Дипломы, курсовые, рефераты, контрольные...
Срочная помощь в учёбе

Гены микроРНК, подверженные метилированию в опухолях легкого и толстой кишки, и их диагностическое значение

Диссертация: Гены микроРНК, подверженные метилированию в опухолях легкого и толстой кишки, и их диагностическое значение
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

МикроРНК относятся к классу малых некодирующих РНК длиной 19−24 нуклеотида, выполняющих функцию посттранскрипционного регулятора экспрессии целевых генов (Катохин и др., 2006; Макарова и Крамеров, 2007). Зрелые микроРНК в составе RISC-комплекса присоединяются к 3'-нетранслируемой области матричных РНК целевых генов и блокируют процесс трансляции. В норме микроРНК выполняют важную регуляторную… Читать ещё >

Содержание

  • 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Метилирование Срв-островков у эукариот
      • 1. 1. 1. Метилирование ДНК Общие сведения
      • 1. 1. 2. Распределение Срв-динуклеотидов в геноме человека, функции Срв-островков
      • 1. 1. 3. Функции метилирования Срв-островков в зависимости от геномного контекста
      • 1. 1. 4. Группы генов и геномных элементов, инактивированные метилированием Срв-островков в норме
    • 1. 2. Метилирование ДНК и канцерогенез
      • 1. 2. 1. Глобальное деметилирование генома опухолевой клетки
      • 1. 2. 2. Гиперметилирование Срв-островков в геноме опухолевой клетки
    • 1. 3. МикроРНК: гены, биогенез и механизм действия
    • 1. 4. МикроРНК и канцерогенез
    • 1. 5. Эпигенетические механизмы регуляции экспрессии генов микроРНК при онкопатологиях
    • 1. 6. Метилирование генов микроРНК при НМРЛ
    • 1. 7. Метилирование генов микроРНК при РТК
  • 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
    • 2. 1. Сбор материала
    • 2. 2. Выделение геномной ДНК из ткани
    • 2. 3. Бисульфитная конверсия ДНК
      • 2. 3. 1. Бисульфитная конверсия ДНК в растворе
    • 2. 4. Метил-специфичная полимеразная цепная реакция (МС-ПЦР)
    • 2. 5. Бисульфитное секвенирование
      • 2. 5. 1. Секвенирование продукта МС-ПЦР
      • 2. 5. 2. Бисульфитное секвенирование
    • 2. 6. Статистическая обработка результатов
      • 2. 6. 1. Точный тест Фишера
      • 2. 6. 2. ЯОС-анализ
  • 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
    • 3. 1. Исследование метилирования Срв-островков генов микроРНК приНМРЛ
      • 3. 1. 1. Профиль метилирования 12 генов микроРНК при НМРЛ
      • 3. 1. 2. Связь метилирования Срв-островков генов микроРНК с прогрессией НМРЛ
      • 3. 1. 3. Секвенирование продукта МС-ПЦР, специфичного к метилированному аллелю бисульфит-конвертированной последовательности пш-34Ь/с
      • 3. 1. 4. Анализ метилирования локуса т1г-124а-3 методом бисульфитного секвенирования
    • 3. 2. Исследование метилирования Срв-островков генов микроРНК при РТК
      • 3. 2. 1. Профиль метилирования 7 генов микроРНК при РТК
      • 3. 2. 2. Связь метилирования СрО-островков генов микроРНК с прогрессией РТК
    • 3. 3. Роль метилирования изученных генов микроРНК в патогенезе опухолей
    • 3. 4. Диагностическое применение систем маркеров, основанных на анализе метилирования генов микроРНК, при НМРЛ и РТК
      • 3. 4. 1. Системы маркеров для диагностики НМРЛ
      • 3. 4. 2. Система маркеров для диагностики РТК
  • ВЫВОДЫ

Гены микроРНК, подверженные метилированию в опухолях легкого и толстой кишки, и их диагностическое значение (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

В развитых странах онкологические заболевания уверенно занимают второе место в структуре смертности, сменив инфекционные заболевания. Рак легкого стоит на третьем месте по заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей, как в мире, так и в России. В России от рака легкого умирают более 40 тыс. человек, причем в ряде регионов смертность у мужчин выше, чем в большинстве стран мира, достигая 60 и более случаев на 100 тыс. человек (Мукерт и Заридзе, 2010). На немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) приходится 85−87% всех мировых случаев выявления новообразований легкого. Причем этот вид рака легкого отличается частым метастазированием, а именно в 40% случаев на момент постановки диагноза. Пятилетняя выживаемость при диагностике на первой-второй стадии составляет 57−67%, на третьей — 5−25% и на четвертой — менее 1%, что ставит исследование патогенеза и выявление новых молекулярных маркеров немелкоклеточного рака легкого в ряд важных направлений современной молекулярной биологии и онкогенетики.

Рак толстой кишки (РТК) в России является чрезвычайно насущной проблемой, занимая четвертое место в структуре женской онкологической заболеваемости (-10% в 2011 году в России), после рака молочной железы, и пятое место (5.8% в 2011 году в России) в структуре мужской заболеваемости после рака предстательной железы и легкого (Чиссов и др., 2012). Тяжесть заболевания и низкая выживаемость при раке толстой кишки связаны, прежде всего, с поздним выявлением опухоли. Так, при первичном обращении пациентов к врачу запущенные формы рака (III-IV стадии) диагностируются у 71% больных. Пятилетняя выживаемость больных РТК при выявлении заболевания на I стадии 1 составляет 96%, на II — 87%, на III — 55% и на IV — только 5%.

Аномальное функционирование и измененный профиль экспрессии генов системы контроля клеточного цикла, апоптоза и дифференцировки являются ключевым свойством злокачественного процесса (Hanahan and Weinberg, 2010). Исследования последних лет показывают, что эпигенетические нарушения, в совокупности с генетическими изменениями (мутациями генов, хромосомными аберрациями и изменением плоидности генома), составляют комплекс механизмов, ответственных за формирование фенотипа трансформированной клетки (Godfrey et al., 2007). Эпигенетическими называют наследуемые изменения экспрессии генов, не затрагивающие последовательность ДНК. Эпигенетические механизмы необходимы для тонкой, динамичной и специфичной по времени и локализации регуляции экспрессии генов и вовлечены у млекопитающих в процессы эмбрионального развития (Reik et al., 2001). Метилирование ДНК играет важную роль в процессах развития, дифференцировки клеток, геномного импринтинга и транскрипционной инактивации мобильных элементов генома (Пендина и др., 2004). Изменение степени метилирования ДНК наблюдается при различных патологиях и характерно для онкологических заболеваний, при которых происходит глобальное деметилирование генома, особенно мобильных элементов, и избирательное гиперметилирование промоторов генов, проявляющих опухоль-супрессорные свойства {Jones and В aylin, 2007).

МикроРНК относятся к классу малых некодирующих РНК длиной 19−24 нуклеотида, выполняющих функцию посттранскрипционного регулятора экспрессии целевых генов (Катохин и др., 2006; Макарова и Крамеров, 2007). Зрелые микроРНК в составе RISC-комплекса присоединяются к 3'-нетранслируемой области матричных РНК целевых генов и блокируют процесс трансляции. В норме микроРНК выполняют важную регуляторную функцию в процессах развития, пролиферации, дифференцировки и апоптоза и характеризуются выраженной специфичностью в отношении места и времени действия (.Bartel, 2009). Показана важная роль дифференциальной экспрессии генов микроРНК в процессах злокачественной трансформации. Для HMPJI и РТК характерны свои специфические профили экспрессии генов микроРНК, ассоциированные с клиническими и патологическими свойствами опухоли (Melo and Esteller, 2011).

Экспрессия генов микроРНК также подвержена регуляции посредством эпигенетических механизмов, одним из которых является метилирование CpG-динуклеотидов в составе CpG-островков, перекрывающих промоторные участки генов (Lopez-Serra and Esteller, 2012). Следует отметить, что для генов микроРНК метилирование является более характерным эпигенетическим механизмом подавления экспрессии, чем для белок-кодирующих генов. Так, 11,5% всех генов микроРНК подвержены регуляции посредством метилирования (122 из 1048 генов микроРНК по состоянию на 2011 год), для белок-кодирующих генов этот показатель составляет 1−2% (.Кипе/ е1 а1, 2011).

Цели и задачи исследования. Целью данной работы явилось изучение вовлеченности метилирования Срв-островков, перекрывающих промоторные участки генов микроРНК в патогенез НМРЛ и РТК и оценка диагностических качеств панелей маркеров на основе исследованных генов.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать статус и частоту метилирования Срв-островков 14 генов микроРНК: 1тг-9−1, т1г-9−3, т1г-34Ь/с, т1г-107, тгг-124аЗ, т1г-125Ъ1, т1г-130Ь, т1г-137, тгг-129−2, пш-193а, пт-203, тп-212, Ш1г-375 и гтг-1258 на представительной выборке клинических образцов первичных опухолей и гистологически нормальной ткани легкого пациентов с НМРЛ и ткани легкого доноров без онкопатологий.

