol 1986,14,135−139,.

61. Davignon A. Rautaharju P., Boisselle E. et al. Percentile Charts ECG Standarts for Children. Ped. Cardiol, 1979/1980,1, 2,133−152.

62. Davignon A., Rautaharju P., Boisselle E. et al. Normal ECG standards for infants and children. Ped. Cardiol, 1979/1980,1,2,123−131.

63. Davis AM, Bell RS, Goodwin PJ. Prognostic factors in osteosarcoma: a critical review. J Clin Oncol 1994; 12:423−31.

64. Davis T.E., Carbone P.D. Drug treatment of breast cancer. Drugs, 1978,16,441 464.

65. Demant E.J. Transfer of ferritin bound iron to Adriomycin. FEBS Left, 1984, 176, 97−100.

66. Dordelmann M, Reiter A. Borckhard A, Riem H, Prednison response is the strongest predictor of treatment outcome in infancy acute lymphoblastic leukaemia, Blood, 1999,94,1209−1217 M-3−8.

67. Dowell BL: Immunologic and clinicopathologic features of common acute lymphoblastic leukemia antigen-positive childhood T-cell leukemia. A Pediatric Oncology Group study. Cancer1987, 59,2020.

68. Eden OB, Harrison G, Richards S. et al, Long-tetm follow up of the United Kingdom Medical Research Council protocol for childhood acute lymphoblastic leukemia, 1980;1997, Leikemia, 2000,14,2307−2320.

69. Ehrlich C.E., Einhorn L., Williams S.D., Morgan J. Chemotherapy to stage lll-IV epithelial ovarian cancer with cis-dichlorodiammineplatinum (II), adriamycin and cyclophosphamide: a preliminary report. Cancer. Treat. Rep., 1979,63,281−288.

70. Evans WE, Rolling MV, Rodman JH, Crom WR, Bovett JM, Pui CH. Conventional compared with individualized chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1998, 338,499−595.

71. Evans WE, Rolling MV, Rodman JH, et al. Individualized dosages of chemotherapy as a strategy to improve response for ALLSeminars in Hematology, Vol. 28, № 3, Suppl4,1991,15−21.

72. Feigenbaum H. Echocardiography 4th ed. Philadelphia. PA: Lea and Febiger, 1986,621−624.

73. Ferster A, Bertrand Y, Benoit Y, et al. Improved survival for lymphoblastic leukaemia in infancy: The experience of EOi TC-Childhood Leukaemia Cooperative Group. Br J Haematol. 1994, 86, 284−290. /153,.

74. Frankel L, Ochs J, Shuster J, Pilot protocol improves remissions for infant leukaemia and provides detailed laborotary characterization, Proc AmSol Clin Oncol, 1987,61,1007.

75. Gajjar A, Ribeiro R, Hancock ML, Rivera GK, Mahmoud H, Sandlund JT, et el. Persistence of circulating blasts after 1 week of multiagent chemotherapy confers a poor prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1995; 86:1292−5.

76. Ganick DJ, Seidel PM, Gilbert EF, et al. Leukemia presenting as central nervous disease without Done marrow involvement. Med. Ped. Oncology 1983,11: 22 932.

77. Garand R, Vannier JP, Bene MC, Faure G, Favre M, Bernard A: Comparison of outcome, clinical, laboratory, and immunological features in 164 children and adults with T-ALL. the Graupe D’Etude Immunologique Des Leucemies. Leukemia, 1990, 4, 739,.

78. Gaynon PS, Desai AA, Bostrom BC, et al. Early response to therapy and outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia: a review. Cancer. 1997,80,1717−26.

79. Gaynon PS, Trigg ME, BleyerWA, et al, Childrens Cancer Group Trials in childhood acute lymphoblastic leukemia:1983;1995, Leikemia, 2000,14,22 232 233.

80. Goidie J.H., Goldman A. J, The genetir origin of drag resistansein neoplasms: implications for systemic therapy, Cancer Res 1984,44,3643−3653.

81. Goidie J.H., Goldman A.J. A mathematical model for relating the drag sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate// CancerTreat. Rep, 1979, Vol63., p. 1727−33.

82. Goorin A.M., Borow K.M., Goldman A. et al. Congestive heart failure due to Adriamycin cardiotoxicity: Its natural history in children. Cancer, 1981,47, 28 102 816.

