Дипломы, курсовые, рефераты, контрольные...
Срочная помощь в учёбе

Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и их комплексное влияние на предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям

Диссертация: Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и их комплексное влияние на предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Впервые в рамках одного исследования проведен комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков при трех патогенетически самостоятельных мультифакториальных заболеваниях — язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астме и гипертонической болезни. Установлены новые генетические маркеры (26 полиморфных вариантов генов ФБК… Читать ещё >

Содержание

  • Глава I. Литературный обзор
    • 1. 1. Исследовательские стратегии картирования генов предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям
    • 1. 2. Современные проблемы в изучении молекулярно-генетических аспектов мультифакториальных заболеваний
    • 1. 3. Экологические и токсикологические аспекты формирования мультифакториальной патологии
  • Глава II. Материалы и методы исследования
    • II. 1 Характеристика обследованных групп населения
    • II. 2 Характеристика методов исследования
  • РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
  • Глава III. Анализ распределения частот аллелей и генотипов ферментов биотрансформации ксенобиотиков при мультифакториальных заболеваниях
    • III. 1 Характеристика частот аллелей и генотипов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и других кандидатных генов у русских жителей Центрально-Черноземного региона России
    • 1. П. 2 Анализ ассоциации полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и других кандидатных генов с предрасположенностью к мультифакториальным заболеваниям
      • 111. 3. Проявление полового диморфизма в ассоциациях генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и других кандидатных генов с предрасположенностью к мультифакториальным заболеваниям
      • 111. 4. Обсуждение
  • Глава IV. Анализ взаимодействий генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и других кандидатных генов с предрасположенностью к мультифакториальным заболеваниям
    • IV. 1 Анализ ассоциации парных комбинаций генотипов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и других кандидатных генов с предрасположенностью к мультифакториальным заболеваниям
    • IV. 2 Моделирование взаимодействий генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и других кандидатных генов при мультифакториальных заболеваниях

    IV.3 Анализ паттернов гаплотипов и гаметических корреляций между полиморфными вариантами генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и другими кандидатными генами при мультифакториальных заболеваниях.

    IV.4 Обсуждение.

    Глава V. Анализ взаимодействий генотип-среда и их роли в формировании предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям

    V. 1 Комплексная оценка средовых факторов в формировании мультифакториальных заболеваний.

    V.2 Анализ совместного влияния исследуемых полиморфных генов и средовых факторов токсической природы на риск возникновения мультифакториальных заболеваний.

    V.3 Обсуждение.

    Глава VI. Изучение роли генетических и средовых факторов в формировании клинических проявлений и течении мультифакториальных заболеваний

    VI. 1. Клиническая характеристика больных различными нозологическими формами мультифакториальных заболеваний.

    VI.2 Влияние генетических и средовых факторов на клинические проявления и течение мультифакториальных заболеваний.

    VI.3 Обсуждение.

    Глава II. Роль генетических и средовых факторов в формировании сочетаемости мультифакториальных заболеваний

    VII. 1 Изучение генетических и средовых факторов в формировании сочетанного поражения органов одной физиологической системы.

    VH.2 Анализ генетических и средовых факторов, вовлеченных в детерминацию синтропных мультифакториальных заболеваний, затрагивающих различные физиологические системы.

    VII.3 Обсуждение.

Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и их комплексное влияние на предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Мультифакториальные заболевания (МФЗ) представляют собой самую многочисленную и разнообразную группу болезней, составляющую более 90% от всей соматопатологии человека и характеризующуюся наиболее высокими темпами роста заболеваемости, смертности и инвалидизации трудоспособного населения в современных популяциях [Бочков Н.П., 2003]. Исследователями ВОЗ было показано, что проведение лечебно-профилактических мероприятий уже не в силах изменить назревающую ситуацию, а традиционные подходы к терапии распространенных МФЗ ведут к колоссальным экономическим издержкам и весьма скромным результатам [Ивашкин В.Т., Уланова И. Н., 2006]. Проблема низкой эффективности лечебно-профилактических мероприятий связана с отсутствием их этиологической направленности вследствие недостаточного понимания ключевых механизмов формирования подавляющего большинства МФЗ [Weiss К.М., Terwilliger J.D., 2000].