2. Исследовать статус и частоту метилирования Срв-островков семи генов микроРНК т1г-9−1, ш1г-9−3, т1г-34Ъ/с, т1г-129−2, т1г-193а, гтг-203 и пйг-212 на представительной выборке клинических образцов опухолей и гистологически нормальной ткани толстой кишки пациентов с РТК и ткани толстой кишки доноров без онкопатологий.

3. Исследовать корреляции между частотой метилирования изучаемых генов и клинико-патологическими свойствами первичных опухолей РТК и НМРЛ, а также их подтипов.

4. Разработать на основе полученных данных о частотах метилирования группы генов микроРНК панели молекулярных маркеров для ранней диагностики опухолей легкого и толстой кишки.

1 .ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Метилирование CpG-островков у эукариот.

выводы.

1. Исследовано метилирование CpG-островков 14 генов микроРНК при немелкоклеточном раке легкого. Метилирование CpG-островков девяти генов микроРНК (mir-129−2, mir-203, mir-212, mir-107, mir-130b, mir-137, mir-125bl, mir-375, mir-1258) исследовано в первичных опухолях HMPJI впервые. Повышение частоты метилирования в опухолях по сравнению с гистологически нормальной тканью легкого статистически значимо для группы генов микроРНК: mir-9−1, mir-9−3, mir-34b/c, mir-124a-3, mir-212, mir-129−2, mir-137, mir-125bl, mir-375 и mir-1258.

2. Идентифицирован новый локус, подверженный метилированию в опухолях, -CpG-островок, перекрывающий ген mir-1258. Изменение статуса метилирования шести генов микроРНК (mir-212, mir-129−2, mir-137, mir-125bl, mir-375 и mir-1258) в первичных опухолях HMPJI выявлено нами впервые, причем повышение частоты метилирования в опухолях по сравнению с гистологически нормальной тканью легкого статистически значимо.

3. Исследовано метилирование CpG-островков семи генов микроРНК в первичных опухолях толстой кишки, из них для четырёх генов (mir-9−3, mir-193a, mir-203, mir-212) впервые. Показано статистически значимое повышение частоты метилирования генов: mir-9−1, mir-9−3, mir-34b/c и mir-129−2. Профили метилирования семи генов микроРНК при HMPJI и РТК в целом похожи, хотя для РТК характерны более высокие частоты метилирования, чем для HMPJI.

4. Впервые выявлена статистически значимая ассоциация частоты метилирования CpG-островка гена mir-125bl с со стадией HMPJI и наличием метастазов в региональных лимфоузлах, и гена mir-137 — со стадией HMPJI.

5. Составлены системы информативных маркеров, позволяющие с высокой чувствительностью и специфичностью определять опухоль легкого и толстой кишки, причем в панель маркеров HMPJI входят пять генов, исследованных в первичных опухолях легкого впервые (mir-129−2, mir-137, mir-125bl, mir-375 и mir-1258).

