Особенности рака и гиперпластических процессов эндометрия в сочетании с миомой матки

Актуальность проблемы.

Рак тела матки занимает четвертое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женского населения России, составляя 6,4−6,5% [Чиссов В.И., 1999] и первое место среди опухолей женских половых органов. За последнее десятилетие заболеваемость раком эндометрия среди онкологической патологии женской репродуктивной системы возросла с 18,6% до 27,6% [57,65].

Согласно данным отечественных авторов, частота сочетания рака эндометрия и миомы матки колеблется от 16,2% до 64% [1,42,43,51, 52, 78,136,216]. Исследование эндометрия у больных, оперированных по поводу миомы матки, показало, что железистая гиперплазия эндометрия обнаруживается в 4−62,5%, полипы эндометрия — в 10−15,6%, атипическая гиперплазия — у 10−12,7%, аденомиоз — у 7,55%, рак эндометрия в 0,7−7% случаев [11,23,34,59,78,111].

В 75% случаев рак эндометрия развивается в постменопаузе, однако в последнее время прослеживается тенденция увеличения числа заболевших раком эндометрия женщин в перименопаузе, из них у 5% женщин в возрасте до 40 лет. Отмечается возрастание выявления рака эндометрия от 1,1% у больных миомой матки, оперированных в репродуктивном возрасте, до 13,4−13,9% оперированных в постменопаузе [78]. Поэтому, по мнению ряда учёных, не регрессирующая в постменопаузе миома матки может выступать в роли «маркёра онкогинекологической патологии» [34,59,78,110,196].

Некоторые исследователи утверждают, что чаще всего рак эндометрия развивается у больных с миомой матки с малои бессимптомным её течением [23,71, 98], другие — что риск развития рака эндометрия не зависит от размеров опухоли [78]. По данным операционного материала в 8,2% случаев бессимптомного течения миомы матки обнаруживаются атипическая гиперплазия и рак эндометрия [59].

Большинство проведённых исследований показали, что для женщин, предрасположенных к развитию предраковых процессов и рака эндометрия, характерно наличие эндокринно-обменных нарушений: бесплодия, ановуляторных маточных кровотечений, ожирения, гиперлипидемии, гиперинсулинемии, сахарного диабета [2,5,23,27,58,71, 150,195]. Синдром эндокринно-обменных нарушений (метаболический синдром) является одним из проявлений гормонального дисбаланса при I патогенетическом варианте рака эндометрия, а также фоном для развития пролиферативных процессов в эндометрии [32].

Несмотря на то, что миома матки традиционно рассматривается как доброкачественная опухоль женской половой сферы, она, так же как и пролиферативные процессы в эндометрии, сопровождается рядом эндокринно-метаболических сдвигов, а пик её заболеваемости приходится на перименопаузальный возраст [23,32,35,58,78,110].

По данным многих авторов, наличие у больных с гиперпластическими процессами эндометрия миомы матки сопровождается увеличением частоты дисфункциональных маточных кровотечений, функциональных кист и поликистоза яичников [19,32, 34,35,78,83,89,144], а сочетание таких факторов как миома матки и поздняя менопауза увеличивает риск развития рака эндометрия в 2 раза [58,78].

Несмотря на патогенетическую неоднородность гиперпластических процессов и рака эндометрия, доказанную роль эстрогенов не только в их развитии, но и миомы матки, высокий удельный вес сочетанной патологии эндои миометрия, практически отсутствуют данные об особенностях клиники, системной и локальной гормонемии, синтеза эстрогенов тканями-мишенями, рецепторного статуса при сочетании гиперпластических процессов эндометрия и миомы матки.

Таким образом, сочетание гиперпластических процессов и рака эндометрия с. миомой матки является частой патологией женской репродуктивной системы, особенно в перименопаузальном периоде. Изучение сочетанной патологии эндои миометрия представляет интерес не только с точки зрения выявления возможных общих патогенетических моментов, но и в плане выявления объективных критериев онкологического риска у больных с сочетанной патологией эндои миометрия.

Цель исследования: изучение клинических, биохимических и гормональных особенностей у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия в сочетании с миомой матки.

Задачи:

1. Выявить клинические особенности у больных раком и гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании с миомой матки;

2. Изучить гормональный профиль и рецепторный статус у больных гиперпластическими процессами и раком эндометрия в сочетании с миомой матки;

3. Оценить уровень ароматазной активности в эндометрии у больных гиперпластическими процессами и раком эндометрия в сочетании с миомой матки;

4. Разработать математическую модель прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами эндометрия и миомой матки.

Научная новизна:

Впервые показано, что при раке эндометрия миома матки чаще выявлялась в постменопаузе, чем в репродуктивном и перименопаузальном периодах. Менометроррагия встречалась чаще у больных раком эндометрия с миомой матки перии постменопаузального периодов, а бессимптомное течение рака эндометрия — у больных репродуктивного периода. У больных с гиперпластическими процессами эндометрия с миомой матки бессимптомное течение чаще наблюдалось в постменопаузе.