83. Goorin A M" Chauvenet A.R., Perez-Atayde A.R. et al. Initial congestive heart failure, six to ten years after doxorubicin chemotherapy for childhood cancer. The J. of Pediatrics, 1990,116,144−147.

84. Gottlieb J .A., LefrakE.A., O’Bryan R.M., Burgess M.A. Fatal Afriamycin cardiomyopathy (CMY) prevention by dose limitation. Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1973,14, 89 (abstr.).

85. Gottlieb J. A, Hill C.S. Jr: Chemotherapy of thyroid cancer with adriomycin: experience with 30 patients. N. Engl. J. Med., 1974,290,193−197.

86. Green D.M., Gingell R.L., Pearces J. et al. The effect of mediastinal irradiation on cardiac function of patients treated during childhood and adolescence for Hodgrin’s disease. J. Clin. Oncol., 1987,5,239−245.r ?r — 'fT.

87. Hammond D, Sather H, Nasbit M, Miller D, Coccia P, Bleyer A, et al. Analysis of prognostic factors in acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 1986; 14:124−34.

88. Hancock S.L., Hoppe R.T., Homing S.J. et al. Intercurrent death after Hodgkin disease therapy in radiotherapy and adjuvant MOPP trials. Ann. Intern. Med., 1988,109,183−189.

89. Haq R, Sawka CA, Franssen E, Berinstein NL. Significance of a partial or slow response to front-line chemotherapy in the management of intermediate-grade non-Hodgkin's lymphoma: a literature review. J Clin Oncol 1994; 12:1074−84.

90. Heerema NA, Arthur DS, Sather H, Cytogenetik features of infant less than 12 months of age at diagnosis of acute lymphoblastic leukemia: impact of the 11q23 breacpoint on outcomef report of the Childrens Cancer Group, 1. Blood, 1994,83,2274−2284.

91. Henderson I.C., Sloss L.I., Jaffe N. et al. Serial studies of cardiac function in patients receiving Adriamycin. Cancer Treat. Rep., 1978, 57, 278−285.

92. Henze G, Riehm H. Intensive induction treatment for childhood ALL (a BFM study group report). Klin Paediatr. 1981,73−89.

93. Hilden MJ, FrestedtJL, Moore RO et al, Molecular analysis of infant acute lymphoblastic leukemia: MLL gene rearrangement and reverse transcriptase-polymerase chain reaction for t (4−11)(11q23), Blood 1995,86,3876−3882.

94. Hill, Sir A. B Medical Ethics and controlled trials. Br. Med. J., 1963, p1043−49.

95. Hill, Sir A.B. Statistical Methods in Clinical and Preventive Medicine. Edinburgh: Livingstone 1962.

96. Howie S. E. M., Harrison D. J., Wyllie A. H. Lymphocyte Apoptosis Mechanisms and Implications in Disease II Immunol. Rev. 1995, Vol. 142. p. 141.

97. Hutchinson R, Bertolone S, Cooper H, Roskos R, Wells L, Heerema N, et al. Early marrow response predicts outcome for patients with low-risk ALL: results of CCG-1881 abstract 1051. Proc Am Soc Clin Oncol 1994; 13:319.

98. Hyde L., Wolf J., Phillips R. Combined chemotherapy for squamous cell carcinoma of the lung. Chest, 1978,73,603−607.

99. Isoyama K, Eguchi M. Hibi S. et al. Risk-directed treatment of infant acute lymphoblastic leukaemia based on early assessment of MLL gene status: results176of Japan Infant Leukaemia Stady (MLL96), British J Haemotol, 2002,118,999−1010.

100. Jacquillat C, Weil M, Gemon M-F, Auclerc G, Loisel J-P, Delobel J, et al. Combination therapy in 130 patients with acute lymphoblastic leukemia (Protcol 06 LA 66-Paris). Cancer Res 1973; 33:3278−84.

101. Jaffe W, Takaue Y, Anzai T, Robertson R.// Transient neurologic disturbances induced by high-dose methotrexate treatment. Cancer, 1985, 56, P. 1356−60.

102. Jeremic B., Jevremovic S., Djuric L. et al. Cardiotoxicity during chemotherapy with 5-fluorouracil and cisplatin. J. Chemother., 1980,2,264−267.

103. Kalwinsky D, Roberson P, Dahl G. et al. Clinical relevance of lyphoblast biological features in children acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 1985, 3,477.