За последнее десятилетие мировым научным сообществом приложены огромные усилия по изучению этиологии и патогенеза мультифакториальной патологии различных органов и систем организма. Многочисленными зарубежными и отечественными исследованиями было показано, что в основе возникновения МФЗ лежат сложные взаимодействия генетических и средовых факторов [Schork N.J., 1997; Cooper R.S., 2003]. С развитием молекулярно-генетических технологий открылись широкие перспективы для формализации генетической компоненты подверженности МФЗ. В настоящее время накоплено значительное число данных о вовлеченности различных полиморфных генов в формирование предрасположенности к мультифакториальной патологии [Risch N.J., 2000; Hirschhorn J.N. et al., 2002; Lohmueller K.E. et al., 2003]. Однако, несмотря на достигнутые успехи мирового научного сообщества в области изучения генома человека и в разработке высокоразрешающих методов анализа ДНК, по-прежнему известно относительно небольшое число генов, которые в совокупности только частично объясняют отдельные звенья патогенеза некоторых мультифакториальных заболеваний.

Данные крупнейших мета-анализов, проведенных по результатам исследований ассоциаций генетических маркеров с предрасположенностью к МФЗ, свидетельствуют о крайне низкой их воспроизводимости в различных популяциях мира [Altmuller J. et al., 2001; Ioannidis J.P.A. et al., 2001; Hirschhorn J.N. et al., 2002]. Низкая продуктивность генетических исследований обусловлена не только сложностью межгенных взаимодействий [Пузырев В.П., Степанов В. А., 1997; Templeton A.R., 2000], генетической гетерогенностью [Lander E.S., Schork N.J., 1994; Johnson G.C.L., Todd J.A., 2000] и выраженным клиническим полиморфизмом данного класса болезней [Cambien F. et al.,.

1999], существенно затрудняющих картирование генов МФЗ, но и эвошоционно сложившимися взаимодействиями генотип-среда, специфичными для каждой человеческой популяции [Terwilliger J., Ott J., 1994; Altshuler D. et al., 1998; Martinez C. et al., 1998; Cardon L.R., Bell J.I., 2001]. Многие авторы склоны объяснять неудачи генетического картирования несовершенством используемых молекулярных технологий и статистических методов, однако «проблема, скорее, носит биологический характер и проистекает из непонимания всей ее сложности» [Weiss К.М., Terwilliger J.D.,.

2000].

Зачастую в генетических исследованиях МФЗ нивелируются или игнорируются эффекты окружающей среды, которые именно для данного класса болезней имеют первостепенное значение. Доказательством важности средовой компоненты является быстрый рост в последние годы частоты многих МФЗ в популяциях, который невозможно объяснить изменением генетической составляющей за такой короткий промежуток времени с эволюционной точки зрения [Jarvis D., Burney P., 1997; Beasley R., 1998]. Накопленные многочисленные данные об средовых факторах риска МФЗ зачастую противоречивы, полностью не объясняют механизмы их патологического влияния на организм и не позволяют сформулировать единую концепцию этиологии распространенных заболеваний у человека. В настоящее время все больше возрастает интерес исследователей к изучению влияний химического загрязнения окружающей среды, уровень которого непрерывно возрастает в экономически развитых странах мира с середины прошлого столетия, на формирование распространенных заболеваний [Худолей В.В., 1999; Райе Р. Х., Гуляева Л. Ф., 2003; Иванов В. П. и др., 2003, 2005]. Сегодня уже известно более 5 миллионов химических веществ (атмосферные поллютанты, пестициды, фармацевтические препараты, косметика, пищевые добавки, вредные привычки и др.), воздействию которых постоянно подвергается человек и для многих их которых показана этиологическая связь с МФЗ [Куценко С.А., 2002; Райе Р. Х., Гуляева Л. Ф., 2003]. Для экологической генетики все больше приобретает актуальность идентификации в различных популяциях специфичных генов и средовых факторов, взаимодействие которых формирует норму реакции устойчивости человека и его адаптацию к изменяющейся среде обитания [Спицын В.А., 1985, 2006; Соловенчук Л. Л., 1992]. В этой связи наиболее подходящими генетическими маркерами для экогенетических исследований МФЗ являются полиморфные варианты генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков (ФБК), экспрессия которых, в отличие от других классов генов, непосредственно регулируется влияниями средовых факторов химической природы [Саприн А.Н., 1991; Барышников И. И. и др., 1991; Nebert D.W., 1996, 1997; Кулинский В. И., 1999; Баранов B.C. и др., 2000]. Тем не менее, несмотря на повсеместно нарастающее загрязнение окружающей среды, высокий уровень химизации промышленности, сельского хозяйства и быта, изучение экогенетических механизмов формирования МФЗ по-прежнему находится в стороне от основного вектора научных исследований. Анализ многочисленных работ по ассоциациям различных классов генов с предрасположенностью к раку показал, что более 70% стабильно воспроизводимых положительных результатов картирования генов получены благодаря изучению полиморфизма генов ФБК, тем самым демонстрируя значительный вклад экогенетической компоненты в подверженность злокачественным новообразованиям [Hirschhorn J.N. et al., 2002]. В то же время исследования полиморфизма генов ФБК при распространенных неонкологических заболеваниях немногочисленны [Ляхович В.В. и др., 2000; Bejjani В.А. et al., 2000; Макарова С. И. и др., 2000; Иващенко Т. Э. и др., 2001; Фрейдин М. Б. и др., 2002; Salama S.A. et al., 2002; Deng Y. et al., 2004; Спицын B.A., 2006]. Комплексная оценка вовлеченности полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в формирование мультифакториальной патологии неонкологической природы до настоящего времени не проводилась.