Показать весь текст

Список литературы

  1. A.B., Кузнецова Т. Н., Омельянчук H.A. МиРНК новые регуляторы активности генов у эукариот. Вестник ВОГиС, 2006,10, 241−272.
  2. Ю.А., Крамеров Д. А. Некодирующие РНК. Биохимия, 2007, 72, 1427−1448.
  3. А.Ф., Заридзе Д. Г. Эпидемиология и профилактика рака легкого. Вестник РОНЦим. Н. Н. Блохина РАМН, 2010, 21, 3−12.
  4. Паткин E. JL, Квинн Д. Эпигенетические механизмы предрасположенности к комплексным патологиям человека. Экологическая генетика, 2010, 8, 44−56.
  5. A.A., Гринкевич В. В., Кузнецова Т. В., Баранов B.C. Метилирование ДНК-универсальный механизм регуляции активности генов. Экологическая генетика, 2004, 2, 27−37.
  6. В.И., Старинский В. В., Петрова Г. В. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2012. 260 с.
  7. Akao Y., Nakagawa Y., Naoe T. Let-7 microRNA functions as a potential growth suppressor in human colon cancer cells. Biol. Pharm. Bull., 2006, 29, 903−906.
  8. Alajez N.M., Lenarduzzi M., Ito E. MiR-218 suppresses nasopharyngeal cancer progression through downregulation of survivin and the SLIT2-R0B01 pathway. Cancer Res., 2011, 71,2381−2391.
  9. Arora H., Qureshi R., Jin S., Park A.K., Park W.Y. miR-9 and let-7g enhance the sensitivity to ionizing radiation by suppression of NF-kappaBl. Exp. Mol. Med., 2011,43, 298−304.
  10. Arroyo J.D., Chevillet J.R., Kroh E.M., Ruf I.K., Pritchard C.C., Gibson D.F. Argonaute2 complexes carry a population of circulating microRNAs independent of vesicles in human plasma. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, .2011,108, 5003−5008.
  11. Balaguer F., Link A., Lozano J.J., Cuatrecasas M., Nagasaka T., Boland C.R., Goel A. Epigenetic silencing of miR-137 is an early event in colorectal carcinogenesis. Cancer Res., 2010, 70, 6609−6618.
  12. Ball M.P., Li J.B., Gao Y., Lee J.H., LeProust E.M., Park I.H., Xie B., Daley G.Q., Church G.M. Targeted and genome-scale strategies reveal gene body methylation signatures in human cells. Nat. Biotechnol., 2009, 27, 361—368.
  13. Bandres E., Agirre X., Bitarte N., Ramirez N., Zarate R., Roman-Gomez J., Prosper F., Garcia-Foncillas J. Epigenetic regulation of microRNA expression in colorectal cancer. Int. J. Cancer, 2009,125, 2737−2743.
  14. Bank S. An intronic microRNA silences genes that are functionally antagonistic to its host gene. Nucleic Acids Res., 2008, 36,5232−5241.
  15. Bartel D.P. MicroRNAs: Genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell, 2004,116, 281−297.
  16. Bartel D.P. MicroRNAs: target recognition and regulatory functions. Cell. 2009, 136,215−233.
  17. Baskerville S., Bartel D.P. Microarray profiling of microRNAs reveals frequent coexpression with neighboring miRNAs and host genes. RNA, 2005,11, 241−7.
  18. Berdasco M., Esteller M. Aberrant epigenetic landscape in cancer: how cellular identity goes awry. Dev. Cell, 2010,19, 698−711.
  19. Bestor T.H. Unanswered questions about the role of promoter methylation in carcinogenesis. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2003, 983, 22−27.
  20. Bo J., Yang G., Huo K., Jiang H., Zhang L., Liu D., Huang Y. microRNA-203 suppresses bladder cancer development by repressing bcl-w expression. FEBS J., 2011,278, 786−792.
  21. Bogdanovic O., Veenstra G.J. DNA methylation and methyl-CpG binding proteins: developmental requirements and function. Chromosoma, 2009, 118, 549−565.
  22. Borchert G.M., Lanier W., Davidson B.L. RNA polymerase III transcribes human microRNAs. Nat. Struct. Mol. Biol., 2006,13, 1097−1101.
  23. Brenton J.D., Viville S., Surani M.A. Genomic imprinting and cancer. Cancer Surv., 1995, 25, 161−171.
  24. Brueckner B., Stresemann C., Kuner R., Mund C., Musch T., Meister M., Sultmann H., Lyko F. The human let-7a-3 locus contains an epigenetically regulated microRNA gene with oncogenic function. Cancer Res., 2007, 67, 14 191 423.
  25. Cairo S., Wang Y., de Reynies A., Duroure K., Dahan J., Redon M.J., Fabre M., McClelland M., Wang X.W., Croce C.M., Buendia M.A. Stem cell-like micro
  26. RNA signature driven by Мус in aggressive liver cancer. Proc. Natl. Acad. Sci. U SA., 2010,107, 20 471−20 476.
  27. Calin G.A., Cimmino A., Fabbri M., Ferracin M., Wojcik S.E., Shimizu M. miR-15a and miR-16−1 cluster functions in human leukemia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008,105,5166−5171.
  28. Calin G.A., Croce C.M. MicroRNA signatures in human cancers. Nat. Rev. Cancer, 2006, 6, 857−66.
  29. Calin G.A., Ferracin M., Cimmino A., Di Leva G., Shimizu M., Wojcik S.E. A microRNA signature associated with prognosis and progression in chronic lymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med., 2005, 353, 1793−1801.
  30. Calin G.A., Sevignani C., Dumitru C.D., Hyslop Т., Noch E., Yendamuri S. Human microRNA genes are frequently located at fragile sites and genomic regions involved in cancers. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004,101, 2999−3004.
  31. Cannell I.G., Bushell M. Regulation of Мус by miR-34c: A mechanism to prevent genomic instability? Cell Cycle, 2010, 9, 2726−2730.
  32. Ceppi P., Mudduluru G., Kumarswamy R., Rapa I., Scagliotti G.V., Papotti M., Allgayer H. Loss of miR-200c expression induces an aggressive, invasive, and chemoresistant phenotype in non-small cell lung cancer. Mol. Cancer Res., 2010, 8, 1207−1216.
  33. Chan J.A., Krichevsky A.M., Kosik K.S. MicroRNA-21 is an antiapoptotic factor in human glioblastoma cells. Cancer Res., 2005, 65, 6029−6033.
  34. Chang T.C., Yu D., Lee Y.S., Wentzel E.A., Arking D.E., West K.M. Widespread microRNA repression by Мус contributes to tumorigenesis. Nat. Genet., 2008, 40, 43−50.
  35. Chen H.Y., Han Z.B., Fan J.W., Xia J., Wu J.Y., Qiu G.Q., Tang H.M., Peng Z.H. miR-203 expression predicts outcome after liver transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhotic liver. Med. Oncol., 2012, 29, 1859−1865.
  36. Chen L., Wang X., Wang H., Li Y., Yan W., Han L., Zhang K., Zhang J., Wang Y., Feng Y., Pu P., Jiang Т., Kang C., Jiang C. miR-137 is frequently down-regulated in glioblastoma and is a negative regulator of Cox-2. Eur. J. Cancer, 2012, 48,3104−3111.
  37. Chen Q., Chen X., Zhang M., Fan Q., Luo S., Cao X. miR-137 is frequently down-regulated in gastric cancer and is a negative regulator of Cdc42. Dig Dis Sci., 2011,56, 2009−2016.
  38. Chen R., Alvero A.B., Silasi D.A., Kelly M.G., Fest S., Visintin I. Regulation of IKKb by miR-199a affects NF-kB activity in ovarian cancer cells. Oncogene, 2008, 27, 4712—4723.
  39. Chen X., Hu H., Guan X., Xiong G., Wang Y., Wang K., Li J., Xu X., Yang K., Bai Y. CpG island methylation status of miRNAs in esophageal squamous cell carcinoma. Int. J. Cancer, 2012,130, 1607−1613.
  40. Chen X., Wang J., Shen H., Lu J., Li C., Hu D.N., Dong X.D., Yan D., Tu L. Epigenetics, microRNAs, and carcinogenesis: functional role of microRNA-137 in uveal melanoma. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2011, 52, 1193−1199.
  41. Chen X., Zhang L., Zhang T., Hao M., Zhang X., Zhang J., Xie Q., Wang Y., Guo M., Zhuang H., Lu F. Methylation-mediated repression of microRNA 129−2 enhances oncogenic SOX4 expression in HCC. Liver Int., 2013, 33, 476−486.
  42. Chen Z., Jin Y., Yu D., Wang A., Mahjabeen I., Wang C., Liu X., Zhou X. Down-regulation of the microRNA-99 family members in head and neck squamous cell carcinoma. Oral Oncol., 2012, 48, 686−691.
  43. Cheng A.M., Byrom M.W., Shelton J., Ford L.P. Antisense inhibition of human miRNAs and indications for an involvement of miRNA in cell growth and apoptosis. Nucleic Acids Res., 2005, 33, 1290−1297.
  44. Cheung H.H., Davis A.J., Lee T.L., Pang A.L., Nagrani S., Rennert O.M. Methylation of an intronic region regulates miR-199a in testicular tumor malignancy. Oncogene, 2011, 30, 3404−3415.
  45. Chiang Y., Song Y., Wang Z., Chen Y., Yue Z., Xu H., Xing C., Liu Z. Aberrant expression of miR-203 and its clinical significance in gastric and colorectal cancers. J. Gastrointest. Surg., 2011,15, 63−70.
  46. Chim C.S., Wan T.S., Wong K.Y., Fung T.K., Drexler H.G., Wong K.F. Methylation of miR-34a, miR-34b/c, miR-124−1 and miR-203 in Ph-negative myeloproliferative neoplasms. J. Transl. Med., 2011, 9,197.
