Динамика показателей иммунного статуса и функционального состояния эндотелия у больных гипертонической болезнью на фоне антигипертензивной терапии

Артериальная гипертония — одна из важных проблем мирового сообщества в делом и России в частности. Россия относится к странам с наиболее высокой распространенностью артериальной гипертонии: повышенное артериальное давление имеет 42,5 млн. человек, то есть 40% населения России — это больные артериальной гипертонией [43]. В нашей стране артериальная гипертония остается лидером и первым маркером сердечно-сосудистой заболеваемости и предиктором ранней инвалидизации, а так же смертности, тревожным показателем социального и демографического неблагополучия страны.

Артериальная гипертензия на всех этапах становления, независимо от пола и возраста, является мощным, но потенциально устранимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений [3].

Поскольку основной точкой приложения от начала заболевания и до конца являются артерии, патогенез артериальной гипертонии тесно ассоциируется с прогрессирующим ремоделированием сердца и сосудов, развитием эндотели-альной дисфункции, системного атеросклероза [1]. Артериальная гипертония в настоящее время рассматривается как многофакторная патология, одним из звеньев которой являются нарушения функционального состояния эндотелия сосудистого русла [6]. По современным представлениям ключевая роль в динамике состояния сосудистой стенки принадлежит эндотелию — внутреннему слою сосудов.

Эндотелий в настоящее время рассматривается как мишень и медиатор сердечно-сосудистых болезней, изменения его функций наблюдают уже на ранних стадиях заболевания [8].

Одной из основных функций эндотелия является иммунная, включающая секрецию провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, молекул межклеточной адгезии и т. д. [42]. Исследования последних лет показали, что системные и локальные медиаторы воспаления, вырабатываемые эндотелием сосудистого русла, играют значительную роль в формировании эндотелиальной дисфункции при кардиологической патологии. Следует отметить, что практически не изученной проблемой является активность противовоспалительных механизмов, развивающихся в сосудистой стенке в ответ на воспаление, их связь с процессами ремоделирования сердечно-сосудистой системы при артериальной гипертонии. Актуальность данной проблемы обусловлена также тем, что фармакотерапия артериальной гипертонии, как правило, носит симптоматический характер, не влияет на механизмы формирования эндотелиальной дисфункции и, следовательно, не приводит к восстановлению нормальных эн-дотелийзависимых реакций и недостаточно эффективно снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений [43]. В этой связи перспективными представляются исследования по сравнительной оценке эффективности влияния различных групп антигипертензивных препаратов (ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, антагонистов кальция) на иммунные, как наиболее ранние, механизмы формирования эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертонии, что позволит оптимизировать терапию, контролировать про-грессирование заболевания, влиять на прогноз.

Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.

Цель исследования.

Изучение динамики иммунного статуса, функционального состояния эндотелия сосудистого русла у больных гипертонической болезнью под влиянием терапии антагонистами кальция (амлодипином) и ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (зофеноприлом).

Задачи исследования.

1. Оценить активность клеточного иммунитета у больных гипертонической болезнью II стадии.

2. Представить характеристику цитокинового статуса у больных гипертонической болезнью II стадии.

3. Изучить функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки при II стадии гипертонической болезни.

4. Определить взаимосвязь иммунных нарушений с параметрами эн-дотелиалыюй дисфункции и центральной гемодинамики у больных гипертонической болезнью II стадии.

5. Провести сравнительную оценку эффективности коррекции при данной патологии иммунных нарушений и эндотелиальной дисфункции антагонистами кальция (амлодипином) и ингибиторами ангиотензинпревращающе-го фермента (зофеноприлом).

Научная новизна.

