Исследование эффективности нового режима первичной и вторичной лекарственной профилактики церебральной ишемии

Актуальность. Наблюдаемый рост цереброваскулярных заболеваний, высокая смертность населения от инсульта и значительная инвалидизация больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК) позволяют рассматривать эти заболевания не только как медицинскую, но и как социальную проблему. В структуре смертности инсульты занимают второе место после ишемической болезни сердца (ИБС) (Asplund К., 1992 Chan Р.Н., 1999, Трошин В. Д., Густов А. В., 1999, Гусев Е. И., Скворцова В. И., 2001). По данным Министерства 30 Ростовской области в 2004 г. зарегистрировано 166 365 человек с цереброваскулярными заболеваниями, из них 23 997 составляют лица, у которых впервые в жизни установлен этот диагноз.

Крупные эпидемиологические исследования выявили тесную, непрерывную и почти линейную зависимость между обычным для больного уровнем диастолического артериального давления (ДАД) (как высоким, так и нормальным) и частотой развития первичного инсульта. Пациенты, страдающие артериальной гипертензией (АГ) и начальными проявлениями нарушения мозгового кровообращения (НПНМК), относятся к группе риска по возникновению инсульта. При этом в Ростовской области в 2004 г. зарегистрировано 201 434 человека, имеющих повышенное артериальное давление (АД), что обусловливает необходимость увеличения эффективности лечебных профилактических мероприятий. Доказательная антигипертензивная и антиагрегационная фармакотерапия в рамках таких многоцентровых исследований, как PROGRESS, ESPS-2, SALT, Dutch TIA, CAPRIE, сформировала больше вопросов, чем ответов. Открытым остается вопрос об эффективности и безопасности первичной и вторичной лекарственной профилактики (ЛП) церебральной ишемии (ЦИ). В связи с изменением технологической платформы научных исследований сегодня открыты новые перспективные точки приложения воздействия лекарственных препаратов (Jin). Доказанными направлениями фармакотерапии являются на сегодняшний день антиагрегационная, антикоагуляционная терапия, применение вазоактивных препаратов. Однако применение дополнительно антиокси-дантной терапии, нейроиммуномодуляции, нейротрофических факторов, а также разработка биомолекулярных воздействий при данной патологии остается сегодня открытым вопросом.

В связи с тем, что в последние годы в клинической практике широко используются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) для лечения АГ и других заболеваний сердечно-сосудистой системы, при которых регистрируются нарушения мозгового кровообращения, представляется перспективным, исследование эффективности тканеспецифичных иАПФ и их соче-танного применения с антиоксидантами в отношении регуляции тонуса мозговых сосудов и активности свободнорадикальных реакций у данного контингента пациентов;

Актуальность представленной темы связана также с разработанным в настоящее время отраслевым стандартом (ОСТ) «Протоколы ведения больных (ПВБ). Общие требования», предусматривающим необходимость проведения научных исследований с предоставлением объективной информации об эффективности и безопасности режимов фармакотерапии, в том числе, в группах пациентов с ЦИ.

Целью настоящей работы является исследование эффективности монотерапии тканеспецифичным иАПФ периндоприлом и его комбинации с антиок-сидантом эмоксипином у пациентов с НПНМК и перенесенным ишемическим инсультом.

В соответствии с поставленной целью необходимым является решение следующих Задач:

• разработка системы методов выявления фармакодинамических эффектов периндоприла и антиоксиданта эмоксипина у пациентов с НПНМК и перенесенным ишемическим инсультом;

• разработка нового способа лекарственной профилактики церебральной ишемии в условиях стационара, с учетом индивидуальных режимов дозирования лекарственных препаратов в зависимости от возрастной категории с учетом побочных эффектов и фармакокинетических параметров;

• исследование влияния нового режима лекарственной профилактики церебральной ишемии на показатели центральной и регионарной гемодинамики;

• исследование влияния монотерапии периндоприлом и его комбинации с эмоксипином на нейроэндокринное, иммуно-метаболическое и гемореологиче-ское звенья патогенеза церебральной ишемии;

• выявление корреляционных взаимосвязей показателей центральной и церебральной гемодинамики с нейроэндокринными, иммунометаболическими и гемореологическими показателями на фоне приема периндоприла и его комбинации с эмоксипином;

• обоснование фармакоэкономической целесообразности применения предложенного режима лекарственной профилактики церебральной ишемии ингибитором АПФ периндоприлом и его комбинации с эмоксипином в условиях НПНМК и перенесенного ишемического инсульта.