Впервые показано, что наличие миомы матки при раке эндометрия сопровождалось увеличением частоты встречаемости ожирения, в том числе III-IV степеней, заболеваний вен нижних конечностей, а при железистой гиперплазии — артериальной гипертензии.

Выявлено, что наличие миомы матки при раке эндометрия сопровождалось повышением уровня эстрона и снижением уровня эстрадиола и индекса свободных эстрогенов сыворотки крови в системном кровотоке, причём уровень эстрона в локальном кровотоке был выше, а уровень глобулина, связывающего половые стероиды — ниже, по сравнению с системным кровотоком.

Впервые показано, что уровень ароматазной активности в опухолевой ткани зависел от наличия миомы матки у больных раком эндометрия репродуктивного периода, причём, он был выше при выявлении миомы матки в возрастной период от 30 до 40 лет, и ниже — при выявлении миомы в возрасте старше 40 лет. У больных раком эндометрия с миомой матки, находившихся в постменопаузе, уровень активности фермента был взаимосвязан с уровнем глобулина, связывающего половые стероиды, сыворотки крови.

Впервые показано, что высокая ароматазная активность в ткани миоматозных узлов не зависела от морфологического состояния эндометрия.

Показано, что у больных раком эндометрия рецепторный фенотип ER+PRвстречался статистически значимо чаще в группе без миомы.

43%), чем в группе с миомой матки (19%, р=0,05). Выявлена взаимосвязь уровня рецепторов эстрогенов в нормальном и гиперплазированном эндометрии при миоме матки с размерами матки. Показано, что активность ароматазы при раке и атипической гиперплазии эндометрия коррелировала с уровнем рецепторов эстрогенов, а при железистой гиперплазии — с уровнем рецепторов прогестерона.

Впервые разработана математическая модель прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами и миомой матки с учётом наиболее значимых показателей: возраст, индекс массы тела, ширина матки, объём матки, уровень глобулина, связывающего половые стероиды сыворотки крови. Специфичность модели — 87%, чувствительность — 85%.

Теоретическая и практическая значимость:

Полученные данные позволяют расширить представление о роли показателей системного и локального гормонального гомеостаза, рецепторного статуса и эндокринно-обменных нарушений в развитии гиперпластических процессов и рака эндометрия в сочетании с миомой матки. Выявленные закономерности позволили обосновать новые подходы к использованию объективных критериев и формированию групп онкологического риска, разработать математическую модель прогноза развития рака эндометрия с чувствительностью — 87%, специфичностью -85%.

Результаты исследования позволили выявить особенности течения рака эндометрия с миомой матки в различные возрастные периоды. Показано, что при выявлении миомы матки в период постменопаузы, наличии эндокринно-обменных нарушений, заболеваний вен нижних конечностей, заболеваний гепатобилиарной системы необходимо проведение диагностического выскабливания полости матки с целью своевременной диагностики рака данной локализации. Результаты исследования внедрены в работу ГУ НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии ТНЦ СО РАМН, гинекологического отделения МЛПМУ родильного дома № 4, отделения онкогинекологии ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Клиническими особенностями сочетания рака эндометрия и миомы матки являются высокая частота менометроррагий, проявлений эндокринно-обменного синдрома, большая выраженность изменений в липидном спектре сыворотки крови, высокий уровень эстрона и низкий — эстрадиола и глобулина, связывающего половые стероиды сыворотки крови, по сравнению с больными без миомы матки.

2. Сочетание рака эндометрия и миомы матки в репродуктивном периоде, сопровождается усилением синтеза эстрогенов в опухоли за счёт фермента ароматазы, особенно при выявлении миомы матки в возрасте от 30 до 40 лет. У больных раком эндометрия постменопаузального периода наличие миомы матки не сопровождается достоверным повышением активности ароматазы в опухоли, однако, её уровень взаимосвязан с уровнем глобулина, связывающего половые стероиды, в сыворотке крови и уровнем рецепторов эстрогенов.

3. Использование прогностически наиболее значимых клинико-анамнестических показателей, таких как возраст, значение индекса массы тела, ширины матки, объёма матки, уровня глобулина, связывающего половые стероиды сыворотки крови, позволяет определить риск развития рака эндометрия у больных с гиперпластическими процессамиэндометрия с миомой матки.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на конференциях молодых учёных (г. Томск, 2004, 2006 гг.) — Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии, г. Ленинский Кузнецкий, 21−22 апреля 2005 г «Современная схема метаболизма эстрогенов у больных с гиперпластическими процессами на фоне миомы матки», ESGO 14th biennial meeting: Istanbul, Turkey, September 25−29, 2005 — Стендовые доклады: «The activity of enzymes of estrogen metabolic pathway: relation with stage, grade and hystological subtype» и «Potential use of aromatase inhibitors in the treatment of endometrial cancer».