Цель исследования: осуществить комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков при распространенных мультифакториальных заболеваниях на примере язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астмы и гипертонической болезни.

Задачи исследования.

1. Изучить популяционную распространенность полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков среди русских жителей Центрально-Черноземного региона Российской Федерации.

2. Провести анализ ассоциаций полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и других кандидатных генов с предрасположенностью к трем патогенетически самостоятельным мультифакториальным заболеваниям: язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астме и гипертонической болезни.

3. Установить особенности ассоциаций полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и известных кандидатных генов с предрасположенностью к различным клинико-патогенетическим вариантам рассматриваемых мультифакториальных заболеваний с учетом полового диморфизма в их проявлении.

4. Исследовать и смоделировать взаимодействия генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с известными кандидатными генами рассматриваемых заболеваний, а также оценить особенности и роль межгенных взаимодействий в формировании генетической компоненты подверженности отдельным клинико-патогенетическим вариантам мультифакториальной патологии.

5. Провести анализ внутрилокусных паттернов гаплотипов и оценить величины гаметического неравновесия по сцеплению между полиморфными вариантами генов ферментов биотрансформации и другими генами-кандидатами в норме и при каждом из рассматриваемых мультифакториальных заболеваний.

6. Изучить характер взаимодействий генотип-среда и их роли в формировании предрасположенности к патогенетически самостоятельным нозологическим формам мультифакториальной патологии посредством оценки совместного влияния исследуемых молекулярно-генетических маркеров и средовых факторов токсической природы на риск возникновения рассматриваемых заболеваний.

7. Исследовать связь полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с клиническими проявлениями и особенностями течения мультифакториальной патологии, а также оценить их влияние на риск возникновения осложнений, характерных для каждого из рассматриваемых заболеваний.

8. Изучить роль полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в формировании предрасположенности к совместному развитию мультифакториальной патологии и смоделировать межгенные взаимодействия, детерминирующие различную сочетаемость рассматриваемых заболеваний.

9. Разработать концептуальную модель вовлеченности полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в этиопатогенез распространенных мультифакториальных заболеваний у человека.

Научная новизна работы.

Впервые в рамках одного исследования проведен комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков при трех патогенетически самостоятельных мультифакториальных заболеваниях — язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астме и гипертонической болезни. Установлены новые генетические маркеры (26 полиморфных вариантов генов ФБК и 6 других кандидатных генов) предрасположенности к рассмотренным мультифакториальным заболеваниям. Впервые установлено, что в формировании генетической компоненты подверженности патогенетически самостоятельным нозологическим формам мультифакториальных заболеваний существенная роль принадлежит полиморфизму генов системы детоксикации. Было показано, что полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков связан с особенностями клинических проявлений патогенетически самостоятельных МФЗ, определяет характер их течения, а также вовлечен в формирование осложнений, характерных для каждого из рассмотренных заболеваний. Методом стохастического моделирования впервые изучены особенности взаимодействия генов ферментов трех фаз биотрансформации ксенобиотиков с другими кандидатными генами при различных кпинико-патогенетических вариантах мультифакториальных заболеваний с учетом полового диморфизма. Установлены ключевые межгенные взаимодействия в системе детоксикации, определяющие совместное развитие мультифакториальной патологии различных систем организма. Разработана концептуальная модель вовлеченности генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в этиопатогенез распространенных мультифакториальных заболеваний у человека.

Научно-практическая значимость работы.

