Состояние костно-минерального метаболизма у пациенток репродуктивного возраста с нарушением функции яичников
Применение препаратов кальция в комплексной терапии остеопении и остеопороза у пациенток с дисфункцией яичников способствует более быстрому и эффективному восстановлению МПКТ, не влияя при этом на биохимические показатели фосфорно-кальциевого обмена. Garnero P., Grimaux M., Seguin P. et al. Characterization of immunoreactive forms of human osteocalcin generated in vivo and in vitro. // J Bone… Читать ещё >
Содержание
- Актуальность
Являясь широко распространенным обменным заболеванием костей, остеопороз имеет огромное медико- социальное значение. Несмотря на то, что преимущество всех работ и исследований направлено на изучение костной ткани в перименопаузальном периоде, в настоящее время обсуждается тот факт, что истоки остеопороза лежат в детстве (Ьогепс Я.Б. 1996).
В работах многих авторов указывается на взаимосвязь развития постменопаузалыюго остеопороза с возрастом менархе, гормональным дисбалансом и сопутствующими нарушениями менструального цикла у девочек в подростковом периоде (11а М., Ющагштоп Б., 2000, Сметник В. Н., 2000- Уварова Е. В., 2001).
Известно, что риск развития остеопороза у человека зависит от уровня его пиковой костной ткани, которая достигается в возрасте между 20 и 30 годами, и от нарушения процессов костного ремоделирования, характеризующихся повышенной резорбцией костной ткани и снижением костеобразования в зрелом и пожилом возрасте.
Поэтому роль половых гормонов и их дефицита в развитии остопороза и остопении особенно важна в пубертатном и репродуктивном периодах.
В пубертатном периоде возрастает продукция половых гормонов и скелет становится мишенью их действия. Особенности формирования скелета в значительной степени зависят от преобладания женских или мужских половых гормонов. Активация костного обмена проявляется в прогрессирующем увеличении костной массы. Как преждевременное половое созревание, так и его задержка влияют на формирование скелета посредством замедления или ускорения костного обмена.
Между процессами резорбции и формирования кости существует тесная гормонально контролируемая взаиморегуляция, которая осуществляется на тканевом уровне.
Таким образом, наличие трех основных защитных факторов -физической активности, полноценного питания и нормальной продукции половых гормонов является необходимым условием сохранения нормальной плотности костной ткани.
Однако, несмотря на то, что механизмы влияния половых гормонов на костную ткань чрезвычайно важны, они до конца не изучены. В связи с этим одной из актуальных проблем в современной гинекологии, эндокринологии и остеологии является изучение формирование костной ткани при нарушении функции различных эндокринных желез женского организма (Рогожинская Л.Я., 1995).
Цель настоящего исследования: оптимизация тактики ведения пациенток с нарушением функции яичников с учетом особенностей формирования костной системы.
Задачи исследования:
1. Оценить состояние костно-минерального метаболизма у пациенток с различными нарушениями функции яичников на основании сопоставления результатов гормонального, ультразвукового, рентгенологического и биохимического методов исследования.
2. Изучить особенности синтеза и резорбции костной ткани в зависимости от характера нарушения функции яичников.
3. Определить нозологические формы нарушения менструального цикла, представляющие высокий риск развития остеопороза.
4. Оптимизировать тактику ведения пациенток с нарушениями функции яичников с учетом состояния костно-минерального метаболизма.
5. Оценить влияние предлагаемых схем терапии дисфункции яичников на состояние костной ткани.
Научная новизна исследования
В работе определены особенности формирования и резорбции костной ткани у пациенток с различными нарушениями менструального цикла.
Определены формы дисфункции яичников, представляющие высокий риск развития остеопороза и остеопении.
Оценено влияние различных схем терапии дисфункции яичников на состояние костной ткани.
Практическая значимость работы
Доказана необходимость оценки состояния костно-минерального метаболизма у пациенток с нарушениями функции яичников. Выделены группа риска по нарушению МПКТ у пациенток с дисфункцией яичников.
Оптимизирована тактика ведения пациенток с дисфункцией яичников с учетом состояния костной ткани.