104. Kaspers GJ, Pieters R, Van Zantwijk CH, Van Wering ER, Veerman AJ: Clinical and cell biological features related to cellular drug resistance of childhood acute lymphoblastic leukemia cells. Leuk Lymphoma 1995, 19, 407.

105. Keating MJ, Smith TL, Gehan EA, McCredie KB, Bodey GP, Spitzer G, et al. Factors related to length of complete remission in adult acute leukemia. Cancer 1980, 45,2017;29.

106. Kremer LC, van der Pal, Offringa M, et al, Frequency and risk factors of subclinical cardiotoxicity after antracycline therapy in children: a systematic review, Ann. of Oncol., 2002,13,6, 819−829.

107. Kroemer G. Mithochondrial implication in apoptosis. Cell Death and Differentiation, 1997,1, p. 450−456.

108. Kurec AS, Belair P, Stefanu C, Barrett DM, Dubowy RL, Davey FR: Significance of aberrant immunophenotypes in childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer 1991, 67, 3081,.

109. Kushner J.R., Hansen V.L., Hammar S.P. Cardiomyopathy after widely separated courses of Adriamycin exacerbated by actinomycin D and mithramycin. Cancer, 1975,36,1577−1584.

110. Lange В, Sather H, Weetman R, Chertow J, McGuire-Cullen P, Arthur D, et al. Predictive value of early response in intermediate risk acute lymphoblastic leukemia in children, Children’s Cancer Group (CCG) 1891 abstract. Blood 1995; 86:767a.

111. Larsen R.L., Jakacki R.J., Vetter V.L. et al. Electrocardiographic changes and arrhythmias after cancer therapy in children and young adults. Am. J. Cardiol., 1992,70,73−74.

112. Lefrak E.A., Pitha J., Rosenheim S. et al. Adriamycin cardiomyopathy. Cancer Chemother Rep., 1975, Part 36, 2,203−208.

113. Lefrak E.A., Pitha J., Rosenheim S., Gottlieb J A. A clinicopathologic analysis of Adriamycin cardiotoxicity. Cancer, 1973, 32, 302−314.

114. Levine GA, Winkelstein A., Shadduck RK. CNS involvement as the initial manifestation of acute leukemia. Cancer 1973, 31, 959.

115. Lipshultz S.E. Sallan S.E. Editorial: Cardiovascular abnormalities in long-term survivors of childhood malignancy. J. of CI. On., 1993,11,7,1199−1203.

116. Lipshultz S.E., Colan S.D., Celder R.D. et al. Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood. N.Engl.J.Med., 1991, 324,12, 808−815.

117. Lipshultz SE, Giantris AL, Lipshultz SE, et al, Doxorubicin Administration by Continuous Infusion is not Cardioprotective. the Dana-Farber 91−01 Acute Lymphoblastic Leukemia Protocol, J of Clin. Oncol., 2002,20,1677−1682. кард.

118. Lipshultz SE, Lipzitz SR, Mone SM, et al, Female Sex and Higher Dose as Risk Factors of Doxorubicin Therapy for Chilhood Cancer, N. Eng. J. Med, 1995,332,26,1738−17 441. V-^r.

119. Look AT, Roberson PK, Williams DL, Rivera 0, Bowman-t.

120. Ochs J, Abromowitch M, Kalwinsky D, at al: Progno"tjc importance.

121. DNA content in childhood acutelymphoblastic leukemia. Blood 65:1079,1985.

122. Ludwig WD, Bartram C, Harboot J, et al, Phenotypic and genotypic geterogenaity in infant acute lymphoblastic leukaemia, 1989,3,431.

123. Maloney KW, Shuster J J, Camitta BA, Long-tetm results of treatment studiesprotocol for childhood acute lymphoblastic leukemia: Pediatric Oncology Group studies from 1986;1994, Leikemia, 2000,14,2276−2285.

124. Marco F, Bureo E, Ortega JJ. et al, High survival rate in infant acute lymphoblastic leukemi^ treated with early high dose chemotherapy and strem cell support, J. of Clin. Oncol. 2000,18 3256−3261.

125. Mathe G, Amiel JL, Schearzenberg M, et al, Follow-up of the first pilot study on active immunotherapi of acute lymphoblastic leukemia: a critical discussion, Biomedicine, 1962,26,29−35,.