Реализованный в настоящей работе комплексный подход к оценке генетической компоненты подверженности мультифакториальной патологии, заключающийся в изучении влияния полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков совместно с другими кандидатными генами, может быть использован в качестве модельного подхода для совершенствования стратегии и тактики картирования генов предрасположенности к другим распространенным заболеваниям. Сущность предлагаемой методологии изучения механизмов развития мультифакториальных заболеваний заключается в смещении исследовательской активности от традиционного «патогенетического» подхода к идентификации генов в сторону разработки и экспериментальной проверки новых концептуальных идеологий, основу которых составляет комплексная оценка изменчивости генома и его взаимодействия с окружающей средой. В рамках доклинической диагностики совместное генетическое тестирование полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и известных кандидатных генов позволяет не только выявить ключевые межгенные взаимодействия, формирующие предрасположенность к заболеванию, оценить возможные патогенетические механизмы его развития, но и идентифицировать спектр возможных средовых факторов, способных спровоцировать возникновение или обострение той или иной патологии. Сведения о полиморфизме генов ферментов биотрансформации дают ценную информацию об особенностях функционирования системы детоксикации и открывают широкие возможности для практического применения элементов индивидуализированной генотип-специфической терапии и профилактики широкого спектра мультифакториальных заболеваний посредством контроля над потенциально регулируемыми средовыми факторами риска. В клинической практике на этапе первичной диагностики мультифакториальных заболеваний тестирование полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков позволяет проводить вероятностное прогнозирование особенностей их клинического течения и возможность развития осложнений, что имеет огромное значение для разработки адекватных лечебно-профилактических мероприятий.

Положения, выносимые на защиту.

1. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков является важной генетической составляющей, которая определяет предрасположенность к патогенетически различным мультифакториальным заболеваниям. При этом полиморфные гены системы детоксикации выступают в качестве генов-модификаторов, способных инициировать развитие самых разнообразных по проявлениям болезней, а большинство известных кандидатных генов МФЗ играет роль «эффекторного» звена их патогенеза.

2. Отклонения частот аллелей и генотипов ферментов биотрансформации ксенобиотиков при различных клинико-патогенетических вариантах изученных болезней, несмотря на свою специфичность, строго векторизованы и характеризуются преимущественным накоплением среди больных как функционально активных аллелей генов ферментов 1-й фазы, так и функционально неполноценных аллельных вариантов генов ферментов 2-й и 3-й фаз детоксикации, что свидетельствует о существовании генетически детерминированных нарушений процессов токсификации-детоксикации при самых разнообразных по проявлениям мультифакториальных заболеваниях.

3. Генетическая составляющая этиологии мультифакториальных заболеваний, детерминированная полиморфными генами системы детоксикации, неоднородна и существенно различается при разных видах патологии: с одной стороны, одни те же аллельные варианты генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков оказывают влияние на развитие патогенетически различных мультифакториальных заболеваний, с другойодин и тот же клинико-патогенетический вариант болезни связан с аллеломорфами различных генов системы детоксикации.

4. Генетическая компонента подверженности различным клинико-патогенетическим вариантам мультифакториальной патологии формируется на основе тесных взаимодействий генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с известными кандидатными генами и характеризуется значительной аллельной и локусной гетерогенностью, проявляющейся выраженным половым диморфизмом предрасположенности к болезням на фенотипическом уровне.

5. При мультифакториальных заболеваниях между генами ферментов трех фаз биотрансформации ксенобиотиков и другими кандидатными генами существуют специфические межаллельные и межлокусные взаимодействия, которые не только демонстрируют действие отбора на уровне целостных генотипов, характеризующихся оптимальным адаптивным потенциалом, но и свидетельствуют об эволюционно сложившейся сопряженности в функционировании генных сетей детоксикации и других генетических систем регуляции гомеостаза.

6. Сочетанное развитие мультифакториальных заболеваний в значительной степени определяется специфическим характером межгенных взаимодействий в системе детоксикации, а плейотропные эффекты генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков, благодаря особенностям их экспрессивности в различных тканях, проявляются многообразными поражениями функционально и структурно взаимосвязанных органов и физиологических систем организма.

Апробация работы и публикации.

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на IV съезде Российского общества медицинских генетиков (Курск, 2000), на II Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2001), на II национальном конгрессе ассоциации кардиологов России (Москва, 2001), III съезде Всероссийского общества генетиков и селекционеров «Генетика в XXI веке: современное состояние и перспективы развития» (Москва, 2004), на VIII Международной научной экологической конференции «Актуальные проблемы сохранения устойчивости живых систем» (Белгород, 2004), на Международном научном форуме «Ломоносов-2005» (Москва, 2005), на V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), на Международной научной конференции «Экология, окружающая среда и здоровье населения Центрального Черноземья» (Курск, 2005), на научной конференции международного общества по изучению вариабельности генома человека (Киото, Япония, 2005), на V и VI съездах научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2005, 2006), на Российской конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006), на итоговых научных сессиях КГМУ и отделения медико-биологических наук ЦентральноЧерноземного научного центра РАМН (Курск, 2004;2006). По материалам диссертации опубликованы 23 печатные работы.

257 ВЫВОДЫ.

1. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у русских жителей Центрально-Черноземного района России характеризуется широким аллельным разнообразием: уровень наблюдаемой гетерозиготности варьировал от Н0=0,052 для полиморфизмов 290A-«G гена CYP3A4 и 857G/A гена NAT2 до #о=0,516 для полиморфизма 3435С/Т гена MDR1. Частоты аллелей генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков не отличались у коренного и пришлого населения региона и были сопоставимыми с другими европеоидными популяциями.

2. Установлены ассоциации аллелей генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с предрасположенностью к патогенетически различным мультифакториальным заболеваниям: -50Т CYP2J2 (OR=2,79- р=0,02) и 114V GSTP1 (OR=0,51- р=0,01) к язвенной болезни двенадцатиперстной кишкиш2 CYP1A1 (OR=0,61- р=0,04) к язвенной болезни желудка- 432V CYP1B1 (OR=0,70- р=0,02) и -50Т CYP2J2 (OR=5,12- р=0,0004) к аллергической бронхиальной астме- -50Т CYP2J2 (OR=5,47- р=0,004) и -290G CYP3A4 (OR=2,83- р=0,03) к неаллергической бронхиальной астме- -50Т CYP2J2 (OR=3,76- р=0,01), 311С PON2 (OR=0,73- р=0,04), 114V GSTP1 (OR=0,14- р=0,1) и 3435 Т MDR1 (OR=l, 38- р=0,02) к гипертонической болезни.

3. Выявлены генотипы ферментов биотрансформации ксенобиотиков, ассоциированные со всеми рассмотренными заболеваниями: генотип -50GT CYP2J2 — с язвенной болезнью желудка (OR=3,38- р=0,03) и двенадцатиперстной кишки (OR=3,97- р=0,004), с аллергической (OR=5,40- р=0,0003) и неаллергической (OR=5,77- р=0,004) формами бронхиальной астмы, а также с гипертонической болезнью (OR=3,88- р=0,01) — генотип 114AV GSTP1 — с язвенной болезнью желудка (OR=0,46- р=0,02), двенадцатиперстной кишки (OR=0,41- р=0,002) и гипертонической болезнью (OR=0,13- р=0,1). Установлены специфические для каждого клинико-патогенетического варианта заболевания ассоциации с генотипами ферментов биотрансформации ксенобиотиков: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки была ассоциирована с 139HR ЕРНХ1.

OR=0,56- p=0,004), язвенная болезнь желудка — с mlm2 CYP1A1 (OR=0,54- р=0,02), аллергическая бронхиальная астма — с 432LL CYP1B1 (OR=0,59- р=0,02) и 181 АА UGT1A6 (OR=0,53- р=0,04), неаллергическая бронхиальная астма — с -290АА CYP3A4 (OR=2,58- р=0,04) — гипертоническая болезнь — с 311SC PON2 (OR=0,64- р=0,03) и 3435СС MDR1 (OR-1,67- р=0,02).

4. В ассоциациях генотипов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и других изученных генов-кандидатов с различными клинико-патогенетическими вариантами заболеваний наблюдался выраженный половой диморфизм. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки ассоциировалась с генотипами -50GT CYP2J2 (OR=4,86- р=0,01) и 139HR ЕРНХ1 (OR=0,52- р=0,01) у мужчин и с генотипами 432LL CYP1B1 (OR=0,35- р=0,01), -511СТ ILip (OR=2,24- р=0,02) у женщинязвенная болезнь желудка — с генотипом -50GT CYP2J2 (OR=4,24- р=0,03) у мужчин и с генотипами 432LL CYP1B1 (OR=0,44- р=0,04), 3435ТТ MDR1 (OR=2,89- р=0,02), 10LL TGFpi (OR=2,81- р=0,02), -509СС TGFpi (OR=2,28- р=0,04) и -511СС ILip (OR=2,72- р=0,01) у женщиналлергическая бронхиальная астма — с генотипами 432LL CYP1B1 (OR=0,44- р=0,02), -50GT CYP2J2 (OR=6,30- р=0,003) и -511CT/Z7/?(OR=l, 88- р=0,05) у мужчин и с генотипами 113ННЕРНХ1 (OR=2,91- р=0,05) и 857GA NAT2 (OR=0,17- р=0,05) у женщиннеаллергическая бронхиальная астма — с генотипом 590GG NAT2 (OR=3,24- р=0,01) у мужчин и генотипами 113НН ЕРНХ1 (OR-5,08- р=0,0004), 181ТТ UGT1A6 (OR=(), 35- р=0,02), -703CT IL5 (OR=0,29- р=0,01) и -1111СС IL13 (OR=2,89- р=0,03) у женщингипертоническая болезнь ассоциировалась с генотипами 731АА CYP1A2 (OR=2,29- р=0,01), С1С2 CYP2E1 (OR=4,71- р=0,04), 3435СС MDR1 (OR=2,42- р=0,02), 480GG ADD1 (OR=2,06- р=0,05) и 235ТТ AGT (OR=2,20- р=0,04) у мужчин и генотипами -50GT CYP2J2 (OR=7,86- р=0,01), 311SC PON2 (OR=0,51- р=0,01), 480GW ADD1 (OR-0,73- р=0,04) и 1166АС AGTR1 (OR=2,44- р=0,01) у женщин. Статистическая мощность выявленных ассоциаций для полиморфизма генов ферментов детоксикации существенно превышала таковую для описанных в литературе кандидатных генов рассмотренных болезней и была более выражена у женщин, чем у мужчин.