Положения, выносимые на защиту:
1. Пациентки репродуктивного возраста с нарушениями менструального цикла по типу олигоменореи и аменореи представляют группу высокого риска по развитию остеопении и остеопороза
2. У всех пациенток с гипо- и гипергонадотропной гипофункцией яичников наблюдается снижение МПКТ, при -при- ВДКН — в 81,8%, гиперпролактинемии — в 65,0%, при СПКЯ — в 22,9% случаев.
3. Комплексное лечение пациенток с дисфункцией яичников включающее дифференцированную гормональную терапию и препараты кальци, способствует восстановлению МПКТ в 93% случаев.
Реализация полученных данных
Результаты исследования внедрены в практику женских консультаций г. Раменское и клинико-диагностического отделения МОНИИАГ. По данной теме опубликовано -а"—^ научных работ
Апробация работы
Апробация диссертации была проведена на заседании Ученого совета Московского областного института акушерства и гинекологии? гим"з>05 г.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержит -- рисунка, ——- таблиц. Библиография включает ^¿"и литературных источника, в том числе «.""*, отечественных и 135 зарубежных авторов.
Состояние костно-минерального метаболизма у пациенток репродуктивного возраста с нарушением функции яичников (реферат, курсовая, диплом, контрольная)
ВЫВОДЫ.
1. Пациентки раннего и среднего репродуктивного возраста с нарушением менструального цикла по типу олигои аменореи представляют группу риска по развитию остеопении и остеопороза, так как частота этих состояний у данной категории женщин составляет 37% и 17% соответственно.
2. Частота и степень снижения МПКТ максимально выражена у женщин с гипои гипергонадотропным гипогонадизмом (100%), а также на фоне гиперпролактинемии (81,8%), в меньшей степени на фоне ВДКН (65,0%) и минимальна при СПКЯ (22,9%).
3. Степень снижения МПКТ у пациенток с дисфункцией яичников находится в прямой зависимости от длительности аменореи, уровней эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови и в обратной зависимости от массы тела и сывороточного содержания тестостерона и пролактина.
4. Показатели фосфорно-кальциевого обмена у пациенток репродуктивного возраста не изменяются при остеопении и остеопорозе, поэтому не могут являться критериями нарушения МПКТ.
5. Гормональная терапия, направленная на восстановление сывороточного уровня стероидных гормонов, в репродуктивном возрасте в большинстве случаев (93,0%) обеспечивает восстановление МПКТ.
6. Применение препаратов кальция в комплексной терапии остеопении и остеопороза у пациенток с дисфункцией яичников способствует более быстрому и эффективному восстановлению МПКТ, не влияя при этом на биохимические показатели фосфорно-кальциевого обмена.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
Всем пациенткам репродуктивного возраста с нарушением менструального цикла по типу олигои аменореи необходимо проводить исследование МПКТ с помощью двуэхнергетической рентгеновской денситометрии.
Группу высокого риска по развитию остеопороза представляют пациентки с гипои гипергонадотропным гипогонадизмом и гиперпролактинемией.
Пациенткам с дисфункцией яичников, представляющей риск снижения МПКТ в комплексе с корригирующей гормональной терапией необходимо назначать препараты кальция.
Eriksen E.F., Colvard D.S., Berg N.J. et al. Evidense of estrogen receptors in human osteoblast-like cells.// Science. -1988. -v.241. -Nl. -pp. 84−88. Eriksen E.F., Brixen K., Charies P. New markers of bone methabolism: clinical use in metabolic bone disease.// Eur J Endocrinol. —1995. -v. 132. -pp. 251−263.
Ettinger B. Introduction: changing doses of estrogen over the years. // Climacteric.-2002. -v.5. -Suppl.l. -S-10−01. -p. 15.
Eyre D.R., Dickson I.R., Van Ness K.P. Collagen cross-linking in human bone and articular cartilage: age related changes in content of mature hydroxypiridinium residues. // Biochem J. -1988. -v. 252. -pp. 495−500. Farley J.E., Hall S.L., Hacas D. et al. Quantitation of skeletal alkaline phosphatase in osteoporotic serum by wheat germ agglutination precipitation, heat inactivation, and two site immunoradiometric assay. // Clin Chem. -1994. -v.40. -pp. 1749−1756.