Научная новизна работы. Впервые в работе проанализированы особенности ФД эффектов сочетанного применения иАПФ периндоприла и антиокси-данта эмоксипина в группах пациентов с НПНМК и перенесенным ИИ, выполнена оценка ФК параметров и выраженности ФД эффектов с оценкой ФК/ФД-модели тканеспецифичного иАПФ периндоприла.

Впервые в работе представлены корреляционные взаимосвязи параметров центральной и церебральной гемодинамики с биохимическими показателями, параметрами гемореологии и активности свободно-радикальных реакций на фоне монотерапии тканеспецифичным иАПФ периндоприлом и его комбинации с эмоксипином, что позволило представить гипотетическую концепцию механизма развития гемодинамического и метаболического эффектов разработанных режимов ЛП ЦИ.

Впервые в диссертационной работе представлена многоуровневая интегральная схема механизма реализации фармакологических эффектов ингибитора АПФ и антиоксиданта при НПНМК и перенесенном ИИ.

В работе выполнена сравнительная клинико-экономическая оценка разработанных режимов ЛП ЦИ.

Научно-практическая ценность работы. Полученные клинические данные при изучении ФК и ФД параметров периндоприла и эмоксипина позволяют рекомендовать данную комбинацию препаратов к применению в условиях первичной и вторичной ЛП ЦИ.

Для внедрения в клиническую практику предложена разработанная система терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) при назначении периндоприла пациентам с ЦИ.

В диссертационной работе впервые разработана система оценки качества, жизни (КЖ) пациентов с НПНМК и перенесенным ИИ на фоне приема Лп, которая может быть рекомендована для применения в повседневной практике врачей-невропатологов в поликлинике и стационаре.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Комплексная система биоаналитических методов оценки эффективности и безопасности нового режима лекарственной профилактики церебральной ишемии у пациентов с НПНМК и перенесенным ишемическим инсультом.

2. Закономерности изменения корреляционных взаимосвязей показателей центральной и церебральной гемозинамики с нейроиммуноэндокринными и ге-мореалогическими показателями на фоне приема периндоприла и его комбинации с эмоксипином при церебральной ишемии.

3. Динамика показателей качества жизни пациентов с НПНМК и перенесенным ишемическим инсультом на фоне приема периндоприла и его комбинации с эмоксипином при церебральной ишемии.

4. Клинико-экономическая оценка нового режима первичной и вторичной лекарственной профилактики церебральной ишемии.

5. Современная многоуровневая интегральная схема механизма реализации фармакологических эффектов периндоприла и эмоксипина при НПНМК и перенесенном ишемическом инсульте.

Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждены на конференции кафедры фармакологии и клинической фармакологии РостГМУ. Материалы диссертации доложены на ежегодных Итоговых научных конференциях студентов, молодых ученых и специалистов РостГМУ (г. Ростов-на-Дону, 2001;2004 гг.), на IX, X, XI, XII Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2002;2004 гг.) и научно-практической конференции «Управление качеством в здравоохранении: лицензирование, стандартизация, клинико-экономический анализ» (г. Москва, 2005 г.).

Внедрение результатов работы. Материалы диссертации используются в работе поликлиники и неврологического отделения Дорожной больницы С.К.ж.-д, Областного консультативно-диагностического центра г. Ростова-на-Дону. Полученные результаты включены в материалы лекций и семинаров для студентов, интернов и ординаторов на кафедре фармакологии и клинической фармакологии РостГМУ.

Структура работы. Диссертация изложена на 223 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, заключения и списка литературы, включающего 140 источника (из них отечественной-56 источников, иностранной-84 источников). Работа иллюстрирована 87 таблицами и 9 рисунками.

Выводы.