5. Анализ межгенных взаимодействий, проведенный путем сопоставления частот парных сочетаний генотипов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и других кандидатных генов, выявил выраженные различия в их распределении между группами здоровых и больных различными клинико-патогенетическими вариантами рассмотренных болезней. У мужчин установлены ассоциации язвенной болезни двенадцатиперстной кишки по 16 парным сочетаниям генотипов, язвенной болезни желудка — по 9, аллергической бронхиальной астмыпо 12, неаллергической бронхиальной астмы — по 12, гипертонической болезни по 55 комбинациям генотипов. У женщин установлены ассоциации язвенной болезни двенадцатиперстной кишки по 12 парными сочетаниями генотипов, язвенной болезни желудка — по 22, аллергической бронхиальной астмы — по 20, неаллергической бронхиальной астмы — по 44 и гипертонической болезни по 62 комбинациям генотипов.

6. Использование стохастического моделирования выявило качественные и количественные различия в характере взаимодействия генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и известных генов-кандидатов между различными клинико-патогенетическими вариантами болезней с учетом полового диморфизма в* их проявлении. Установлены взаимодействия 5 локусов (pmin=0,0003) у мужчин и 6 локусов (pmin=0,001) у женщин при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки- 2 локусов (pmin=0,02) у мужчин и 15 локусов (pmin=0,001) у женщин при язвенной болезни желудка- 5 локусов (рт-п=0,0003) у мужчин и 3 локусов (pmin=0,0002) у женщин при аллергической бронхиальной астме- 4 локусов (pmjn=0,004) у мужчин и 3 локусов (pmin=0,0002) у женщин при неаллергической бронхиальной астмеИ локусов (pmin=0,0003) у мужчин и 2 локусов (pmm=0,0001) у женщин при гипертонической болезни.

7. По 54 парным межгенным сочетаниям аллелей генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и ранее установленных генов-кандидатов рассмотренных заболеваний установлены статистически значимые (р<0,05) гаметические корреляциимежду их внутригенными аллельными вариантами установлено неравновесие по сцеплению (р<0,05), свидетельствующие об эволюционно сложившихся и функционально сопряженных взаимодействиях генных сетей детоксикации с другими системами регуляции гомеостаза при различных патологических состояниях.

8. Выявлен ряд средовых факторов токсической природы, сопряженных с повышенным риском развития язвенной болезни, бронхиальной астмы и гипертонической болезни. Оценка их влияния на развитие указанных болезней в сочетании с полиморфными вариантами генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и других генов-кандидатов позволила выявить 85 статистически значимых (р<0,05) взаимодействий генотип-среда, демонстрирующих синергизм эффектов изученных генетических и средовых факторов в формировании предрасположенности к мультифакториальной патологии различных систем органов.

9. Методами бинарной и мультиномиальной логистической регрессии установлены статистически значимые (р<0,05) влияния полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков на возрастную манифестацию язвенной болезни, бронхиальной астмы и гипертонической болезни, характер их клинического течения и риск развития специфичных для каждой патологии осложнений. Разработаны уравнения регрессии, создающие основу для осуществления прогнозирования клинических особенностей рассмотренных мультифакториальных заболеваний с вероятностью более 90%.