В работе впервые изучены особенности изменения иммунного статуса у больных гипертонической болезнью с различной степенью эндотелиальной дисфункции. Установлено, что у больных гипертонической болезнью имеет место нарушение функционального состояния эндотелия сосудов, характеризующееся снижением вазорегулирующей активности эндотелия, гиперпродукцией эндотелина-1, гиперэндотелиоцитемией, коррелирующие с выраженностью иммунной дисфункции. Определено, что формирование эндотелиальной дисфункции сопряжено с нарушениями фенотипической и функциональной активности лимфоцитов периферической крови, проявляющимися увеличением лимфоцитов С04+, снижением С08+ клеток, гиперэкспрессией лимфоцитами маркеров активации (С025+, НЬАО!1+), индукторного фактора апоптоза (СЭ95+), антиапоптотического белка (Вс1−2+). Выявлено повышение уровня неоптерина крови, указывающее на активацию моноцитов/макрофагов. Установлено повышение в сыворотке крови больных гипертонической болезнью концентрации цитокинов провоспалительного действия (ИЛ-1р, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у), также увеличение содержания противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-р!). Показано, что наиболее выраженные нарушения иммунного статуса определяются у больных гипертонической болезнью с тяжелой степенью эндотелиальной дисфункции. Проведенная сравнительная оценка влияния антигипертензивной терапии амлодипином и зофеноприлом на иммунные нарушения и эндотелиальную дисфункцию у больных гипертонической болезнью II стадии показала сопоставимую противовоспалительную, ва-зопротективную активность препаратов. Установлено, что комплексное применение амлодипина и зофеноприла сопровождается повышением результативности корригирующего влияния терапии на изучаемые показатели иммунного статуса и функциональной активности эндотелия сосудистого русла.

Практическая значимость.

Проведенные исследования показали, что прогрессирование эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью II стадии коррелирует с выраженностью нарушений иммунного статуса. Полученные данные обосновали целесообразность использования в лечении больных гипертонической болезнью антигипертензивных препаратов, обладающих корригирующим влиянием на иммунные нарушения и эндотелиальную дисфункцию. Результаты сравнительной оценки противовоспалительной, вазопротективной и органопротек-тивной и активности амлодипина и зофеноприла показали наличие сопоставимого по эффективности корригирующего действия препаратов на эндотелиальную дисфункцию, иммунные нарушения, более выраженного при длительности гипертензивного анамнеза менее 5 лет. Установлено, что у больных гипертонической болезнью II стадии длительностью более 5 лет, с тяжелой степенью ЭД следует использовать комплексную терапию амлодипин+зофеноприл для достижения противовоспалительного, вазопротективного и органопротективного действия.

Внедрение в практику.

Полученные результаты используются в лечебно-диагностическом процессе кардиологических отделений Курской областной клинической больницы, МУЗ ГБ СМП, поликлинике МУЗ ГБ № 1. Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях по внутренним болезням на кафедрах внутренних болезней № 1, внутренних болезней № 2, терапии ФПО Курского государственного медицинского университета.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных гипертонической болезнью II стадии прогрессирование эндотелиальной дисфункции сопряжено с нарастанием активности иммунного воспаления.

2. Нарушение фенотипической и функциональной активности лимфоцитов периферической крови, активация моноцитов/макрофагов являются одними из основных механизмов формирования эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью II стадии.

3. У больных гипертонической болезнью II стадии имеет место прямая взаимосвязь между тяжестью эндотелиальной дисфункции и нарушениями ци-токинового статуса.

4. Монотерапия амлодипином и зофеноприлом обладает сопоставимым по активности противовоспалительным и вазопротективным действием, более выраженным при длительности гипертонической болезни менее 5 лет.

5. Назначение комплексной терапии амлодипин+зофеноприл повышает результативность коррекции иммунных нарушений, эндотелиальной дисфункции, ремоделирования миокарда у больных гипертонической болезнью II стадии со среднетяжелой и тяжелой степенью эндотелиальной дисфункции.

Апробация работы.