Gallagher J.C., Kable W.T., Goldgar D. et al. Effect of progestin therapy on cortical and trabecular bone: comparison with estrogen.// Am J. Med. -1991. -v.90. -pp. 171−178.
Gallagher J.C. Moderation of the daily dose of HRT: prevention of osteoporosis. //Maturitas. -1999. -v.33. -pp. 57−63.
Gallagher J.C. Role of estrogens in the management of postmenopausal bone loss. // Rheumatic Dis Clin North Amer. -2001. -v.27. -N.l. -pp 143 162.
Garnero P., Grimaux M., Seguin P. et al. Characterization of immunoreactive forms of human osteocalcin generated in vivo and in vitro. // J Bone Miner Res. — 1994. -v.9. -N.2. -pp. 255−264. Garnero P., Borel O. et al. Vitamin D receptor gene polymorphism do not predict bone turnover and bone mass in healthy premenopausal women. // J Bone Miner Res. -1995. -v. 10. -pp. 1283−1288.
Garnero P., Delmas P.D. New developments in biochemical markers of osteoporosis.// Calcif Tissue Int. -1996. -v.59. -Suppl.l. -S. 2−9.
95. Garnero P, Hausherr E, Chapuy MC, Marcelli C, et al. Markers of bone resorbtion predict hip fracture in elderly women: the EPIDOS Prospective Study.//J Bone Mineral Res-1996; Oct. v. 11 (10): 1531- 1538.
96. Gustafsson J.A. Estrogen receptor — a multifaceted player. // Climacteric. -2002. -v.5. -Suppl.l. -Pl-02−01. -p. 4.
97.Gluer C. Quantitative ultrasound techniques for the assessment of osteoporosis: expert agreement on current status. The International Quantitative Ultrasound Consensus Group. // J Bone Miner Res. —1997. -V.12.-N.8. -pp. 1280−1288.
98. Ho A.Y.Y., Yenug S.S.C., Kung A.W.C. Pvu II polimorphisms of estrogen receptor a and bone mineral density in healthy southern Chinese women.// Calcif Tissue Int. -2000. -v.66. -pp.405−408.
99. Horowitz M.C., Xi Y., Wilson K, Kacena M.A. Control of osteoclastogenesis and bone resorbtion by members of TNF Family of receptors and ligands.// Cytokine and Growth Factor Review. — 2001. —12. -pp. 9−18.
100. Honegger J., Buchfelder M., Fahlbusch R. Surgical treatment of craniopharyngiomas: endocrinological results.// J. Neurosurgery 1999 — V. 90, N2, P. 251−257.
101. Hough S. High and slow bone losers. Revalence to the management of osteoporosis. // Drug and Aging. -1998. -v.12. -N.l 1. -pp. 1−7.
102. Indridason O.S., Franzson L., Siburgsson G. et al. Osteoprotegerin in relation to other markers of bone metabolism and bone mineral density in a population-based study.// Osteoporosis Int. -2002. -v. 13. -Suppl.l. -P-169SU.
103. Jilka R.L., Weinstein R.S., Bellido T. et al. Osteoblast programmed cell death (apoptosis): modulation by growth factors and cytokines. // J Bone Miner Res, 1998. -v. 13. -pp.793−802.
104. Kahn S.A., Pace J.E., Cox M.L. et al. Osteoporosis and genetic influence: a three-generation study. // Posgrad Med J. -1994. -v.70. -pp.798−800.
105. Kameda T., Mano H., Yuasa T. et al. Estrogen inhibits bone resorption by directly inducing apoptosis of the bone-resorbing osteoclasts. // J Exp Med. -1997. -v.186. -N.4. -pp.489−495.
106. Kawakami A., Eguchi K., Matsuoka N. et al. Fas and Fas ligand interaction is necessary for human osteoblast apoptosis. // J Bone Miner Res. — 1997. -v.12. -pp. 1637−1646.
107. Kelly P.J. Is osteoporosis a genetically determined disease? // Br J Obstet Gynaecol. -1998. -v. 103. -pp.20−27.
108. Kimble R.B., Srivastava S., Ross F.P. et al. Estrogen deficiency increases the ability of stromal cells to support murine osteoclastogenesis via an interleukin-1 and tumor necrosis factor-mediated stimulation of macrophage colony-stimulating factor production. // J. Biol Chem. -1996. -v.271. -pp.28 890−28 897.