10. Стохастическое моделирование выявило выраженные качественные и количественные отличия в характере межгенных взаимодействий в системе детоксикации, определяющие разную сочетаемость болезней. Предрасположенность к сочетанному развитию язвенной болезни и бронхиальной астмы формировалась посредством взаимодействия 5 локусов G-50T CYP2J2, 7632Т/А CYP2E1, Q192R PON1, S311C PON2 и R213H SULT1A1 (pmin=0,01) — к сочетанному развитию язвенной болезни и гипертонической болезни — 6 локусов G-50T CYP2J2, 9896C/G CYP2E1, I462V CYPJA1, Q192R PON1, 481 С/Т NAT2 и 3435С/Т MDR1 (pmin=0,001) — к сочетанному развитию бронхиальной астмы и гипертонической болезни — 5 локусов G-50T CYP2J2, Q192R PON1, -290A/G CYP3A4,7632Т/А CYP2E1 и H139REPHX7 (pmin=0,0001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Рекомендовать для внедрения в практику медико-генетического консультирования тестирование полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и генов-регуляторов гомеостаза с целью осуществления доклинической диагностики мультифакториальных заболеваний и прогнозирования риска их возникновения.

2. В качестве первого этапа формирования групп риска по отдельным формам мультифакториальной патологии использовать генеалогические данные семей с последующим проведением ДНК-тестирования полиморфизма генов детоксикации и генов-регуляторов гомеостаза с оценкой вероятностного генетического риска возникновения данной патологии у потомства.

3. В рамках медико-генетического консультирования в комплекс обследования больных с мультифакториальными заболеваниями помимо включения исследования полиморфизма генов ферментов биотрансформации необходимо использовать данные о средовых факторах риска токсической природы для вероятностного прогнозирования сочетанной патологии с помощью регрессионного анализа.

4. При консультировании и ведении больных с установленным диагнозом мультифакториального заболевания рекомендуется использовать приемы математического прогнозирования для осуществления вероятностной оценки степени тяжести проявления заболевания, характера течения и развития осложнений болезни с последующим назначением индивидуальных лечебно-профилактических мероприятий.

5. С целью повышения эффективности и безопасности медикаментозной терапии мультифакториальных заболеваний представляется полезным проводить клинико-фармакогенетический мониторинг по оценке особенностей эндогенного метаболизма ксенобиотиков на фоне генетического тестирования полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации, а полученные результаты использовать для индивидуальной коррекции фармакотерапии.

6. Органам государственной власти, осуществляющим правовое нормирование профессиональной деятельности, связанной с вредными производствами, рекомендовать рассмотреть вопрос законодательного закрепления обязательного генетического тестирования системы биотрансформации ксенобиотиков для лиц, принимающихся на работу во вредное производство с целью биологической оптимизации их профориентации и предупреждения риска раннего развития мультифакториальной патологии.

7. Для оптимизации стратегии поиска генов предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям и анализа межгенных взаимодействий предлагается проведение совместного генетического тестирования полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с другими известными кандидатными генами.

8. Для повышения эффективности профилактических мероприятий по борьбе с распространенной мультифакториальной патологией в регионе представляется целесообразным проведение генетического мониторинга населения, проживающего в экологически неблагополучных районах и испытывающих на себе влияние неблагоприятных экологических факторов, провоцирующих возникновение МФЗ, с последующей разработкой мероприятий по санитарно-эпидемиологическому нормированию данных территорий.