  47. Chim C.S., Wong K.Y., Qi Y., Loong F., Lam W.L., Wong L.G., Jin D.Y., Costello J.F., Liang R. Epigenetic inactivation of the miR-34a in hematological malignancies. Carcinogenesis, 2010, 31, 745−750.
  48. Corcoran D.L., Pandit K.V., Gordon B., Bhattachaijee A., Kaminski N., Benos P.V. Features of mammalian microRNA promoters emerge from polymerase II chromatin immunoprecipitation data. PLoS ONE, 2009, 4, e5279.
  49. Corney D.C., Hwang C.I., Matoso A., Vogt M., Flesken-Nikitin A., Godwin A.K., Kamat A.A., Sood A.K., Ellenson L.H., Hermeking H, Nikitin A.Y. Frequent downregulation of miR-34 family in human ovarian cancers. Clin. Cancer Res., 2010,16, 1119−1128.
  50. Craig J.M., Bickmore W.A. The distribution of CpG islands in mammalian chromosomes. Nat. Genet., 1994, 7, 376−381.
  51. Craig V.J., Cogliatti S.B., Rehrauer H., Wundisch T., Muller A. Epigenetic silencing of microRNA-203 dysregulates ABL1 expression and drives Helicobacter-associated gastric lymphomagenesis. Cancer Res., 2011, 71, 36 163 624.
  52. Crawford M., Brawner E., Batte K., Yu L., Hunter M.G., Otterson G.A., Nuovo G., Marsh C.B., Nana-Sinkam S.P. MicroRNA-126 inhibits invasion in non-smallcell lung carcinoma cell lines. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2008, 373, 607 612.
  53. Csankovszki G., Nagy A., Jaenisch R. Synergism of Xist RNA, DNA methylation, and histone hypoacetylation in maintaining X chromosome inactivation. J. Cell Biol., 2001,153, 773−784.
  54. Cui H., Cruz-Correa M., Giardiello F.M., Hutcheon D.F., Kafonek D.R., Brandenburg S., Wu Y., He X., Powe N.R., Feinberg A.P. Loss of IGF2 imprinting: a potential marker of colorectal cancer risk. Science, 2003, 299, 17 531 755.
  55. Cullen B.R. Transcription and processing of human microRNA precursors // Mol. Cell, 2004,16, 861−865.
  56. Dacic S., Kelly L., Shuai Y., Nikiforova M.N. miRNA expression profiling of lung adenocarcinomas: correlation with mutational status. Mod. Pathol., 2010, 23, 1577−1582
  57. Datta J., Smith A., Lang J.C., Islam M., Dutt D., Teknos T.N., Pan Q. microRNA-107 functions as a candidate tumor-suppressor gene in head and neck squamous cell carcinoma by downregulation of protein kinase CD. Oncogene, 2012, 31, 4045−4053.
  58. Davalos V., Moutinho C., Villanueva A., Boque R., Silva P., Carneiro F., Esteller M. Dynamic epigenetic regulation of the microRNA-200 family mediates epithelial and mesenchymal transitions in human tumorigenesis. Oncogene, 2012, 31, 2062−2074.
  59. Deaton A.M., Bird A. CpG islands and the regulation of transcription. Genes Dev., 2011,25, 1010−1022.
  60. Deng G., Kakar S., Kim Y.S. MicroRNA-124a and microRNA-34b/c are frequently methylated in all histological types of colorectal cancer and polyps, and in the adjacent normal mucosa. Oncol. Lett., 2011, 2, 175−180.
  61. Deng S., Calin G.A., Croce C.M., Coukos G., Zhang L. Mechanisms of microRNA deregulation in human cancer. Cell Cycle, 2008, 7,2643−2646.
  62. Dickinson R.E., Dallol A., Bieche I. Epigenetic inactivation of SLIT3 and SLIT1 genes in human cancers. Br. J. Cancer, 2004, 91, 2071−2078
  63. Du Y., Liu Z., Gu L., Zhou J., Zhu B.D., Ji J., Deng D. Characterization of human gastric carcinoma-related methylation of 9 miR CpG islands and repression of their expressions in vitro and in vivo. BMC Cancer, 2012,12, 249.
  64. Dyrskjot L., Ostenfeld M.S., Bramsen J.B., Silahtaroglu A.N., Lamy P., Ramanathan R., Fristrup N., Jensen J.L., Andersen C.L., Zieger K., Kauppinen S.,
  65. Ulhi B.P., Kjems J., Borre M., Orntoft T.F. Genomic profiling of microRNAs in bladder cancer: miR-129 is associated with poor outcome and promotes cell death in vitro. Cancer Res., 2009, 69, 4851−4860.
  66. Eden A., Gaudet F., Waghmare A., Jaenisch R. Chromosomal instability and tumors promoted by DNA hypomethylation. Science, 2003, 300, 455.
  67. Elgaaen B.V., Olstad O.K., Sandvik L., Odegaard E., Sauer T., Staff A.C., Gautvik K.M. ZNF385B and VEGFA are strongly differentially expressed in serous ovarian carcinomas and correlate with survival. PLoS One, 2012, 7.
  68. Esquela-Kerscher A., Slack F.J. Oncomirs: microRNAs with a role in cancer. Nat. Rev. Cancer, 2006, 6, 259−69
  69. Esteller M. Cancer epigenomics: DNA methylomes and histone-modification maps. Nat. Rev. Genet., 2007, 8, 286−298.
  70. Esteller M., Corn P.G., Baylin S.B., Herman J.G. A gene hypermethylation profile of human cancer. Cancer Res., 2001, 61, 3225−3229.
  71. Fabbri M., Garzon R., Cimmino A., Liu Z., Zanesi N., Callegari E. MicroRNA-29 family reverts aberrant methylation in lung cancer by targeting DNA methyltransferases 3A and 3B. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104, 1 580 515 810.
  72. Feinberg A.P. Mendel stayed home. Genomic imprinting, environmental disease susceptibility. Trends Genet., 1999,15, 46.
  73. Feinberg A.P., Gehrke C.W., Kuo K.C., Ehrlich M. Reduced genomic 5-methylcytosine content in human colonic neoplasia. Cancer Res., 1988, 48, 1159— 1161.
  74. Feinberg A.P., Vogelstein B. Hypomethylation distinguishes genes of some human cancers from their normal counterparts. Nature, 1983, 301, 89−92.
  75. Feller S.M. Crk family adaptors-signalling complex formation and biological roles. Oncogene, 2001, 20, 6348−6371.
  76. Feng L., Xie Y., Zhang H., Wu Y. miR-107 targets cyclin-dependent kinase 6 expression, induces cell cycle G1 arrest and inhibits invasion in gastric cancer cells. Med. Oncol., 2012, 29, 856−863.
  77. Finnerty J.R., Wang W.X., Hebert S.S., Wilfred B.R., Mao G., Nelson P.T. The miR-15/107 group of microRNA genes: evolutionary biology, cellular functions, and roles in human diseases. J. Mol. Biol., 2010, 402, 491−509.
  78. Friedman R.C., Farh K.K., Burge C.B., Bartel D.P. Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs. Genome Res., 2009,19, 92−105.
  79. Furuta M., Kozaki K.I., Tanaka S., Arii S., Imoto I., Inazawa J. MiR-124 and miR-203 are epigenetically silenced tumor-suppressive microRNAs in hepatocellular carcinoma. Carcinogenesis, 2010, 31, 766—776.
  80. Futscher B.W., Oshiro M.M., Wozniak R.J., Holtan N., Hanigan C.L., Duan H., Domann F.E. Role for DNA methylation in the control of cell type specific maspin expression. Nat. Genet., 2002, 31, 175−179.
  81. Gao X.N., Lin J., Li Y.H., Gao L., Wang X.R., Wang W., Kang H.Y., Yan G.T., Wang L.L., Yu L. MicroRNA-193a represses c-kit expression and functions as a methylation-silenced tumor suppressor in acute myeloid leukemia. Oncogene, 2011,30, 3416−3428.
  82. Gardiner-Garden M. and Frommer M. CpG islands in vertebrate genomes. J. Mol. Biol., 1987,196, 261−282.
  83. Girault I., Tozlu S., Lidereau R., Bieche I. Expression analysis of DNA methyltransferases 1, 3A, and 3B in sporadic breast carcinomas. Clin. Cancer Res., 2003, 9,4415−4422.
  84. Godfrey K. M., Lillycrop K. A., Burdge G. C., Gluckman P. D., Hanson M. A. Epigenetic mechanisms and the mismatch concept of the developmental origins of health and disease. Pediatr. Res., 2007, 61, 5R-10R.
  85. Grady W.M., Parkin R.K., Mitchell P. S. Epigenetic silencing of the intronic microRNA hsa-miR-342 and its host gene EVL in colorectal cancer. Oncogene, 2008, 27, 3880−3888.
  86. Griffiths-Jones S., Bateman A., Marshall M. Rfam: an RNA family database. Nucl. Acids Res., 2004, 31, 439−441.
  87. Griffiths-Jones S., Saini H.K., van Dongen S., Enright A.J. miRBase: Tools for microRNA genomics. Nucleic Acids Res., 2008, 36, D154-D158.
  88. Guo L.M., Pu Y., Han Z., Liu T., Li Y.X., Liu M., Li X., Tang H. MicroRNA-9 inhibits ovarian cancer cell growth through regulation of NF-kappaB 1. FEBS J., 2009, 276, 5537−5546.
  89. Gupta A., Godwin A.K., Vanderveer L., Lu A., Liu J. Hypomethylation of the synuclein gamma gene CpG island promotes its aberrant expression in breast carcinoma and ovarian carcinoma. Cancer Res., 2003, 63, 664−673.
  90. Han L., Witmer P.D., Casey E., Valle D., Sukumar S. DNA methylation regulates MicroRNA expression. Cancer Biol. Ther., 2007, 6, 1284−1288.
  91. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 2011, 144, 646−674.
  92. Hashimshony T., Zhang J., Keshet I., Bustin M., Cedar H. The role of DNA methylation in setting up chromatin structure during development. Nature Genet., 2003,34, 187−192.
  93. Hayatsu H. Discovery of bisulfite-mediated cytosine conversion to uracil, the key reaction of DNA methylation analysis A persional account. Proc. Jpn. Acad., 2008, 84, 321−330.