Основные положения диссертации обсуждены на Российской иммунологической конференции с международным участием (Москва, 2006), III Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов (Москва, 2006), VIII всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2006» (Москва, 2006), Международной юбилейной научно-практической конференции, посвященной 110-летию Курской биофабрики и агробиологической промышленности России (Курск, 2006), XIII научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с симпозиумом «Сердечно-сосудистые заболевания в условиях Севера и Дальнего Востока» (Тюмень, 2006), VI Съезде аллергологов и иммунологов СНГ, Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов и III Российской конференции по иммунотерапии (Москва, 2006 г.), Региональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию факультета последипломного образования КГМУ 24 марта 2006 года (Курск, 2006), Юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 70-летию КГМУ (Курск, 2006), Всероссийском конгрессе кардиологов (Томск, 2006 г.), 69−72 Итоговых научных сессиях КГМУ (Курск, 2005;2007 гг.), Итоговых межвузовских научных конференциях студентов и молодых ученых (Курск, 2006;2007), межкафедральной научно-практической конференции кафедр внутренних болезней № 1, № 2, внутренних болезней ФПО, клинической аллергологии и иммунологии, эндокринологии, пропедевтики внутренних болезней, нервных болезней, общей врачебной практики Курского государственного медицинского университета.

132 ВЫВОДЫ.

1. У больных гипертонической болезнью повышено содержание в сыворотке крови эндотелина-1, циркулирующих в крови десквамированных эндо-телиоцитов, нарастающее с тяжестью нарушения вазорегулирующей функции эндотелия, длительностью артериальной гипертензии.

2. Развитие и прогрессирование функциональных нарушений эндотелия сосудов у больных гипертонической болезнью коррелирует с увеличением содержания CD4+ лимфоцитов, уменьшением количества CD8+ клеток, гиперэкспрессией ранних (CD25+) и поздних (HLADR+) маркеров активации, индукторного фактора апоптоза (CD95+), антиапоптотического белка (Вс1−2), повышением неоптерина крови.

3. Изменения цитокинового статуса у больных гипертонической болезнью характеризуются наряду с повышением продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-Iß-, ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-8, ИНФу) компенсаторным увеличением в сыворотке крови уровня цитокинов противовоспалительного действия (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-ß-i), выраженность которых коррелирует с тяжестью ЭД.

4. Монотерапия зофеноприлом и амлодипином обладает сопоставимыми по эффективности противовоспалительным, вазопротективным и органо-протективным действием у больных гипертонической болезнью, наиболее выраженном при легкой и средней степени тяжести эндотелиальной дисфункции, длительности гипертензивного анамнеза менее 5 лет.

5. Комбинированное применение зофеноприла с амлодипином сопровождается потенцированием результативности влияния терапии на нарушения иммунного статуса, функционального состояния эндотелия сосудистой стенки, регресс гипертрофии миокарда, что проявляется купированием данных нарушений у больных гипертонической болезнью с I-II степенью ЭД и их коррекцией при III степени ЭД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. С учетом полученных данных о связи иммунных нарушений с прогрес-ссированием эндотелиальной дисфункции, процессами ремоделирования миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью при назначении антигипертензивных препаратов следует учитывать эффективность их влияние на иммуновоспалительные механизмы и эндотелиальную дисфункцию.

2. Больным гипертонической болезнью II стадии длительностью менее 5 лет, с легкой степенью эндотелиальной дисфункции, обоснована монотерапия амлодипином или зофеноприлом в качестве антигипертензивной терапии и корригирующей иммунные нарушения, эндотелиальную дисфункцию.

3. Больным гипертонической болезнью II стадии длительностью более 5 лет, со средней и тяжелой степенью эндотелиальной дисфункции, для достижения иммунокорригирующего, вазопротективного и органопротективного эффектов показано назначение комбинированной терапии (зофеноприл и амлоди-пин).

4. Больным гипертонической болезнью для оценки эффективности проводимой терапии целесообразно исследование показателей иммунного статуса, маркеров эндотелиальной дисфункции.