109. Kobayashi N., Fujino T., Furuta S. et al Association between tumor necrosis factor beta gene polymorphism and bone mineral density in postmenopausal Japanese women // Climacteric. -2002. -v.5. -Suppl.l. -P-17−18. -pp.185.
110. Kodama I., Sanada M., Tsuda M. et al Estrogen regulates production of VEGF for osteoclast formation and activity in OP/OP mice lacking functional M-CSF. //Climacteric. -2002. -v.5. -Suppl.l. -P-17−19. -pp.186.
111. Kostenuik P.J., Shalbhoub V. Osteoproregerin: a physiological and pharmacological inhibitor of bone resorption // Curr Pharm Design, 2001. -v.7. -pp.613−635.
112. Kress B.C. Bone alkaline phosphatase in normal and disease process. // In: Schmidt-Gayk H.E., Blind E., Roth H. -J. (eds): Calcium regulating hormones and markers of bone metabolism: measurement and interpretation. -Heidelberg. -Clin Lab Publ. -1997. -pp. 171−181.
113. Kwon D., Kim J., Kim E. et al. Association between bone mass and genetic polymorphism of the vitamin D receptor, estrogen receptor and type I collagen Al genes in postmenopausal Korean women. // Climacteric. -2002. -v.5. -Suppl.lP-17−20. -p. 186.
114. Larnach T.A., Boyd S.J., Smart R.C. et al. Reproducibility of lateral spine scans using dual energy X-ray absorptiometry. // Calcif Tissue Int. -1992. -v.51. -pp.255−258.
115. Lecanda F., Avioli L.V., Cheng S.L. Regulation of bone matrix protein expression and induction of differentiation of human osteoblasts and human bone marrow stromal cells by bone morphogenic protein-2. // Cell Biochem. -1997. -v.67. -pp.386−396.
116. Lindsay R. Pathophysiology of bone loss. // In: Treatment of postmenopausal women: basis of clinical aspects. — Ed by Lobo R.A. — N.Y. -1994 -pp. 175−182.
117. Lindsay R. Дефицит эстрогенов. // «Остеопороз: этиология, диагностика, лечение», под редакцией Riggs BL и Melton LJ Перевод с англ., СПб.: Изд-во «Бином», 2000, стр. 153−180.
118. Lindsay R. Estrogen and osteoporosis. // In «Osteoporosis» eds. Stevenson J. and Lindsay R. — Chapmen &HaIl Medical. London-1998; p. 161−171.
119. Linkhart T.A., Mohan S., Baylink DJ. Growth factors for bone growth and repair: IGF, TGF beta and BMP.// Bone. -1996. -v. 19. -Suppl.lpp.1−12.
120. Lorenc R.S. Pediatric aspects of osteoporosis.// Pediatr. Pol.-1996.-v.71.-n.2.-p.83−92.
121. Manolagas S.C., Weinstein R.S. New developments in the pathogenesis and treatment of steroid-induced osteoporosis. // J Bone Miner Res. —1999. -v.14. -pp.1061−1066.
122. Manolagas S.C. Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporisis. // Endocr Rev. -2000. -v.21. -pp.115−137.
123. Marcus R. A nature of osteoporosis.// J Clin Endocrinol Metab. —1996. -v.81. -pp. 1−5.
124. Marie P. Growth factors and bone formation in osteoporosis: roles for IGF-I and TGF-beta. // Rev Rhum Engl Ed. -1997. -v.64. -pp.44−53.
125. Martin I., Muraglia A., Campanile G. et al Fibroblast growth factor-2 supports ex vivo expansion and maintenance of osteogenic precursors from human bone marrow. // Endocrinology. -1997. -v. 138. -pp.4456−4462.
126. Martinez R, Honegger J, Fahlbusch R, et al. Endocrine findings in patients with optico-hypothalamic gliomas.// Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2003 May- 111(3): 162−7.
127. Masahashieal T., Negoro Y., Kuroki T. et al. Biochemical markers of bone turnover during hormone replacement therapy. // Int J Gynaecol Obstet. -1999. -v.64, -pp. 163−169.