  94. He L., He X., Lim L.P., de Stanchina E., Xuan Z., Liang Y., Xue W., Zender L., Magnus J., Ridzon D. A microRNA component of the p53 tumour suppressor network. Nature, 2007, 447, 1130−1134.
  95. He L., He X., Lowe S.W., Hannon G.J. microRNAs join the p53 network another piece in the tumour suppression puzzle. Nat. Rev. Cancer, 2007, 7,819−822.
  96. Herman J.G., Graff J.R., Myohanen S., Nelkin B.D., Baylin S.B. Methylation-specific PCR: a novel PCR assay for methylation status of CpG islands. Proc.Natl.Acad.Sci., 1996,93, 9821−9826.
  97. Hermeking H. The miR-34 family in cancer and apoptosis. Cell Death Differ., 2010,17, 193−199.
  98. Hildebrandt M.A., Gu J., Lin J. Hsa-miR-9 methylation status is associated with cancer development and metastatic recurrence in patients with clear cell renal cell carcinoma. Oncogene, 2010, 29, 5724−8572.
  99. Howard G., Eiges R., Gaudet F., Jaenisch R., Eden A. Activation and transposition of endogenous retroviral elements in hypomethylation induced tumors in mice. Oncogene, 2008, 27, 40408.
  100. Huang H.Y., Cheng Y.Y., Liao W.C., Tien Y.W., Yang C.H., Hsu S.M., Huang P.H. SOX4 transcriptionally regulates multiple SEMA3/plexin family members and promotes tumor growth in pancreatic cancer. PLoS One, 2012, 7, e48637.
  101. Huang J., Wang Y., Guo Y., Sun S. Downregulated microRNA-152 induces aberrant DNA methylation in hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma by targeting DNA methyltransferase 1. Hepatology, 2010, 52, 60−70.
  102. Huang Y.W., Liu J.C., Deatherage D.E., Luo J., Mutch D.G., Goodfellow P.J., Miller D.S., Huang T.H. Epigenetic repression of microRNA-129−2 leads to overexpression of SOX4 oncogene in endometrial cancer. Cancer Res., 2009, 69, 9038−9046.
  103. Hur K., Toiyama Y., Takahashi M., Balaguer F., Nagasaka T., Koike J., Hemmi H., Koi M., Boland C.R., Goel A. MicroRNA-200c modulates epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in human colorectal cancer metastasis. Gut. 2012.
  104. Hutvagner G., Zamore P.D. RNAi: nature abhors a doublestrand. Curr. Opin. Genet. Dev., 2002,12, 225−232.
  105. Hwang H.W., Mendell J.T. MicroRNAs in cell proliferation, cell death, and tumorigenesis. Br. J. Cancer, 2006, 94, 776−780.
  106. Iizasa H., Wulff B.E., Alia N.R., Maragkakis M., Megraw M., Hatzigeorgiou A. Editing of Epstein-Barr-virusencoded BART6 microRNAs controls their dicer targeting and consequently affects viral latency. J. Biol. Chem., 2010, 285, 3 335 833 370.
  107. Ikegami K., Ohgane J., Tanaka S., Yagi S., Shiota K. Interplay between DNA methylation, histone modification and chromatin remodeling in stem cells and during development. Int. J. Dev. Biol., 2009, 53, 203−214.
  108. Ikenaga N., Ohuchida K., Mizumoto K., Yu J., Kayashima T., Sakai H., Fujita H., Nakata K., Tanaka M. MicroRNA-203 expression as a new prognostic marker of pancreatic adenocarcinoma. Ann. Surg. Oncol., 2010,17, 3120−3128.
  109. Iliopoulos D., Rotem A., Struhl K. Inhibition of miR-193a expression by Max and RXR{alpha} activates K-Ras and PLAU to mediate distinct aspects of cellular transformation. Cancer Res., 2011, 71, 5144−5153.
  110. Illingworth R.S., Bird A.P. CpG islands-'a rough guide'. FEBS Lett., 2009, 583, 1713−1720.
  111. Illingworth R.S., Gruenewald-Schneider U., Webb S., Kerr A.R., James K.D., Turner D.J., Smith C., Harrison D.J., Andrews R., Bird A.P. Orphan CpG islands identify numerous conserved promoters in the mammalian genome. PLoS Genet., 2010, 6, el001134.
  112. Incoronato M., Urso L., Portela A., Laukkanen M.O., Soini Y., Quintavalle C., Keller S., Esteller M., Condorelli G. Epigenetic regulation of miR-212 expression in lung cancer. PLoS One, 2011, 6, e27722.
  113. Inoue T., Iinuma H., Ogawa E., Inaba T., Fukushima R. Clinicopathological and prognostic significance of microRNA-107 and its relationship to DICER1 mRNA expression in gastric cancer. Oncol. Rep., 2012, 27, 1759−1764.
  114. Iorio M.V., Visone R., Di Leva G., Donati V., Petrocca F., Casalini P., Taccioli C., Volinia S., Liu C.G., Alder H., Calin G.A., Menard S., Croce C.M. MicroRNA signatures in human ovarian cancer. Cancer Res., 2007, 67, 8699−8707.
  115. Izzotti A., Calin G.A., Arrigo P., Steele V.E., Croce C.M., De Flora S. Downregulation of microRNA expression in the lungs of rats exposed to cigarette smoke. FASEB J., 2009, 23, 806−812.
  116. Jassem J., Skrzypski M. Markers and methods for determining risk of distant recurrence of non-small cell lung cancer in stage I-IIIA patients. 2012. Patent US2012309638 (Al).
  117. Jeronimo C., Usadel H., Henrique R., Oliveira J., Lopes C., Nelson W.G., Sidransky D. Quantitation of GSTP1 methylation in non-neoplastic prostatic tissue and organ-confined prostate adenocarcinoma. J. Natl. Cancer. Inst., 2001, 93, 1747−1752
  118. Jin J., Deng J., Wang F., Xia X., Qiu T., Lu W., Li X., Zhang H., Gu X., Liu Y., Cao W., Shao W. The expression and function of microRNA-203 in lung cancer. Tumour Biol., 2013, 34, 349−357.
  119. Johnson S.M., Grosshans H., Shingara J., Byrom M., Jarvis R., Cheng A. RAS is regulated by the let-7 microRNA family. Cell, 2005,120, 635−647.
  120. Jones P.A. Functions of DNA methylation: islands, start sites, gene bodies and beyond. Nat. Rev. Genet., 2012,13, 484−492.
  121. Jones P. A., Baylin S.B. The epigenetics of cancer. Cell, 2007,128, 683−692.
  122. Kalejs M., Erenpreisa J. Cancer/testis antigens and gametogenesis: a review and «brain-storming» session. Cancer Cell Int., 2005, 5: 4.
  123. Karpf A.R., Matsui S. Genetic disruption of cytosine DNA methyltransferase enzymes induces chromosomal instability in human cancer cells. Cancer Res., 2005, 65, 8635−8639.
  124. Kashuba V.I., Li J., Wang F. RBSP3 (HYA22) is a tumor suppressor gene implicated in major epithelial malignancies. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, 101,4906−4911.
  125. Kass S.U., Landsberger N., Wolffe A.P. DNA methylation directs a time-dependent repression of transcription initiation. Curr. Biol., 1997, 7, 157−165.
  126. Katada T., Ishiguro H., Kuwabara Y., Kimura M., Mitui A., Mori Y., Ogawa R., Harata K., Fujii Y. microRNA expression profile in undifferentiated gastric cancer. Int. J. Oncol., 2009,34, 537−542.
  127. Keshet I., Schlesinger Y., Farkash S., Rand E., Hecht M., Segal E., Pikarski E., Young R.A., Niveleau A., Cedar H., Simon I. Evidence for an instructive mechanism of de novo methylation in cancer cells. Nat. Genet., 2006, 38, 149 153.
  128. Kim N.H., Kim H.S., Kim N.G., Lee I., Choi H.S., Li X.Y., Kang S.E., Cha S.Y., Ryu J.K., Na J.M., Park C., Kim K., Lee S., Gumbiner B.M., Yook J.I., Weiss S.J. p53 and microRNA-34 are suppressors of canonical Wnt signaling. Sci. Signal., 2011,4.
  129. Kindler T., Breitenbuecher F., Marx A., Beck J., Hess G., Weinkauf B. Efficacy and safety of imatinib in adult patients with c-kit-positive acute myeloid leukemia. Blood, 2004,103, 3644−3654.
  130. Kong K.L., Kwong D.L., Chan T.H., Law S.Y., Chen L., Li Y., Qin Y.R., Guan X.Y. MicroRNA-375 inhibits tumour growth and metastasis in oesophageal squamous cell carcinoma through repressing insulin-like growth factor 1 receptor. Gut, 2012, 61, 33−42.
  131. Kozaki K., Imoto I., Mogi S., Omura K., Inazawa J. Exploration of tumor-suppressive microRNAs silenced by DNA hypermethylation in oral cancer. Cancer Res., 2008, 68, 2094−2105.
  132. Kozaki K., Inazawa J. Tumor-suppressive microRNA silenced by tumor-specific DNA hypermethylation in cancer cells. Cancer Set, 2012,103, 837−845.
  133. Krek A., Grun D., Poy M.N., Wolf R., Rosenberg L., Epstein E.J. Combinatorial microRNA target predictions. Nat. Genet., 2005, 37, 495−500.
  134. Kumar M.S., Lu J., Mercer K.L., Golub T.R., Jacks T. Impaired microRNA processing enhances cellular transformation and tumorigenesis. Nat. Genet., 2007, 39,673−677.
  135. Kunej T., Godnic I., Ferdin J., Horvat S., Dove P., Calin G.A. Epigenetic regulation of microRNAs in cancer: an integrated review of literature. Mutat. Res., 2011,717, 77−84.
  136. Lagos-Quintana M., Rauhut R., Lendeckel W., Tuschl T. Identification of novel genes coding for small expressed RNAs. Science, 2001, 294, 853−858.