126. Meinardi MT, van der Graaf WTA, van Veldhuisen DJ, et al, Detection of antracyclineindused cardiotoxity., Cancer Treat. Rev., 1999,25,237−247.

127. Miller D., et al, Acute Lymphoblastic Leukemia in Children: an Update of Clinical, Biologic and Theraputic Aspects. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 1990,10,2, p 131−163.

128. Miller DR, Leikin S, Albo V, Sather H, Karon M, Hammond D. Prognostic factors and therapy in acute lymphoblastic leukemia of childhood: CCG-141: a report from Children’s Cancer Study Group. Cancer 1983, 51,1041−9.

129. Miller DR, Leikin S, Albo V, Vitale L, Sather H, Coccia P, et al. Use of prognostic factors in improving the design and efficiency of clinical trials formchildhood leukemia: Children’s Cancer Study Group report. Cancer Treat Rep 1980, 64. 381−92.

130. Minow R.A., Benjamin R.S., Gottlieb J.A. et al. Adrimycin cardiopathy: an overvier with determination of risk factor. Cancer Chemother. Rep., 1975, Part 3.6(a), 195−202.

131. Moore DF, Estey E. Prognostic value of the day 14 bone marrow examination in newly diagnosed AML abstract 1820. Blood 1991, 78,457a.

132. Nishimura S, Kobauashi M, Ueda K. et al, Treatment of infant acute lymphoblastic leukaemia in Japan, Internat J. Hematol 1999,69,224−252.

133. Ochs JJ, Parvey LS, Whitaker JN, et al., Serial cranial tomography scans in children with acute leukaumia given two different formsof central nervous system therapy, J. Clin. Oncol., 1991,1,793−798.

134. Olson H.M., Capen C C. Subacute cardiotoxicity of doxorubicin (Adriamycin) in the rat: Morphologic and uitrastructural investigation. Lab. Invest., 1977, 37, 386−394.

135. Picci P, Rougraff BT, Bacci G, Neff JR, Sangiorgi L, Cazzola A, et al. Prognostic significance of histopathologic response to chemotherapy in nonmetastatic Ewing’s sarcoma of the extremities. J Clin Oncol 1993; 11:1763−9.

136. Pinkel D. Selecting treatment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 1996.14,4−6.ym,.

137. Pinkel D., Herhendes R., Borella I. et al, Drug dosage andremission duration in childhood lymphoblastic leukemia. Cancer, 1971,27,247−256.

138. Pinkel D., Woo S, Prevention and Treatment of Meningeal Leukemia in Children. Blood, 1994, Vol.84,N 26, p 355−366.

139. Pirich L, Haut P. Morgan E., et al, Total body irradiation, cyclophosphamide and etoposide with stem cell transplant for infant with acute lymphoblastic leukaemia, Med. and Ped. Oncol., 1999,339,605−615.

140. Pochedly C. Neurologic manifestation in acute leukemia. NYState J Med, 1975, p.575−80.

141. Pocock SJ. Clinical Trials: A Practical Approach. 1983, reprinted October 1993. JOHN WILEY&SONS-Chichester-New York-Brisbane-Toronto-Singapore.

142. Pui CH et al., Biology and Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia. J.Pediatr., 1994, v124, N4, pp 491−499.

143. Pui CH, Crist WM, Look AT: Biology and clinical significance of cytogenetic abnormalities in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1990, 76,1449,.

144. Pui CH, Evans WE, Acute lymphoblastic leukemia. N Engl. J Med 1998. 339,605−15.

145. Pui C-H, Kane J, Crist W, Biology and treatment of infant leukaemias, Blood, 1995,9,762.

146. Pui CH, Simone JV, Hancock ML, et al. impact of three methods of treatment intensification of acute lymphoblastic leukemia in children. Long-term results of St Jude Study X. Leukemia, 1992, 6,150−157.

147. Quddus FF, Leventhal BG, Boyett JM, Pullen DJ, Crist WM, Borowitz MJ: Glucocorticoid receptors in immunological subtypes of childhood acute lymphocytic leukemia cells: A Pediatric Oncology Group study. Cancer Res 1985,45,6482.

148. Rautonen J, Hovi L, Siimes MA. Slow disappearance of peripheral blast cells: an independent risk factor indicating poor prognosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 198,71,989−91.