128. Melton L.J. Ill How many women have osteoporosis now? // J Bone Miner Res. -1995. -v. 10. -pp. 175−177.
129. Melton L.J.III, Khosla S., Atkinson E.J. et al. Relationship of bone turnover to bone density and fractures. // J Bone Miner Res. -1997. -v. 12. -pp. 1083−1091.
130. Mizuno A., Amizuka N., Irie K. et al. Severe osteoporosis in mice lacking osteoclastogenesis inhibitory factor/osteoprotegerin. // Biochem Biophys Res Commun. -1998. -247. -pp.610−615.
131. Moien-Afshari F., Kenion E., Choy J.C. et al. Long tern effects of ovariectomy and estrogen replacement treatment on endothelial function in mature rats. // Maturitas. — 2003. — v.45. -N.3. — pp.213−224.
132. Morrison N.A., Qi J.C., et al. Prediction of of bone mineral densiry from vitaminum D receptor alleles.//Nature. -1994. -v.367. -pp. 284−287.
133. Mosekilde L. Age-related changes in vertebral bone architecture.//Bone 1988;9−247−250.
134. Noble B.S., StevensH., Loveridge N. et al. Identificetion of apoptotic changes in osteocytes in normal and pathological human bone. // Bone. — 1997. -v.20. -pp.273−282.
135. Nordin B.E.C. Calcium and osteoporosis. // Nutrition. -1997. -13. -pp.664 686.
136. Notelovitz M. Estrogen therapy and osteoporosis: principles and practice. // Am J Med Sci. -1997. -v.313. -N. 1. -pp. 2−12.
137. Ott S.M. Calcium and vitamin D in the pathogenesis and treatment of osteoporosis. // In: Marcus R., ed. Osteoporosis. -Boston: Blackwell Scientific. -1994. -pp.227−292.
138. Pacifici R Citikines, estrogen and postmenopausal osteoporosis: the second decade. //Endocrinology — 1998;v. 139: 2659−2661.
139. Plotkin L.I., Weinstein R.S., Parfitt A.M. et al. Prevention of osteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonates and calcitonin. // J. Clin. Invest. -1999. -v. 104.-pp. 1363−1374.
140. Price C.P., Thompson P.W. The role of biochemical tests in the screening and monitoring of osteoporosis. // Ann Clin Biochem. -1995. -v.32. -pp.244 260.
141. Prince R.L. Diet and prevention of osteoporotic fractures. // The New England Journal of Medicine. -1997. -v.337. -N.10. -pp.701−702.
142. Prockop O.J., Kivirikko K.I. Hydroxyproline and the methabolism of collagen. // In: Gould B.S. (ed): Treatise on collagen. -Academic Press. -New York.-1968. -pp.215−246.
143. Purdie D.W. Osteoporosis: screening and prevention in younger women. // In: Oestrogen Deficiency: caused and consequences, ed. R.W.Shaw. -Advances in reproductive endocrinology, -v.8. -1996. -The Parthenon Publishing Group. -Lanes, UK, New York, USA. -pp. 101−16.
144. Raisz L.G., Wiita B., Artis A. et al. Comparison of the effect of oestrogen alone and oestrogen plus androgen on biochemical markers of bone formation and resorption in postmenopausal women. // J Clin Endocrinol Metab. -1996. -v.81. -pp.37−43.
145. Raisz LG. Osteoporosis: current approaches and future prospects in diagnosis, pathogenesis and menegement.// J. Bone Miner Metab -1999; 1: 79−89.
146. Reis A, Kuzeyli K, Cobanoglu U, et al. Pilocytic astrocytoma of neurohypophysis.// Neuropatology — 2003 Sep-23(3) — pp.- 214−8.
147. Reeve J. Bone turnover and trabecular plate survival after artificial menopause. // Br Med J. -1987. -v.295. -pp.757−760.
148. Roodman G.D. Advances in bone biology: the osteoclast.// Endocr. Rev. -1996. -v.17. -N.6. -pp.308−332.
149. Sands R.H., Studd J.W.W., Jones J. et al. Comparison of the biochemical effects of testosteron and estrogen on bone markers in surgically menopaused women. // Gynecol Endocrinol. -2000. -v. 14. -pp.382−387.