1. Обнаружены высокая действенность, эффективность и безопасность разработанного способа комбинированной лекарственной профилактики церебральной ишемии, включающего тканеспецифичный ингибитор АПФ периндоприл и антиоксидант эмоксипин, в отношении показателей центральной, мозговой гемодинамики и морфологических нарушений на уровне сосудов головного мозга.

2. Установлена ускоренная нормализация паттерна электроэнцефалограммы при уменьшении времени центрального афферентного и эфферентного проведения при комбинированном применении периндоприла и эмоксипина в группах пациентов с НПНМК и перенесенным ишемическим инсультом, что коррелировало с благоприятным исходом реабилитационного периода инсульта с хорошим восстановлением неврологических функций.

3. Обнаружено увеличение выраженности АКТГ-индуцированной компенсированной адаптации на уровне кровеносных сосудов и нейронов головного мозга в группе пациентов с НПНМК при уменьшении формирования патологической адаптации, синдрома «низкого Тз» и увеличении концентрации гонадотропных гормонов в группе пациентов с перенесенным ишемическим инсультом на фоне комбинированного режима лекарственной профилактики церебральной ишемии.

4. Выявлена достоверная активация антиоксидантной ситемы в крови пациентов, значимое уменьшение концентрации С-реактивного протеина при появлении гиполипидемического эффекта в условиях включения эмоксипина в режим лекарственной профилактики церебральной ишемии.

5. Доказано эффективное функционирование коагуляционной адаптации на фоне комбинированного режима первичной и вторичной лекарственной профилактики церебральной ишемии в группах пациентов с НПНМК и перенесенным ишемическим инсультом при условии отсутствия носительства больным генетически дефектного фактора Лейдена.

6. Обнаружены достоверные различия значений максимальной концентрации периндоприлата в крови и времени ее достижения в условиях его применения в виде монотерапии и в комбинации с эмоксипином у пациентов с НПНМК и перенесенным ишемическим инсультом при проведении терапевтического лекарственного мониторинга.

7. Выявлена доминирующая экономическая альтернатива в разработанных режимах лекарственной профилактики церебральной ишемии, которая характеризовалась наименьшим коэффициентом «затраты/эффективность» и включала применение периндоприла и эмоксипина у пациентов с НПНМК и перенесенным ишемическим инсультом.

Практические рекомендации.

1. Применение новых режимов ЛП ЦИ в клинической практике должно сопровождаться применением системной оценки исходного уровня функционирования церебральной гемодинамики и его изменения на фоне приема Лп, включающей параметры гемодинамического (СМАД, УЗДГ), электрофизиологического (ЭЭГ, ССВП, ЧТКЭ), гормонального (с исследованием параметров по оси гипофиз-щитовидная железа, гонадотропные гормоны), иммуно-метаболического (уровня CRP, системы ПОЛ-АОС, КЩР), гемореологического профиля пациента (D-димер, фибриноген, фактор Лейдена, антитромбин 1П), а также динамики морфологических показателей сосудистой стенки.

2. Целесообразным является применение фармакологической коррекции нейроэндокринных и метаболических нарушений, лежащих в основе прогрес-сирования ЦИ, тканеспецифичным ингибитором АПФ периндоприлом в среднесуточной дозе 4 мг и антиоксидантом эмоксипином в среднесуточной дозе 0,05 г в течение 14 дней.

3. В условиях повседневной клинической практики может быть рекомендован ТЛМ периндоприла в соответствии со следующей схемой его проведения у пациентов с НПНМК и перенесенным ИИ:

Моменты взятия проб крови для НПНМК Перенесенный.

ТЛМ периндоприл ИИ периндоприла периндоприл.

1 точка Перед дозой Перед дозой.

2 (ч, после дозы) 1Д 1,4.

3 (ч, после дозы) 7 7,5.

4. В клинической практике рекомендуется оценивать динамику показателей КЖ до назначения и на фоне проводимой ЛП ЦИ с применением общего опросника MOS-SF-36, специализированных шкал SSS, OSS, BI, HAD.

5. Разработка и внедрение в клиническую практику новых режимов ЛП ЦИ должны сопровождаться предварительным клинико-экономическим анализом с применением основных и вспомогательных методов анализа.