149. Reaman G, Zeltzer P, Bleyer W, Acute lymphoblastic leukaemia in infant less than 1 one year of age: a cumulative experience Childrens Cancer Study Group, J Clin Oncol, 1985,3,1513.

150. Reaman GH, Martha RS, Senel MG, et al, Treatment outcome and prognostic factors for infant with acute lymphoblastic leukaemia treated on two consecutive trials of the Childrens Cancer Group, J. of Clin. Oncol, 1999,17, 445−455.

151. Redner A, Andreeff M, Miller DR, et al. Recognition of central nervous system leukemia by flow cytometry. Cytometry 1984; 5:614−18.

152. Redner A., Melamed M., Andreeff M. Detection of central nervous system relapse in acute leukemia by multiparameter flow cytometry of DNA, RNA, and CALLA. Ann NY Acad Sei 1986, 468, 241−55.

153. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, Hiddeman W, Sauter S, Henze G, Lampert F. et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients: results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86. Blood 1994, 84, 3122−33.

154. Revis N., Marusic N.: Effects of doxorubicin and aglycone metabolite on calcium sequestration by rabbit heart, liver and kidney mitochondria. Life Sei., 1979, 25,1055−1064.

155. Riehm H, Gadner H, Henze G, et al. Acute lymphoblastic leukemia: treatment results in three BFM studies (1970;1981). In Murphy SB. Gilbert JR (eds). Leukemia Research: Advances in Ceil Biology and Treatment. 1983, 251−263.

156. Riehm, H., Schrappe M. et al.: Multizentrische Therapietudie BFM 90 zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukaemie im Kindesund Jugendalter. Studienprotokoll. Fassung 1990,77.

157. Rubin C.H. LeBean M.M. Citoganetic abnormalities!" chNdhood ALL// Am.J.Ped.Hematol.Oncol, 1991, V13,202−216.

158. Rubnitz J E, Pui C-H, ChkJhood acute lymphoblastic leukaemia, Oncologist, 1997,2,374−380.

159. Rumiantsev A. et al. Intensive Chemotherapy for Acute Leukemia in Childhood with BFM Protokols. Moscow Experiences 1990;92.First Successes and Failures.Haem.Blood Transf.1994,36,344−346.

160. Sallan SE, Gelber RD, Kimbal V, et al, More is better: update of of Dana-Farber Institute/ Children’s Hospital Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia trials, Hamatol Blut Trans, 1990, 33,459−466.

161. Sallan SE. et al. Influence of Intensive Asparaginase in the Treatment of Childhood Non-T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Can.Res.1983,43,560 107.

162. Sather HN. The use of prognostic factors in clinical trials. Cancer. 1986, 58,461−7.

163. Schorin MA, Blattner S, Gelber RD, et al. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Cancer Institute. Children’s Hospital Acute Lymphoblastic Leukemia Consortium Protocol 85−01. J Clin Oncol. 1994; 12:740−747.

164. Schrappe M, Arico M, Harbott .J, Lampert F. et al. Philadelphia chromosome-positive (Ph+) childhood acute lymphoblastic leukemia: good initial steroid response allows early prediction of a favorable treatment outcome. Blood. 1998,92, 2730−41.

165. Schrappe M, Reiter A, Riehm H, et al, Long-term results of four consecutive trials in chilhood All performed by the ALL BFM study group from 1981 to1995, Leikemia, 2000,14,2205−2222.

166. Schrappe M, Reiter A, Riehm H. Cytoreduction and prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1996; 14:2403−5.

167. Schrappe M, Reiter A, Sauter S, Ludwig WD, Wormann B, Harbott J, et al. Konzeption und Zwischenergebnis der Therapiestudie ALL-BFM 90 zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukamie bei Kindern und.

168. Jugendlichen: die Bedeutung des initialen Therapieansprechens in Blut und Knochenmark. Klin Padiatr 1994, 206,208−21.

169. Sen L, Borella L: Clinical importance of lymphoblasts with T markers in childhood acute leukemia. N Engl J Med 1975,292,828,.

170. Shuster JJ, Falletta JM, Pullen DJ, et al. Prognostic factors in childhood T-cell ALL: A Pediatric Oncology Group studyBlood 1990,75:166−173.

171. Silverman LB, Declerck L, Saltan SE et al, Results of Dana-Farber Institute Consortium for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1981;1995), Leikemia, 2000,14,2247−2256.