  137. Lai E.C. MicroRNAs are complementary to 3'UTR sequence motifs that mediate negative post-transcriptional regulation. Nat. Genet., 2002, 30, 363−364.
  138. Lai K.W., Koh K.X., Loh M., Tada K., Subramaniam M.M., Lim X.Y., Vaithilingam A., Salto-Tellez M., Iacopetta B., Ito Y., Soong R. MicroRNA-130b regulates the tumour suppressor RUNX3 in gastric cancer. Eur. J. Cancer, 2010, 46, 1456−1463.
  139. Laios A., O’Toole S., Flavin R., Martin C., Kelly L. Potential role of miR-9 and miR-223 in recurrent ovarian cancer. Mol. Cancer, 2008, 7, 35−49.
  140. Lau N., Lim L., Weinstein E., Bartel D. An abundant class of tiny RNAs with probable regulatory roles in C. elegans. Science, 2001, 294, 858−862.
  141. Laurent L., Wong E., Li G., Huynh T., Tsirigos A., Ong C.T., Low H.M., Kin Sung K.W., Rigoutsos I., Loring J., Wei C.L. Dynamic changes in the human methylome during differentiation. Genome Res., 2010, 20, 320−331.
  142. Le M.T., Xie H., Zhou B., Chia P.H., Rizk P., Um M., Udolph G., Yang H., Lim B., Lodish H.F. MicroRNA-125b promotes neuronal differentiation in human cells by repressing multiple targets. Mol. Cell Biol., 2009, 29, 5290−5305.
  143. Lee K.H., Lotterman C., Karikari C., Omura N., Feldmann G., Habbe N., Goggins M.G., Mendell J.T., Maitra A. Epigenetic silencing of MicroRNA miR-107 regulates cyclin-dependent kinase 6 expression in pancreatic cancer. Pancreatology, 2009, 9, 293−301
  144. Lee R., Feinbaum R., Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell, 1993, 75, 843−854.
  145. Lee Y., Kim M., Han J., Yeom K.H., Lee S., Baek S.H. MicroRNA genes are transcribed by RNA polymerase II. EMBOJ., 2004, 23, 4051−4060.
  146. Lehmann U., Hasemeier B., Christgen M., Muller M., Romermann D., Langer F., Kreipe H. Epigenetic inactivation of microRNA gene hsa-mir-9−1 in human breast cancer. J. Pathol., 2008, 214, 17−24.
  147. Lewis B.P., Shih I.H., Jones-Rhoades M.W., Bartel D.P., Burge C.B. Prediction of mammalian microRNA targets. Cell, 2003,115,787−798.
  148. Li B.L., Lu C., Lu W., Yang T.T., Qu J., Hong X., Wan X.P. miR-130b is an EMT-related microRNA that targets DICER 1 for aggression in endometrial cancer. Med. Oncol, 2013, 30, 484.
  149. Li J., Chen Y., Zhao J., Kong F., Zhang Y. miR-203 reverses chemoresistance in p53-mutated colon cancer cells through downregulation of Akt2 expression. Cancer Lett., 2011, 304, 52−59.
  150. Li X., Lin R., Li J. Epigenetic silencing of microRNA-375 regulates PDK1 expression in esophageal cancer. Dig. Dis. Sei., 2011, 56, 2849−2856.
  151. Li Y., Jiang Q., Xia N., Yang H., Hu C. Decreased Expression of MicroRNA-375 in Nonsmall Cell Lung Cancer and its Clinical Significance. J. Int. Med. Res., 2012, 40, 1662−1669.
  152. Li Y., Zhang D., Chen C., Ruan Z., Li Y., Huang Y. MicroRNA-212 displays tumor-promoting properties in non-small cell lung cancer cells and targets the hedgehog pathway receptor PTCH1. Mol Bio. l Cell, 2012, 23, 1423−1434.
  153. Lim P.K., Bliss S.A., Patel S.A., Taborga M., Dave M.A., Gregory L.A. Gap junction-mediated import of microRNA from bone marrow stromal cells can elicit cell cycle-quiescence in breast cancer cells. Cancer Res., 2011, 71, 1550−1560.
  154. Liu A.M., Yao T.J., Wang W., Wong K.F., Lee N.P., Fan S.T., Poon R.T., Gao C., Luk J.M. Circulating miR-15b and miR-130b in serum as potential markers for detecting hepatocellular carcinoma: a retrospective cohort study. BMJ Open, 2012, 2, e000825.
  155. Liu H., Chen X., Gao W., Jiang G. The expression of heparanase and microRNA-1258 in human non-small cell lung cancer. Tumour Biol., 2012, 33, 1327−1334.
  156. Liu X.H., Lu K.H., Wang K.M., Sun M., Zhang E.B., Yang J.S., Yin D.D., Liu Z.L., Zhou J., Liu Z.J., De W., Wang Z.X. MicroRNA-196a promotes non-small cell lung cancer cell proliferation and invasion through targeting HOXA5. BMC Cancer, 2012,12, 348.
  157. Lodygin D., Tarasov V., Epanchintsev A., Berking C., Knyazeva T., Korner H., Knyazev P., Diebold J., Hermeking H. Inactivation of miR-34a by aberrant CpG methylation in multiple types of cancer. Cell Cycle, 2008, 7, 2591−2600.
  158. Lopez-Serra P., Esteller M. DNA methylation-associated silencing of tumor-suppressor microRNAs in cancer. Oncogene, 2012, 31, 1609−1622.
  159. Lujambio A., Esteller M. Diagnosis and treatment of tumours. 2010. Patent W02010020787 (Al).
  160. Lujambio A., Esteller M. How epigenetics can explain human metastasis: a new role for microRNAs. Cell Cycle, 2009, 8, 377−382.
  161. Ma L., Young J., Prabhala H., Pan E., Mestdagh P., Muth D. miR-9, a MYC/MYCN-activated microRNA, regulates E-cadherin and cancer metastasis. Nat. Cell Biol., 2010,12, 247−256.
  162. Macfarlane L.A., Murphy P.R. MicroRNA: Biogenesis, Function and Role in Cancer. Curr. Genomics, 2010,11, 537−561.
  163. Maiorano N. A,. Mallamaci A. The pro-differentiating role of miR-124: Indicating the road to become a neuron. RNA Biol., 2010, 7, 528−533.
  164. Malzkorn B., Wolter M., Liesenberg F., Grzendowski M., Stuhler K., Meyer H.E. Identification and functional characterization of microRNAs involved in the malignant progression of gliomas. Brain Pathol., 2010, 20, 539−550.
  165. Maunakea A.K., Nagarajan R.P., Bilenky M., Ballinger T.J., D’Souza C., Fouse S.D., Johnson B.E., Hong C., Nielsen C., Zhao Y., Turecki G., Delaney A., Varhol R., Thiessen N., Shchors K., Heine V.M., Rowitch D.H., Xing X., Fiore C.,
  166. Schillebeeckx M., Jones S.J., Haussler D., Marra M.A., Hirst M., Wang T., Costello J.F. Conserved role of intragenic DNA methylation in regulating alternative promoters. Nature, 2010, 466, 253−257.
  167. Mayer W., Niveleau A., Walter J., Fundele R., Haaf T. Demethylation of the zygotic paternal genome. Nature, 2000, 403, 501−502.
  168. Mazar J., DeBlasio D., Govindarajan S.S., Zhang S., Perera R.J. Epigenetic regulation of microRNA-375 and its role in melanoma development in humans. FEBSLett., 2011, 585, 2467−2476.
  169. Mears R., Craven R.A., Hanrahan S., Totty N., Upton C., Young S.L. Proteomic analysis of melanoma-derived exosomes by two-dimensional polyacrylamide gel electrophoresis and mass spectrometry. Proteomics, 2004, 4, 4019—4031.
  170. Melo S.A., Esteller M. Dysregulation of microRNAs in cancer: playing with fire. FEBS Lett., 2011, 585, 2087−2099.
  171. Mudduluru G., Ceppi P., Kumarswamy R., Scagliotti G.V., Papotti M., Allgayer H. Regulation of Axl receptor tyrosine kinase expression by miR-34a and miR-199a/b in solid cancer. Oncogene, 2011, 30, 2888−2899.
  172. Mulero-Navarro S., Esteller M. Epigenetic biomarkers for human cancer: the time is now. Crit. Rev. Oncol. Hematol, 2008, 68, 1−11.
  173. Neves R., Scheel C., Weinhold S., Honisch E., Iwaniuk K.M., Trompeter H.I. Role of DNA methylation in miR-200c/141 cluster silencing in invasive breast cancer cells. BMC Res. Notes, 2010, 3, 219.
  174. Nguyen C., Liang G., Nguyen T.T., Tsao-Wei D., Groshen S., Liibbert M., Zhou J.H., Benedict W.F., Jones P.A. Susceptibility of nonpromoter CpG islands to de novo methylation in normal and neoplastic cells. J.Natl. Cancer Inst., 2001, 93, 1465−1472.
  175. Nguyen C.T., Gonzales F.A., Jones P.A. Altered chromatin structure associated with methylation-induced gene silencing in cancer cells: correlation of accessibility, methylation, MeCP2 binding and acetylation. Nucleic Acids Res., 2001,29, 4598−4606.
  176. Nie K., Gomez M., Landgraf P., Garcia J.F., Liu Y., Tan L.H. MicroRNA-mediated downregulation of PRDM1/Blimp-1 in Hodgkin/Reed-Sternberg cells: a potential pathogenetic lesion in Hodgkin lymphomas. Am. J. Pathol., 2008, 173, 242−252.
  177. Okano M., Bell D.W., Haber D.A., Li E. DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b are essential for de novo methylation and mammalian development. Cell, 1999, 99, 247−257.
  178. Oshimo Y., Nakayama H., Ito R., Kitadai Y., Yoshida K., Chayama K., Yasui W. Promoter methylation of cyclin D2 gene in gastric carcinoma. Int. J. Oncol., 2003, 23, 1663−1670.
  179. Ota A., Tagawa H., Karnan S., Tsuzuki S., Karpas A., Kira S., Yoshida Y., Seto M. Identification and characterization of a novel gene, C13orf25, as a target for 13q31-q32 amplification in malignant lymphoma. Cancer Res., 2004, 64, 30 873 095.
  180. Pagano J.S. Viruses and lymphomas. N. Engl. J. Med., 2002, 347, 79−79.
