Маркеры воспаления и оксидантная активность лейкоцитов у больных с различными формами ишемической болезни сердца

Актуальность. Проблема коронарного атеросклероза остается актуальной до настоящего времени в связи с неуклонным ростом заболеваемости, ин-валидизации и смертности населения промышленно развитых стран от ишеми-ческой болезни сердца (ИБС). В структуре сердечно-сосудистых заболеваний летальность от ИБС мужчин трудоспособного возраста в Российской Федерации составляет 55,4%, при этом заболеваемость инфарктом миокарда у мужчин в 2−5 раз выше, чем у женщин (Аронов Д.М., 2000; Чазов Е. И., 2002).

В последние годы большое внимание уделяется изучению роли повреждения эндотелия сосудистой стенки в патогенезе атеросклероза (Яковлев В.М., Новиков А. И-, 2000; Свистов A.C. и др., 2001; Ross R., 1997; Biasucci L.M., 2001; Hoffman М. et al., 2004). Известно, что воспалительный процесс играет существенное значение в формировании как самой атеросклеротической бляшки, так и повреждении стабильной атеромы с последующей тромботической окклюзией и развитием острых коронарных синдромов (Богова О.Т., Чукаева И. И., 1999; Горбачева Е. В. и др., 1999; Сыркин A. JL, Добровольский A.B., 2001; Keith A.A., Fox, 2000; Libby P., 2000).

Показано, что первыми на функциональные нарушения эндотелиальных клеток при атеросклерозе реагируют лейкоциты (Маянская С.Д., Куимов А. Д., 2001; Takeshita S. et al., 1997; Hoffman М. et al., 2004). На уровне эндотелия сосудистой стенки это может проявляться избыточной адгезией клеточных элементов крови, их миграцией и накоплением в субэндотелиальном пространстве. Эндотелиально-лейкоцитарное взаимодействие является важным этапом воспалительного ответа, который опосредуется молекулами адгезии, в том числе межклеточной молекулой адгезии-1. Патогенетическое значение этого межклеточного взаимодействия заключается в повышении функциональной активности лейкоцитов и эндотелиальных клеток, в результате которого происходит образование и высвобождение большого количества медиаторов воспаления (Александров A.B. и др., 1997; Ярилин A.A., 1997; Демидов A.A. и др., 2001; Кремнева Л. В., 2004; Ponthieux А. et al., 2004).

Как известно, активные фагоцитирующие лейкоциты в наибольшей степени обладают способностью к образованию свободных радикалов кислорода, так называемому «оксидативному стрессу» (Ярилин JI.A., 1997; Alexander R.W., 2003; Cathart М.К., 2004). Важнейшая регулирующая роль в этом сложном процессе межклеточного взаимодействия прнадлежит системе цитокинов (Мазуров В.И. и др., 1999; Фрейдлин И. С. и др., 2001; Hansson G.K., 2001). Ки-слородзависимый метаболизм лейкоцитов, его взаимосвязь с маркерами эндо-телиально-лейкоцитарного взаимодействия, уровнем цитокинов сыворотки крови у больных с различными формами ИБС исследованы не достаточно. Изучение роли этих патогенетических факторов имеет актуальное значение для разработки новых подходов к прогнозированию течения и исходов атероскле-ротического поражения коронарных сосудов.

Важным аспектом лечения ИБС является поиск препаратов, воздействующих на механизмы развития и прогрессирования атеросклероза. В настоящее время в лечении и профилактике клинических проявлений атеросклероза активно применяются гиполипидемические препараты из группы ингибиторов гидроксиметил-глютарил-КоА-редуктазы (статины). Помимо гиполипидемиче-ского действия, препараты этой группы обладают целым рядом, так называемых, нелипидных, «плейотропных» эффектов (Аронов Д.М., 2001; Грацианский Н А., 2001). Влияние статинов на оксидантную активность лейкоцитов, уровень межклеточной молекулы адгезии-1 и провоспалительных цитокинов практически не изучено.

Цель исследования. Определить взаимосвязь уровней межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-альфа, интерлейкина-65 оксидант-ной активности лейкоцитов с клиническими вариантами течения ишемической болезни сердца, а также динамику изучаемых показателей на фоне гиполипи-демической терапии ловастатином. 1 «•.

Задачи исследования.

1. Определить, уровень растворимой формы межклеточной молекулы ад-гезии-1 у пациентов с различными формами острых коронарных синдромов и стабильным течением ишемической болезни сердца.

2: Исследовать, уровень фактора некроза опухолей-альфа и интерлейкина-6 при острых коронарных синдромах и стабильном течении ишемической болезни сердца.

3. Изучить кислородзависимый метаболизм лейкоцитов и общую антиоксид антнуюактивность сыворотки крови при: различных формах ишемической болезни сердца.

4. Сопоставить уровнирастворимой формы: межклеточной молекулы ад-гезии-1, цитокинов и показателями оксидантной активности? лейкоцитов с параметрами липидного спектра, индексом массы телакурением и наличием артериальной гипертензии у пациентовс различнымиформами: ишемической болезни сердца.

