Особенности метаболизма и структурно-функциональные изменения желчного пузыря у женщин при желчнокаменной болезни и ожирении

Проблема желчнокаменной болезни (ЖКБ) в последние годы приобрела особую актуальность. Прежде всего, это связано с высокой эпидемической значимостью заболевания. Распространенность ЖКБ по разным оценкам, как в России, так и за рубежом составляет 10−15% и варьирует в широких пределах: от 4−5% в Ирландии и Греции до 39−40% - в Швеции [18, 55, 70]. При этом отмечается устойчивая тенденция к росту числа случаев ЖКБ [6, 42] и «омоложение» заболевания [24]. Вместе с тем, до сих пор отсутствуют четкие представления о причинах и механизмах литогенеза, а также единые подходы к профилактике и лечению ЖКБ.

Доказанным фактором риска развития холестеринового холелитиаза считается ожирение. Рядом широкомасштабных эпидемиологических исследований показано, что риск желчного камнеобразования возрастает с увеличением индекса массы тела [57, 106, 129, 157, 175].

В ряде работ прослеживается связь развития ЖКБ с основными антропометрическими маркерами абдоминального ожирения, являющегося одним из главных составляющих метаболического инсулинорезистентного синдрома (МИС) [118, 161, 175, 177]. Однако подобные исследования весьма немногочисленны. Кроме того, отсутствует информация о связи ЖКБ с висцеральным вариантом абдоминального ожирения.

В последние годы в ряде исследований рассматривается связь ЖКБ и с другими проявлениями МИС. Имеются единичные сообщения о наличии гипе-ринсулинемии, а также повышенных уровней кортизола и С-пептида у больных холелитиазом [1, 15, 38, 160]. Отмечена определенная зависимость между уровнями перечисленных гормонов в сыворотке крови и литогенностыо желчи [1, 15, 131].

На сегодняшний день среди исследователей нет единого мнения относительно влияния того или иного фенотипа дислипопротеидемий, сопутствующих ожирению, на формирование желчных конкрементов. Кроме того, в доступных литературных источниках нами не найдено данных об исследовании толерантности к экзогенному жиру у женщин, страдающих ЖКБ.

Противоречивым остаётся вопрос о роли дискинетических расстройств желчного пузыря (ЖП) в процессах желчного камнеобразования при ожирении. В частности опровергаются принятые ранее взгляды об определяющей роли пузырной гипокинезии в процессах литогенеза у тучных больных [75, 138, 178, 187]. В противоположность этим заявлениям, продолжается изучение сложной регуляции моторной функции ЖП и механизмов ее нарушений у лиц, страдающих избыточным весом [103, 115, 130,141, 149].

В настоящее время во всем мире активно исследуется роль гладкой мышечной ткани (ГМТ) висцеральных органов в реализации их физиологических функций и развитии патологических состояний. Предыдущие работы продемонстрировали сложную структурно-функциональную организацию и клеточный гетероморфизм гладкой мускулатуры различных внутренних органов, которые во многом определяются их функциональными задачами [25, 26, 64]. Вместе с тем, отсутствуют данные, как об ультраструктурной организации, так и о реактивной трансформации ГМТ желчного пузыря при ЖКБ и ожирении в условиях нарушенной функции данного органа.

Таким образом, несмотря на многолетнюю историю и значительные достижения в поисках точек соприкосновения ЖКБ и нарушений жирового обмена, остается множество противоречий, которые еще предстоит разрешить.

Цель исследования Выявить особенности метаболических нарушений, включающих характер распределения жировой ткани в организме, изменения уровней основных липи-дов и инсулина сыворотки крови, а также оценить структурно-функциональное состояние желчного пузыря у больных желчнокаменной болезнью женщин при ожирении и без него.

Задачи исследования.

1. Оценить степень и характер нарушений накопления и распределения жировой ткани в организме женщин, страдающих желчнокаменной болезнью, с помощью антропометрического исследования, компьютерной томографии и биоэлектрического импедансного анализа.

2. Исследовать основные показатели липидного спектра крови в состоянии натощак и оценить степень толерантности к экзогенному жиру с помощью пищевой жировой нагрузки у больных желчнокаменной болезнью женщин при наличии и отсутствии избытка жировой ткани в организме.

3. Определить содержание иммунореактивного инсулина сыворотки крови в базальных условиях и при выполнении пищевой жировой нагрузки у женщин с желчнокаменной болезнью без признаков общего ожирения.