  181. Park S.M., Gaur A.B., Lengyel E., Peter M.E. The miR-200 family determines the epithelial phenotype of cancer cells by targeting the E-cadherin repressors ZEB1 and ZEB2. Genes Dev., 2008, 22, 894−907.
  182. Patkin E. L. Epigenetic mechanisms for primary differentiation in mammalian embryos. Internat. Rev. Cytology, 2002, 216, 81−130.
  183. Pei L., Xia J.Z., Huang H.Y., Zhang R.R. Role of miR-124a methylation in patients with gastric cancer. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi, 2011, 14, 136 139.
  184. Pfeifer G.P., Dammann R. Methylation of the Tumor Suppressor Gene RASSF1A in Human Tumors. Biochemistry (Mosc.), 2005, 70, 576−583.
  185. Pillai R.S., Bhattacharyya S.N., Artus C.G., Zoller T., Cougot N., Basyuk E. Inhibition of translational initiation by Let-7 microRNA in human cells. Science, 2005, 309, 1573−1576
  186. Png K.J., Yoshida M., Zhang X.H., Shu W., Lee H., Rimner A. MicroRNA-335 inhibits tumor reinitiation and is silenced through genetic and epigenetic mechanisms in human breast cancer. Genes Dev., 2011, 25, 226−231.
  187. Poy M.N., Hausser J., Trajkovski M., Braun M., Collins S., Rorsman P., Zavolan M., Stoffel M. miR-375 maintains normal pancreatic alpha- and beta-cell mass. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2009,106, 5813−5818.
  188. Qu Y., Mu G., Wu Y., Dai X., Zhou F. Overexpression of DNA methyltransferases 1, 3a, and 3b significantly correlates with retinoblastoma tumorigenesis. Am J Clin Pathol, 2010,134, 826−834.
  189. Rabinowits G., Gercel-Taylor C., Day J.M., Taylor D.D., Kloecker G.H. Exosomal microRNA: a diagnostic marker for lung cancer. Clin. Lung Cancer, 2009,10, 42−46.
  190. Ramsahoye B.H., Biniszkiewicz D., Lyko F., Clark V., Bird A.P., Jaenisch R. Non-CpG methylation is prevalent in embryonic stem cells and may be mediated by DNA methyltransferase 3a. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2000, 97, 5237−5242.
  191. Reik W., Dean W., Walter J. Epigenetic reprogramming in mammalian development. Science, 2001, 293, 1089−1093.
  192. Reik W., Walter J. Genomic imprinting: parental influence on the genome. Nat. Rev. Genet., 2001, 2, 21−32.
  193. Ren Y., Wu Y., Lu S., Zhu H., Li Z., Li J., Huang W. Compositions and methods for microRNA expression profiling in plasma of lung cancer. 2011. Patent W02011076144 (Al).
  194. Rodriguez A., Griffiths-Jones S., Ashurst J.L., Bradley A. Identification of mammalian microRNA host genes and transcription units. Genome Res., 2004,14, 1902−1910.
  195. Rodriguez-Paredes M., Esteller M. Cancer epigenetics reaches mainstream oncology. Nat. Med., 2011,17, 330−339.
  196. Ross J.P., Rand K.N., Molloy P.L. Hypomethylation of repeated DNA sequences in cancer. Epigenomics, 2010, 2, 245−269.
  197. Rotkrua P., Akiyama Y., Hashimoto Y., Otsubo T., Yuasal Y. MiR-9 down-regulates CDX2 expression in gastric cancer cells. Int. J. Cancer, 2011, 129, 2611−2620.
  198. Ru P., Steele R., Hsueh E.C., Ray R.B. Anti-miR-203 Upregulates SOCS3 Expression in Breast Cancer Cells and Enhances Cisplatin Chemosensitivity. Genes Cancer, 2011, 2, 720−727.
  199. Ruo-Kai L., Han-Shui H., Jer-Wei C., Chih-Yi C., Jung-Ta C. Alteration of DNA methyltransferases contributes to 5'CpG methylation and poor prognosis in lung cancer. Lung Cancer, 2007, 55, 205−213.
  200. Saini H.K., Griffiths-Jones S., Enright A.J. Genomic analysis of human microRNA transcripts. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2007,104, 17 719−17 724.
  201. Saito Y., Friedman J.M., Chihara Y., Egger G., Chuang J.C., Liang G. Epigenetic therapy upregulates the tumor suppressor microRNA-126 and its host gene
  202. EGFL7 in human cancer cells. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2009, 379, 726 731.
  203. Saito Y., Saito H. Role of CTCF in the regulation of microRNA expression. Front. Genet., 2012, 3, 186.
  204. Sambrook J., Fritsh E.F., Maniatis T. Molecular Cloning. A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor, Cold Spring Harbor Press, 1989.
  205. Saxonov S., Berg P., Brutlag D.L. A genome-wide analysis of CpG dinucleotides in the human genome distinguishes two distinct classes of promoters. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2006,103, 1412−1417.
  206. Schultz N.A., Andersen K.K., Roslind A., Willenbrock H., Wojdemann M., Johansen J.S. Prognostic microRNAs in cancer tissue from patients operated for pancreatic cancer—five microRNAs in a prognostic index. World J. Surg., 2012, 36, 2699−2707.
  207. Shaham L., Binder V., Gefen N., Borkhardt A., Izraeli S. MiR-125 in normal and malignant hematopoiesis. Leukemia, 2012, 26, 2011−2018.
  208. Shen R., Pan S., Qi S., Lin X., Cheng S. Epigenetic repression of microRNA-129−2 leads to overexpression of SOX4 in gastric cancer. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2010, 394, 1047−1052.
  209. Shibata M., Nakao H., Kiyonari H., Abe T., Aizawa S. MicroRNA-9 regulates neurogenesis in mouse telencephalon by targeting multiple transcription factors. J.Neurosci., 2011, 31,3407−3422.
  210. Si M.L., Zhu S., Wu H., Lu Z., Wu F., Mo Y.Y. miR-21-mediated tumor growth. Oncogene, 2007, 26, 2799−2803.
  211. Silber J., Lim D.A., Petritsch C., Persson A.I., Maunakea A.K., Vandenberg S.R. miR-124 and miR-137 inhibit proliferation of glioblastoma multiforme cells and induce differentiation of brain tumor stem cells. BCMMed., 2008, 6, 14—31.
  212. Sleutels F., Zwart R., Barlow D.P. The non-coding Air RNA is required for silencing autosomal imprinted genes. Nature, 2002, 415, 810−813.
  213. Soto-Reyes E., Gonzalez-Barrios R., Cisneros-Soberanis F., Herrera-Goepfert R., Perez V., Cantu D., Prada D., Castro C., Recillas-Targa F., Herrera LA. Disruption of CTCF at the miR-125bl locus in gynecological cancers. BMC Cancer, 2012, 12, 40.
  214. Sun G., Ye P., Murai K., Lang M.F., Li S., Zhang H., Li W., Fu C., Yin J., Wang A., Ma X., Shi Y. miR-137 forms a regulatory loop with nuclear receptor TLX and LSD1 in neural stem cells. Nat Commun., 2011, 2, 529.
  215. Suzuki H., Yamamoto E., Nojima M. Methylation-associated silencing of microRNA-34b/c in gastric cancer and its involvement in an epigenetic field defect. Carcinogenesis, 2010, 31, 2066−2073.
  216. Suzuki M.M., Bird A. DNA methylation landscapes: provocative insights from epigenomics. Nat. Rev. Genet., 2008, 9, 465476
  217. Takahashi Y., Forrest A.R., Maeno E., Hashimoto T., Daub C.O., Yasuda J. MiR-107 and MiR-185 can induce cell cycle arrest in human non small cell lung cancer cell lines. PLoS One, 2009, 4, e6677.
  218. Takamizawa J., Konishi H., Yanagisawa K., Tomida S., Osada H., Endoh H. Reduced expression of the let-7 microRNAs in human lung cancers in association with shortened postoperative survival. Cancer res., 2004, 64, 3753−3756.
  219. Talotta F., Cimmino A., Matarazzo M.R., Casalino L., De Vita G., D’Esposito M., Di Lauro R., Verde P. An autoregulatory loop mediated by miR-21 and PDCD4 controls the AP-1 activity in RAS transformation. Oncogene, 2009, 28, 73−84.
  220. Tanaka T., Arai M., Wu S., Kanda T., Miyauchi H., Imazeki F., Matsubara H., Yokosuka O. Epigenetic silencing of microRNA-373 plays an important role in regulating cell proliferation in colon cancer. Oncol. Rep., 2011, 26, 1329−1235.
  221. Tang D., Zhang Q., Zhao S., Wang J., Lu K., Song Y., Zhao L., Kang X., Wang J., Xu S., Tian L. The expression and clinical significance of microRNA-1258 and heparanase in human breast cancer. Clin. Biochem., 2013.
  222. Tang J.T., Wang J.L., Du W., Hong J., Zhao S.L., Wang Y.C., Xiong H., Chen H.M., Fang J.Y. MicroRNA 345, a methylation-sensitive microRNA is involved in cell proliferation and invasion in human colorectal cancer. Carcinogenesis, 2011,32, 1207−1215.
  223. Tang X., Muniappan L., Tang G., Ozcan S. Identification of glucose-regulated miRNAs from pancreatic {beta} cells reveals a role for miR-30d in insulin transcription. RNA, 2009,15, 287−293.
  224. Tavazoie S.F., Alarcon C., Oskarsson T., Padua D., Wang Q., Bos P.D., Gerald W.L., Massague J. Endogenous human microRNAs that suppress breast cancer metastasis. Nature, 2008, 451, 147−152.
  225. Thatcher E., Bond J., Paydar I., Patton J. Genomic organization of zebrafish microRNAs. BMC Genomics, 2008, 9, 253.