Публикации. Основные результаты исследования опубликованы в 17 печатных работах. Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение «Способ комплексного лечения резектабельных форм рака эндометрия» № 2 005 130 582/14 (34 277) от 17.10.2006 г.

Объём и структура диссертации: диссертация изложена на 188 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 7 рисунками. Библиографический указатель содержит 98 источников отечественной и 111 зарубежной литературы.

ВЫВОДЫ.

1. У больных раком эндометрия миома матки чаще выявляется в постменопаузе (65,3%), а при железистой гиперплазии — в репродуктивном периоде (82%, р<0,001). Менометроррагия у больных раком эндометрия с миомой матки в перии постменопаузальном периодах наблюдалась в 83,3% и в 86,8% случаев, в репродуктивном — в 33,3%случаев (р=0,009). Бессимптомное течение рака эндометрия было чаще в репродуктивном периоде, а гиперпластических процессов эндометрия — в постменопаузе 0X0,05).

2. У больных раком эндометрия с миомой матки выше частота ожирения (82%), в том числе III-IV степеней (34%) и заболеваний вен нижних конечностей (28,6%), чем у больных без миомы (68%, 21,5% и 7% соответственно, р<0,05). У больных с железистой гиперплазией эндометрия и миомой матки артериальная гипертензия наблюдается у 46,3% больных, без миомы матки — у 38,5% больных (р<0,05).

3. У больных железистой гиперплазией эндометрия с миомой матки гипертриглицеридемия отмечалась чаще, чем у больных без миомы (1,3±0,4 ммоль/л и 0,82±0,4 ммоль/л соответственно, р=0,048).

4. Наличие миомы матки у больных раком эндометрия сопровождается повышением уровня эстрона (37,3±23,5 пг/л и 48,0±25,5 пг/л соответственно, р=0,040), снижением уровня эстрадиола (0,70±0,63 нмоль/л и 0,37±0,47нмоль/л, р=0,013) и индекса свободных эстрогенов сыворотки крови (1,3±0,8нмоль/л и 0,8±0,7нмоль/л соответственно, р=0,018). У больных раком эндометрия и миомой матки уровень эстрона в локальном кровотоке был выше, а уровень глобулина, связывающего половые стероиды — ниже, по сравнению с системным кровотоком (Р<0,05).

5. У больных раком эндометрия репродуктивного и перименопаузального возрастных периодов уровень ароматазной активности в опухолевой ткани эндометрия зависел от наличия миомы матки (р=0,041 и р=0,150, соответственно). Наиболее высокий уровень активности фермента в опухоли отмечен при выявлении миомы матки в период от 30 до 40 лет, и наиболее низкий — при выявлении миомы в возрасте старше 40 лет (р<0,05). У больных раком эндометрия с миомой матки постменопаузального периода активность ароматазы в опухоли была взаимосвязана с уровнем глобулина, связывающего половые стероиды, сыворотки крови (г=0,42, р=0,039).

6. Активность ароматазы в ткани миоматозных узлов была высокой и не зависела от морфологического состояния эндометрия.

7. У больных раком эндометрия и миомой матки рецепторный фенотип ER+PRвстречался реже (19%), чем в группе без миомы матки (43%, р=0,05). У больных с железистой гиперплазией эндометрия и нормальным эндометрием с миомой матки уровень рецепторов эстрогенов в эндометрии коррелировал с размерами матки (г= 0,4 и г=-0,88, р<0,05). Активность ароматазы в эндометрии при раке и атипической гиперплазии эндометрия коррелировала с уровнем рецепторов эстрогенов (г=0,35, р=0,034 и г=0,93, р=0,002), а у больных с железистой гиперплазией эндометрия с миомой матки — с уровнем рецепторов прогестерона (г=-0,51, р=0,017).

8. Математическая модель прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами с миомой матки разработана с учётом наиболее значимых критериев: возраст, значение индекса массы тела, ширина матки, объём матки, уровень глобулина, связывающего половые стероиды сыворотки крови. Чувствительность модели составила 87%, специфичность — 85%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Разработанная математическая модель прогноза онкологического риска у больных гиперпластическими процессами эндометрия и миомой матки с учётом возраста, значения индекса массы тела, ширины матки, объёма матки, уровня глобулина, связывающего половые стероиды сыворотки крови, позволяет с чувствительностью 87% и специфичностью 85% прогнозировать онкологический риск и объективизировать тактику ведения данных пациенток.

2. У больных с гиперпластическими процессами в сочетании с миомой матки, выявленной в постменопаузальном возрастном периоде, страдающих эндокринно-обменными нарушениями, гипертриглицеридемией, заболеваниями вен нижних конечностей, гепатобилиарной системы, уровнем эстрона сыворотки крови более 40 пг/мл моль/л и индексом свободных эстрогенов более 1,2, необходимо проведение морфологического исследования эндометрия с целью своевременного выявления рака эндометрия.