4. Исследовать функциональное состояние желчного пузыря с помощью метода динамической ультрасонографии у больных ЖКБ женщин при наличии и отсутствии ожирения.

5. Оценить ультраструктурную организацию гладкомышечного компонента различных отделов стенки желчного пузыря в условиях нарушения его функции при ЖКБ и ожирении с помощью метода электронной микроскопии.

Научная новизна Впервые с помощью комплекса таких методик, как антропометрическое исследование, компьютерная томография, биоэлектрический импедансный анализ определен характер распределения жировой ткани в организме женщин, страдающих желчнокаменной болезнью. При этом получены данные, свидетельствующие об аккумуляции жира в висцеральных интраабдоминальных депо, преимущественно на уровне расположения желчного пузыря, у женщин, больных холелитиазом, независимо от наличия или отсутствия общего ожирения.

При исследовании основных параметров липидного спектра крови в условиях пищевой жировой нагрузки выявлено нарушение толерантности к экзогенному жиру в виде длительной гипертриглицеридемии и отсутствия повышения уровней холестерина липопротеидов высокой плотности у женщин с ЖКБ независимо от наличия или отсутствия избыточной массы тела или ожирения.

Получены новые данные о наличии у больных ЖКБ женщин без ожирения основных признаков метаболического инсулинорезистентного синдрома, а именно относительной базальной гиперинсулинемии, косвенных признаков инсулинорезистентного состояния, а также нарушение инсулиновой реакции на прием экзогенного жира.

Новыми являются данные, свидетельствующие о прямой зависимости ба-зального и постпрандиального объемов желчного пузыря от степени накопления в организме женщин висцеральной абдоминальной жировой ткани.

Впервые представлены результаты ультраструктурного анализа гладко-мышечного компонента стенки желчного пузыря при ЖКБ и абдоминальном варианте ожирения у женщин. Показано, что в условиях функциональных расстройств данного органа развивается выраженная реактивная трансформация гладкой мышечной ткани, характеризующаяся на ультраструктурном уровне как фенотипической модуляцией гладких миоцитов, так и развитием внутриклеточных деструктивных процессов.

Научно-практическая значимость Разработка и внедрение мероприятий, направленных на раннюю диагностику и коррекцию дислипопротеидемий, избыточной массы тела, а также дисфункциональных расстройств желчного пузыря, ассоциированных с висцеральной аккумуляцией жировой ткани, открывают возможность для новых подходов к первичной профилактике ЖКБ и позволяют снизить риск развития осложнений холелитиаза.

Наличие комплекса метаболических нарушений, выявленного у больных ЖКБ, требует индивидуального подхода в выборе медикаментозных средств с учетом их возможного неблагоприятного воздействия на метаболизм углеводов и липидов.

Выявление гормональных и метаболических нарушений, связанных с ин-сулинорезистентным синдромом, а также результаты ультраструктурного анализа гладкомышечного компонента стенки желчного пузыря у больных ЖКБ женщин являются основой для планирования последующих научных исследований, посвященных проблеме развития холелитиаза.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Наличие комплекса метаболических нарушений, составляющих основу метаболического инсулинорезистентного синдрома, позволяет считать его одним из факторов, способствующих развитию холелитиаза у женщин, независимо от наличия или отсутствия у них ожирения.

2. Больные ЖКБ и ожирением женщины имеют выраженную гипотоническую дисфункцию желчного пузыря, ассоциированную с аккумуляцией жировой ткани в висцеральных абдоминальных жировых депо. Вместе с тем, факт наличия ожирения не влияет на частоту выявления гипокинетических расстройств данного органа.

3. В условиях гипотонических и гипокинетических функциональных расстройств желчного пузыря, выявленных у женщин с признаками абдоминального ожирения и желчнокаменной болезни, развивается выраженная реактивная трансформация гладкой мышечной ткани, характеризующаяся на ультраструктурном уровне как фенотипической модуляцией гладких миоцитов, так и развитием внутриклеточных деструктивных процессов.

Апробация работы Основные положения и материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии СГМУ (09.03.2005). Результаты, представленные в диссертации, докладывались на итоговой научной сессии СГМУ (Архангельск, 22 апреля 2004) — XIII Европейском конгрессе по проблемам ожирения (Прага, Чехия, май 2004), юбилейной научной конференции молодых ученых Северо-Западного региона, посвященной 60-летию РАМН (Санкт-Петербург, 21 -22 октября 2004).