  226. Tili E., Michaille J.J., Luo Z., Volinia S., Rassenti L.Z., Kipps T.J., Croce C.M. The down-regulation of miR-125b in chronic lymphocytic leukemias leads to metabolic adaptation of cells to a transformed state. Blood, 2012,120, 2631−2638.
  227. Toyota M., Suzuki H., Sasaki Y., Maruyama R. Epigenetic silencing of microRNA-34b/c and B-cell translocation gene 4 is associated with CpG island methylation in colorectal cancer. Cancer Res., 2008, 68, 4123−4132.
  228. Ueda T., Volinia S., Okumura H., Shimizu M., Taccioli C., Rossi S. Relation between microRNA expression and progression and prognosis of gastric cancer: a microRNA expression analysis. Lancet Oncol, 2010,11, 136−146.
  229. Vinci S., Gelmini S., Mancini I., Malentacchi F., Pazzagli M., Beltrami C., Pinzani P., Orlando C. Genetic and epigenetic factors in regulation of microRNA in colorectal cancers. Methods, 2013, 59, 138−146.
  230. Vrba L., Munoz-Rodriguez J.L., Stampfer M.R., Futscher B.W. miRNA Gene Promoters Are Frequent Targets of Aberrant DNA Methylation in Human Breast Cancer. PLoS One, 2013, 8, e54398.
  231. Wanet A., Tacheny A., Arnould T., Renard P. miR-212/132 expression and functions: within and beyond the neuronal compartment. Nucleic Acids Res., 2012, 40, 4742−4753.
  232. Wang D., Lu M., Miao J., Li T., Wang E., Cui Q. Cepred: predicting the co-expression patterns of the human intronic microRNAs with their host genes. PLoS One, 2009, 4, e4421.
  233. Wang G., Wang Y., Shen C. RNA polymerase II binding patterns reveal genomic regions involved in microRNA gene regulation. PLoS ONE, 2010, 5, el3798.
  234. Wang H., Wu J., Meng X. MicroRNA-342 inhibits colorectal cancer cell proliferation and invasion by directly targeting DNA methyltransferase 1. Carcinogenesis, 2011, 32, 1033−1042.
  235. Wang S., Tang Y., Cui H., Zhao X., Luo X., Pan W. Let-7/miR-98 regulate Fas and Fas-mediated apoptosis. Genes Immun., 2011,12, 149−154.
  236. Wang W.X., Wilfred B.R., Xie K., Jennings M.H., Hu Y.H., Stromberg A.J., Nelson P.T. Individual microRNAs (miRNAs) display distinct mRNA targeting «rules». RNA Biol., 2010, 7, 373−380.
  237. Wang Z., Chen Z., Gao Y., Li N., Li B., Tan F., Tan X., Lu N., Sun Y., Sun J., Sun N., He J. DNA hypermethylation of microRNA-34b/c has prognostic value for stage I non-small cell lung cancer. Cancer Biol. Ther., 2011,11, 490−496.
  238. Watson J.A., Bryan K., Williams R., Popov S., Vujanic G., Coulomb A., Boccon-Gibod L., Graf N., Pritchard-Jones K., O’Sullivan M. miRNA Profiles as a Predictor of Chemoresponsiveness in Wilms' Tumor Blastema. PLoS One, 2013, 8, e53417.
  239. Wightman B., Ha I., Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell, 1993, 75, 855−862.
  240. Wilting S.M., van Boerdonk R.A., Henken F.E., Meijer C.J., Diosdado B., Meijer G.A. Methylation-mediated silencing and tumour suppressive function of hsa-miR-124 in cervical cancer. Mol. Cancer, 2010, 9, 167−181.
  241. Wilting S.M., Verlaat W., Jaspers A., Makazaji N.A., Agami R., Meijer C.J., Snijders P.J., Steenbergen R.D. Methylation-mediated transcriptional repression of microRNAs during cervical carcinogenesis. Epigenetics, 2013, 8, 220−228.
  242. Wong T.S., Liu X.B., Wong B.Y., Ng R.W., Yuen A.P., Wei W.I. Mature miR-184 as Potential Oncogenic microRNA of Squamous Cell Carcinoma of Tongue. Clin. Cancer Res., 2008,14, 2588−2592.
  243. Wu J., Qian J., Li C., Kwok L., Cheng F., Liu P., Perdomo C., Kotton D., Vaziri C., Anderlind C., Spira A., Cardoso W.V., Lu J. miR-129 regulates cell proliferation by downregulating Cdk6 expression. Cell Cycle, 2010, 9, 1809−1818.
  244. Wu Y., Lu S., Huang W., Zhu H., Li J. Tissue-based microRNA methods for diagnisis of different subtypes of lung cancer. 2011. Patent W02011076145 (Al).
  245. Xu J., Wong C. A computational screen for mouse signaling pathways targeted by microRNA clusters. RNA, 2008,14,1276−1283.
  246. Xu L., Wang F., Xu X.F., Mo W.H., Xia Y.J., Wan R., Wang X.P., Guo C.Y. Down-regulation of miR-212 expression by DNA hypermethylation in human gastric cancer cells. Med. Oncol., 2010, 28, 189−196.
  247. Xu Y., Pasche B. TGF-beta signaling alterations and susceptibility to colorectal cancer. Hum. Mol. Genet., 2007,16, R14−20.
  248. Yagi S., Hirabayashi K., Sato S. DNA methylation profile of tissue-dependent and differentially methylated regions (T-DMRs) in mouse promoter regions demonstrating tissue-specific gene expression. Genome Res., 2008, 18, 19 691 978.
  249. Yanaihara N., Caplen N., Bowman E., Seike M., Kumamoto K., Yi M. Unique microRNA molecular profiles in lung cancer diagnosis and prognosis. Cancer Cell, 2006, 9, 189−198.
  250. Yang C., Cai J., Wang Q., Tang H., Cao J., Wu L., Wang Z. Epigenetic silencing of miR-130b in ovarian cancer promotes the development of multidrug resistance by targeting colony-stimulating factor 1. Gynecol. Oncol., 2012,124, 325−334.
  251. Yang Y., Li X., Yang Q., Wang X., Zhou Y., Jiang T., Ma Q., Wang Y.J. The role of microRNA in human lung squamous cell carcinoma. Cancer Genet. Cytogenet,. 2010, 200, 127−133.
  252. Yantiss R.K., Goodarzi M., Zhou X.K., Rennert H., Pirog E.C., Banner B.F., Chen Y.T. Clinical, pathologic, and molecular features of early-onset colorectal carcinoma. Am. J. Surg. Pathol., 2009, 33, 572−582.
  253. Yeh A., Wei M, Golub S.B., Yamashiro D.J., Murty V.V., Tycko B. Chromosome arm 16q in Wilms tumors: unbalanced chromosomal translocations, loss of heterozygosity, and assessment of the CTCF gene. Genes Chromosomes Cancer, 2002,35,156−163.
  254. Yen R.W., Vertino P.M., Nelkin B.D., Yu J.J., el-Deiry W., Cumaraswamy A., Lennon G.G., Trask B J., Celano P., Baylin S.B. Isolation and characterization of the cDNA encoding human DNA methyltransferase. Nucleic Acids Res., 1992, 20, 2287−2291.
  255. Yi R., Poy M.N., Stoffel M., Fuchs E. A skin microRNA promotes differentiation by repressing 'sternness'. Nature, 2008, 452, 225−229.
  256. Yin G., Chen R., Alvero A.B., Fu H.H., Holmberg J., Glackin C. TWIST Ting sternness, inflammation and proliferation of epithelial ovarian cell through MIR199A2/214. Oncogene, 2010, 29, 3545−3553.
  257. Yip L., Kelly L., Shuai Y., Armstrong M.J., Nikiforov Y.E., Carty S.E., Nikiforova M.N. MicroRNA signature distinguishes the degree of aggressiveness of papillary thyroid carcinoma. Ann. Surg. Oncol, 2011,18, 2035−2041.
  258. Yu C.C., Chen Y.W., Chiou G.Y., Tsai L.L., Huang P.I., Chang C.Y. MicroRNA let-7a represses chemoresistance and tumourigenicity in head and neck cancer via stem-like properties ablation. Oral Oncol, 2011, 47, 202−210.
  259. Yu L., Todd N.W., Xing L., Xie Y., Zhang H., Liu Z., Fang H., Zhang J., Katz R.L., Jiang F. Early detection of lung adenocarcinoma in sputum by a panel of microRNA markers. Int. J. Cancer, 2010,127, 2870−2878.
  260. Yuan X., Liu C,. Yang P., He S., Liao Q., Kang S., Zhao Y. Clustered microRNAs' coordination in regulating protein-protein interaction network. BMC Syst. Biol, 2009, 3, 65.
  261. Zhang L., Sullivan P. S., Goodman J.C., Gunaratne P.H., Marchetti D. MicroRNA-1258 suppresses breast cancer brain metastasis by targeting heparanase. Cancer Res., 2011,71,645−654.
  262. Zhang Z., Zhang B., Li W., Fu L., Fu L., Zhu Z., Dong J.T. Epigenetic Silencing of miR-203 Upregulates SNAI2 and Contributes to the Invasiveness of Malignant Breast Cancer Cells. Genes Cancer, 2011, 2, 782−791.
  263. Zhao H., Zhu L., Jin Y., Ji H., Yan X., Zhu X. miR-375 is highly expressed and possibly transactivated by achaete-scute complex homolog 1 in small-cell lung cancer cells. Acta Biochim. Biophys. Sin., 2012, 44, 177−182.
  264. Zhao J.J., Yang J., Lin J., Yao N., Zhu Y., Zheng J., Xu J., Cheng J.Q., Lin J.Y., Ma X. Identification of miRNAs associated with tumorigenesis of retinoblastoma by miRNA microarray analysis. Childs Nerv. Syst., 2009, 25, 13−20.
  265. Zhu J., He F., Hu S., Yu J. On the nature of human housekeeping genes. Trends Genet., 2008, 24, 481−484.
  266. Zhu L., Chen H., Zhou D., Li D., Bai R., Zheng S., Ge W. MicroRNA-9 up-regulation is involved in colorectal cancer metastasis via promoting cell motility. Med. Oncol., 2012, 29, 1037−1043.
  267. Zhu X., Li Y., Shen H., Li H., Long L., Hui L., Xu W. miR-137 inhibits the proliferation of lung cancer cells by targeting Cdc42 and Cdk6. FEBS Lett., 2013, 587, 73−81.
Заполнить форму текущей работой

Заказал и сдал!