5. Оценить влияние гиполипидемической терапии ловастатином на показатели липидного спектра крови, уровень межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-альфа, интерлейкина-6 и оксидантную активность лейкоцитов у больных со стабильным течением, ишемической болезни, сердца.

Основные положениявыносимые на защиту.

При: различных формах ишемической болезни сердца выявляются признаки7 острого воспалительного процесса, о чем свидетельствуют увеличение содержания в крови растворимой формы? межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-альфа, интерлейкина-6, спонтанной и стимулированной хемилюминесценции лейкоцитов;

Развитие острых коронарных синдромов по сравнению со стабильным течением ишемической болезнисердца характеризуется более выраженным повышением уровня растворимой — формы межклеточной молекулы адгезии-1 и оксидантной активности лейкоцитов;

Использование в комплексном лечении больных ишемической болезнью сердца ловастатина снижает уровень растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-альфа и стимулированную активность лейкоцитов, а также оказывает положительное влияние на клиническое течение заболевания.

Научная новизна.

Установлено, что у больных ишемической болезнью сердца уровни растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухо-лей-альфа, интерлейкина-6 и показатели оксидантной активности лейкоцитов достоверно выше по сравнению со здоровыми лицами. Определена отрицательная корреляционная связь между уровнями растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1 и холестерином липопротеидов высокой плотности.

Выявлено, что у больных с острыми коронарными синдромами уровень растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1 и показатели оксидантной активности лейкоцитов выше по сравнению с пациентами со стабильным течением ишемической болезни сердца. При острых коронарных синдромах выявлена положительная корреляционная зависимость между показателями стимулированной хемилюминесценции лейкоцитов и уровнем фактора некроза опухолей-альфа.

Показано, что у больных со стабильной формой ишемической болезни сердца гиполипидемическая терапия ловастатином, наряду с улучшением ли-пидного спектра сыворотки крови, снижает уровни растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-альфа и окси-дантную активность лейкоцитов.

Практическая значимость.

Выявленные взаимосвязи между уровнями растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-альфа, интерлейкина-6, показателями кислородзависимого метаболизма лейкоцитов и клиническим ва9 риантом ишемической болезни сердца позволяют использовать данные маркеры воспаления для оценки тяжести и прогноза данного заболевания.

Показано, что применение ловастатина в комплексном лечении больных со стабильными формами ишемической болезни сердца не только улучшает показатель липидного спектра, но и позволяет уменьшить проявления активности воспалительного процесса: снизить уровни межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-альфа и оксидативную активность лейкоцитов.

Апробация работы.

Материалы диссертации были представлены в виде докладов и тезисов на научной сессии Северо-Западного отделения Российской академии медицинских наук «Болезни сосудов: фундаментальные и клинические аспекты» (Петрозаводск, 2001) — 4-ом Интернациональном конгрессе по заболеваниям коронарных артерий (Прага^ 2001) — Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2001; Санкт-Петербург, 2002, 2003) — Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2002) — научно-практической конференции «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний» (Москва, 2003) — Международном конгрессе по ишемической болезни сердца (Италия, 2003).

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в учебный и лечебный процессы кафедры факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова и практическую работу Научно-исследовательского института кардиологии имени В! А. Алмазова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 131 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, характеристики обследованной группы больных, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 277 источников (82 отечественных авторов и 195 иностранных авторов).

ВЫВОДЫ.

1. У больных с острыми коронарными синдромами и стабильным течением ишемической болезни сердца отмечается повышение уровня растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1, которая достигает максимальных значений при инфаркте миокарда с зубцом.

2. При нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда без зубца инфаркте миокарда с зубцом и стабильном течении ишемической болезни сердца отмечается повышение уровня сывороточной концентрации фактора некроза опухолей-альфа и интерлейкина-6.

3. Развитие острых коронарных синдромов сопровождается активацией кислородзависимого метаболизма лейкоцитов. При стабильном течении ишемической болезни сердца отмечается повышение только стимулированной ок-сидантной активности лейкоцитов. При инфаркте миокарда с зубцом С? общая антиоксидантная активность сыворотки крови снижается;

4. У больных с острыми коронарными синдромами выявляется отрицательная корреляционная связь между уровнем растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1 и показателями липопротеидов высокой плотности. У этих пациентов установлена положительная корреляционная связь между уровнем фактора некроза опухолей-альфа и показателем спонтанной хемилюминес-ценции лейкоцитов.

5. У больных со стабильным течением ишемической болезни сердца ло-вастатин в дозе 20 мг/сутки в течение 12 недель наряду с нормализацией ли-пидного спектра сыворотки крови, вызывает снижение уровня растворимой формы межклеточной молекулы адгезии-1, фактора некроза опухолей-а и показателя стимулированной хемилюминесценции лейкоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Для оценки тяжести течения ишемической болезни сердца целесообразно определение в крови провоспалительных цитокинов, межклеточной молекулы адгезии-1 и оксидантной активности лейкоцитов, уровень которых повышается при острых формах ишемической болезни сердца.

С целью уменьшения проявлений воспалительного процесса и снижения стимулированной хемилюминесценции лейкоцитов у больных со стабильным течением ишемической болезни сердца показано назначение ловастатина в дозе 20 мг в сутки на ночь.