150. Siebel M. Evaluation of osteoporotic fracture risk. // Climacteric. -2002. -v.5. -Suppl.l. -S-25−01. -pp.27−28.
151. Seibel M, Lang M, Geilenkeuser WJ. Interlaboratory variation of biochemical markers of bone turnover.// Clin Chem — 2001; Aug. -v.l7(8)pp.- 1347−1349.
152. Simonet W.S., Lacey D.L., Dunstan C.R. et al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density [see comments]. // Cell. -1997. -v. 89. -pp-309−319.
153. Spelsberg T., Waters K., et al. //J. -Climacteric — 1999; 2, suppl. l, p.41.
154. Takada H., Washino K., Iwata H. Risk factors for low bone mineral density among females: the effect of lean body mass. // Prev Med. —1997. -26(5 PT 1). -pp. 633−638.
155. Teitelbaum S.L. Bone resorbtion by osteoclasts. // Science. -2000. -v.287. -pp. 1504−1508.
156. Thijssen J.H.H., Druckmann R. Quantitative assessment of bone mineral density during estrogen replacement therapy. // Gynecol Endocrinol. -1999. -v.13. -pp.29−34.
157. Tomkinson A., Reeve J., Shaw R.W.et al. The death of osteocytes via apoptosis accompanies estrogen withdrawal in human bone. //J Clin Endicrinol Metab. -1997. -v.82. -pp.3128−3135. применяемой терапии. ДРА позволяет проводить количественную оценку состояния костной ткани в участках высокого риска переломов, которыми являются поясничные отделы позвонков (Ь1 — Ь4) и проксимальные отделы бедренной кости (шейка бедра, трохантер, область Варда). Именно в этих отделах характерно появление ранних нарушений минерализации костей, благодаря особенностям строения губчатой кости и высокой нагрузке на эти отделы костного аппарата. Выявление в этих зонах пониженных показателей минерализации костей с достаточной достоверностью свидетельствует о системном характере подобных нарушений.
Оценка результатов в данной работе проводилась только по Ъ-критерию, оценивающего МПКТ в % от возрастной нормы. Мы не учитывали значения «Т"-критерия, который сравнивает полученную МПКТ с пиковой костной массой, поскольку большинство обследованных пациенток были в возрасте до 30 лет, т. е. до достижения пака костной массы.
В соответствии с критериями ВОЗ, нормальная минеральная плотность констатируется при 2-критерии > -1 ББ, снижение (остеопения) при Z- <-1 Б О, но > - 2,5 80, остеопороз — при Ъ < - 2,5 БО.
Поскольку остеопоротические изменения развиваются неравномерно в различных отделах скелета, нами проанализированы данные денситометрического исследования поясничных позвонков (Ь2-Ь4), на 66% состоящих из трабекулярной костной ткани, и проксимального отдела бедра, представленного в основном кортикальной костной тканью.
Частота выявления остеопении и остеопороза в шейке бедра у пациенток основной группы была почти в 2 раза меньше, чем в поясничном отделе позвоночника (рис. 14, 15).
10O -10 4.
158. Watts N.B., Notelovitz M., Timmons T.C. et al. Comparison of oral estrogens and estrogen plus androgen on bone mineral density, menopausal symptoms, and lipid-lipopritein profiles in surgical menopause. // Obstet Gynecol. -1995. -v.85. -pp.529−537.
159. Wellman G.C., Bonev A.D., Nelson M.T. et al. Gender differences in coronary artery diameter involve estrogen, nitric oxide, and Ca2±dependent K+ channels. // Circ Res. -1996. — v.79. -pp. 1030−1034.
160. Willing M., Sowers M., Aron D. et al. Bone mineral density and its change in white women: estrogen and vitamin D receptor genotypes and their interaction.//J Bone Miner Res. -1998. -v.13. -pp. 695−705.
161. Wishart J.M., Horowitz M., Need A.G. et al. Relations between calcium intake, calcitriol, polymorphism of the vitamin D receptor gene, and calcium absorbtion in premenopausal women. // Am J Clin Nutr. -1997. -v.65. -pp. 798−802.
162. Writing Group for the Women’s Health Initiative. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenipausal women. Principal results from the Women’s Health Initiative Randomized Controlled Trial. // JAMA. -2002.-v.288.-pp.321−333.