172. Silverman LB, McLean TW, Gelber RD, et al, Intensified therapy for infant with acute lymphoblastic leukaemia, Cancer, 1997, 80,2285−2295.

173. Simone J, Verzosa M, Rudi J, et al. Initial features and prognosis in 363 children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer 1975, 36, 2099.

174. Simone J.V., Aur RJA, Pinkel D. et al. Combined modality therapy of acute lymphocytic leukemia. Cancer 1975, 35, 25.

175. Smith Ml, Arthur D, Camitta B. et al. Uniform approach to risk classification and treatment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 1996:14:18−24.

176. Smith P. J., Ekert H., Waters K.D. et al. High incidence of cardiomyopathy in children treated with adriamycin and DTJC in combination chemotherapy. Cancer Treat. Rep., 1977,61,1736−1738.

177. Speyer J. L, Green M.D., Zeleniuch-Jacquotte A. et al. ICRF-187 permits longer treatment with doxorubicin in women with breast cancer. J. Clin. Oncol., 1992, 10,117−127.

178. Steinberg P. Central nervous system leukemia: problem of diagnosis, treatment and outcome. J Clin Oncol. 1995,13, 2, 310−313.

179. Steinherz P.G., Gaynon P. S., Breneman J.C. et al., Cytoreduction and Prognosis in Acute Lymphoblastic Leukemia The Importance of Early Marrow Response: Report From the Children’s Cancer Group. J.CIin.Oncol., 1996, 14, 2, p 389−398 A113,.

180. Streinherz L., Grahm T., Hurwitz R. et al. Guideline for cardiac monitoring of children during and after anthracycline therapy: report of the cardiology committee of the children’s study group. Pediatrics, 1992,89,942−949.

181. Thomas LB. Pathology of leukemia in the brain and meningespostmortem studies of patients with acute leukemia and of mice given inoculations of L1210 leukemia. Cancer Res 1965,25, 1555−71.

182. Trere D, Pession A, Basso G, et al. Prognostic relevance of pretreatment proliferative rapidity of marrow blast cells in childhood acute lymphoblastic leukemia. Br J Cancer 1994, 70,1198−1202.

183. Tsuchiya J, Moteki M, Shimano S et al. Proliferative kinetics of the leukemic cells in meningeal leukemia. Cancer 1978, 42,1255.

184. Veerman AJP. et al, Dutch Childhood Leukemia Study Group: Early Results of Study ALL Vl (1984;1988), Haem. Blood Trans, Acute Leukemias 11,1990, 3, p 473−477.

185. Veerman AJP., at al. High cura rata with a moderately intesive treatment regimen in non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: results of protocol ALL-VI from the Dutch Leukemia Study Group/ J.CI.Onc.1996,14,3, p 911−918.

186. Von Hoff D.D., Layard M.W., Basa P. et al. Risk factors for doxorubicininduced congestive heart failure. Ann Inter. Med., 1979,91,710−717.

187. Wiersma SR, Ortega J, Sobel E, Weinberg Kl: Clinical importance of myeloid-antigen expression in acute lymphoblastic leukemia of childhood see comments. N Engl J Med 1991, 324, 800,.

188. Williams DL, Harber J, Murphy SB, Look AT: Chromosomal translocations play a unique role in influencing prognosis in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1986,68,205.

189. Williams DL, LookAT, Melvin SL, Roberson PK, Dahl G, Flake T, Stass S. New chromosomal translocations correlate with specific immunophenotypes of childhood acute lymphoblastic leukemia. Cell 1984, 36,101.

190. Williams DL, Raimondi S, Rivera G, George S, Berard CW, Murphy SB: Presence of clonal chromosome abnormalities in virtually all cases of acute lymphoblastic leukemia letter. N Engl J Med. 1985, 313, 640,.

191. Williams S.D., Einhorn L.H. Adriamycin chemoprophylaxic of high risk breast cancer. In: Janes S.E., Salton S.E., (eds). Adjuvant therapy of cancer II. New-York: Grune and Stratton, 1979, 295−301.

192. Young R.S., Ozois R.F., Meyers C.E. The anthracycline antineoplastic drugs. N. Engl. J. Med., 1981, 305, 3,139−153.

193. Zintl F, Plenert W, Malke H: Results of acute lymphoblastic leukemia therapy in childhood with a modified BFM protocol in a multicenter study in the German Democratic Republic. Hamatol Bluttransfus 1987, 30,471.