Результаты исследования используются в работе терапевтических и хирургических отделений МУЗ «Первая городская клиническая больница» г. Архангельска (акт внедрения от 08.02.2005).

Основные положения диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре факультетской терапии СГМУ (акт внедрения от 02.02.2005).

Работа выполнена по плану НИР «Здоровье населения Европейского Севера» (номер государственной регистрации 1 200 213 63 7).

По результатам диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 74 отечественных и 114 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 16 таблицами, 16 рисунками и 10 фотографиями.

ВЫВОДЫ.

1. С помощью комплекса методик: антропометрического исследования, биоэлектрического импедансного анализа, компьютерной томографии определен характер распределения жировой ткани в организме женщин, страдающих желчнокаменной болезнью. Независимо от наличия или отсутствия признаков общего ожирения выявлено нарушение распределения жировой ткани в виде аккумуляции жира в висцеральных интраабдо-минальных депо, преимущественно на уровне расположения желчного пузыря.

2. Независимо от наличия или отсутствия ожирения при желчнокаменной болезни у женщин выявлено нарушение толерантности к экзогенному жиру, проявляющееся длительной гипертриглицеридемией и отсутствием увеличения уровней ХС ЛПВП. В сравнении с больными ожирением без признаков холелитиаза у них в два раза чаще регистрировались комбинированные дислипопротеидемии, характеризующиеся повышенными уровнями ХС, ХС ЛПНП, ТГ и сниженными уровнями ХС ЛПВП в состоянии натощак.

3. У больных ЖКБ женщин, не имевших избыточного содержания жировой ткани в организме в целом, была выявлена относительная базальная гипе-ринсулинемия, косвенные признаки инсулинорезистентного состояния, а также нарушение инсулиновой реакции на прием экзогенного жира.

4. Установлено, что женщины, страдающие ЖКБ и ожирением, имеют наибольшие, в сравнении с остальными обследованными, базальные и пост-прандиальные объемы желчного пузыря, что свидетельствует о наличии выраженных гипотонических изменении органа у данной категории больных. Обнаружена прямая зависимость пузырных объемов от степени накопления висцеральной интраабдоминальной жировой ткани.

5. Отмечена значительная вариабельность характера дискинетических расстройств желчного пузыря среди всех обследованных больных. При этом факт наличия общего ожирения не влиял на частоту выявления гипокинетической дисфункции желчного пузыря у женщин.

6. В условиях гипотонической и гипокинетической дисфункции желчного пузыря, выявленных у женщин с признаками абдоминального ожирения и ЖКБ, обнаружена выраженная реактивная трансформация гладкомышеч-ного компонента стенки пузыря, что на ультраструктурном уровне характеризуется как фенотипической модуляцией гладких миоцитов, так и развитием внутриклеточных деструктивных процессов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для диагностики нарушений распределения жировой ткани в организме всем больным ЖКБ рекомендуется проводить антропометрическое исследование с измерением роста, веса, окружностей талии, бедер, сагиттального диаметра туловища и расчеты индекса массы тела, индекса «талия/бедро», массы и объема висцеральной жировой ткани.

2. При определении величин окружности талии более 88,5 см и сагиттального диаметра туловища более 23,5 см у женщин следует диагностировать выраженное висцеральное ожирение, ассоциированное с высоким риском развития гормонально-метаболических расстройств.

3. В качестве дополнительного метода диагностики общего ожирения и косвенной оценки выраженности абдоминального ожирения рекомендуем в повседневной практике использование метода биоэлектрического импе-дансного анализа, вследствие его доступности и отсутствия неблагоприятных воздействий на организм.

4. Для своевременной верификации и коррекции основных факторов, формирующих метаболический инсулинорезистентный синдром, таких как абдоминальный (висцеральный) тип ожирения, гиперинсулинемия, инсу-линорезистентность и дислипидемии включить в минимально необходимый перечень диагностических мероприятий у больных ЖКБ наряду с антропометрией измерение основных параметров липидного спектра крови (ХС, ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП) в состоянии натощак.

5. Для профилактики и своевременной диагностики ЖКБ на ранних стадиях, при которых возможно консервативное лечение заболевания, пациентам с избыточной массой тела или ожирением, особенно женщинам в возрасте после 40 лет, рекомендуем ежегодное проведение ультразвукового исследования желчного пузыря с оценкой его моторной функции с помощью метода динамической ультрасонографии с использованием хо-лекинетического завтрака.