Показать весь текст

Список литературы

  1. .А., Меликова М. Ю., Шарец Ю. Д. Некоторые проблемы генетики язвенной болезни. Сообщение I. Характер наследования и анализ различных форм заболевания // Генетика. 1979. — Т. 15, № 12. — С.2215−2223.
  2. И.С., Спицын В. А. Наследственный полиморфизм глутатион-S-трансферазы печени человека в норме и при алкогольном гепатите // Генетика. -1990. Т.26, № 7. — С. 1309−1315.
  3. И.И., Лойт А. О., Савченков М. Ф. Экологическая токсикология. В 2-х частях. Иркутск: Изд-во Иркут. уни-та, 1991. 281с.
  4. А.Д. Экологические и популяционно-демографические факторы и их роль в формировании патологии детского населения Курской области: автореф. дис. к-та мед. наук / Курск, 2005. 22 с.
  5. Боровиков В.П. STATTSTICA. Искусство анализа данных на компьютере: для профессионалов. 2-е изд. СПб.: Питер, 2003. 688 с.
  6. Н.П. Клиническая генетика. Учебник. 3-е изд. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.-480 с.
  7. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия // Пульмонология. 1996. -Прил.-С.1−166.
  8. В.А., Алексеева Н. К., Вахрушев Я. М. О частоте поражения органов гастродуоденальной системы у больных бронхиальной астмой // Клинич. медицина. -1990. № 4. — С.69−72.
  9. С.Г. Курение табака и гастродуоденальные язвы // Клинич. медицина. -1978. № 3. — С. 11−18.
  10. . Анализ генетических данных. Дискретные генетические признаки. М.: Мир, 1995. — 400 с.
  11. Вредные вещества в промышленности. Справочник для химиков, инженеров и врачей. Изд. 7-е, пер. и доп. В трех томах. Том I. Органические вещества. JL: Химия, 1976. 592 с.
  12. Л.И., Глинская Т. П., Николаева ЛИ., Петренко В. Ф. Желудочно-пищеводный рефлюкс и бронхиальная астма//Тер. арх. 1990. — № 2. — С.69−72.
  13. Геномика медицине. М.: ИКЦ «Академкнига», 2005.-392 с.
  14. Е.К. Эволюция представлений о генетической природе мультифакториальных заболеваний // Мед. генетика. 2003. — Т.2., № 4. — С. 146 156.
  15. В.Б., Ткаченко Е. И., Успенский Ю. П. Течение репаративного процесса у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (клинико-статистическое исследование) // Тер. арх. 1993. — Т. 65, № 2. — С.13 -17.
  16. А.В. Роль факторов внешней среды в формировании бронхиальной астмы / В кн.: Библиотека врача общей практики. Бронхиальная астма. Т.2. СПб.: Мед. информ. Агенство, 1996. -С.32−39.
  17. А.Ю., Стапонкене М. А., Пяткявичене Р. И., Басявичус Е. В. Артериальная гипертония: распространенность, факторы риска, приоритетные направления профилактики // Тер. арх. 1992. -№ 1. — С.6−10.
  18. В.П., Стародубов В.И, Куденцова Г. В., Чурносов М. И. Неоплазии и региональные особенности их распространения в Центральном Черноземье. Курск: КГМУ, 2005. 544 с.
  19. В.П., Чурносов М. И., Кожухов М. А. и др. Популяционно-демографические и экологические аспекты репродуктивного здоровья в Центральном Черноземье. Курск: КГМУ, 2003. 208 с.
  20. В.Т., Уланова И. Н. Преждевременная смертность в Российской федерации и пути ее снижения. Стратегия «шесть в четырех» // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006 Т.16, № 1. — С.8−14.
  21. Т.Э., Сиделева О. Г., Петрова М. А., Гембицкая Т. Е. и др. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме // Генетика. -2001. -131, № 1. С. 107−111.
  22. А.А., Анциферова М. А. Влияние IL-1 на функциональную активность фагоцитов // Мед. иммунология. 2002. -Т.4, № 2. — С. 122−123.
  23. Н.А., Ананько Е. А., Колпаков Ф. А. и др. Генные сети // Молекулярная биология. 2000. — Т.34, № 4. С. 533−544.
  24. А.А. Язвенная болезнь в сочетании с другой патологией. Клинические проявления, течение, терапия // Тер. арх. 1992. — № 2. — С. 121−124.
  25. В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский образовательный журнал. 1999. — № 1. — С.8−12.
  26. С.А. Основы токсикологии. СПб.: Фолиант, 2002. 720 с.
  27. В.В., Вавилин В. А., Макарова С. И. и др. Роль ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к бронхиальной астме и формировании особенностей ее клинического фенотипа // Вестник РАМН. 2000. — № 12. — С.36−41.
  28. С.И., Вавилин В. А., Ляхович В. В., Гавалов С. М. Аллель NAT2*5 фактор устойчивости к заболеванию бронхиальной астмой у детей // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2000. — Т. 129. — № 6. -С.677−679.
  29. Т., Фрич Э., Сэмбрук Д. Методы генной инженерии. Молекулярное клонирование. Пер. с анг. М.: Мир, 1984. — 480 с.
  30. А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Т.1. Диагностика болезней органов пищеварения. М.: Мед.лт., 2000. — 560 с.
  31. А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Т.7. Диагностика болезней сердца и сосудов М.: Мед.лт., 2003. — 416 с.
  32. В.П. Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим // Мед. генетика. 2003. — Т.2., № 12. — С.498−508.
  33. В.П. Геномная медицина настоящее и будущее. / В книге Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике Вып.З. Новосибирск: Альфа Виста, 2003. — С.3−26.
  34. В.П. Состояние и перспективы геномных исследований в генетической кардиологии // Вестник РАМН. 2000. — № 7. — С.28−33.
  35. В.П., Степанов В. А. Патологическая анатомия генома человека. Новосибирск: Наука, 1997. 224 с.
  36. Райе Р. Х, Гуляева Л. Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций / Новосибирск: Изд-во Новосиб. гос. ун-та, 2003. 208 с.
  37. О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А. М.: Медиасфера, 2003. 312 с.
  38. А.А., Казюлин А. Н., Сальман И., Лебедева Е. Г. Роль сосудистой патологии в патогенезе язвенной болезни // Тер. арх. 1992. № 2. -С.138−141.
  39. А.Н. Ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиотиков // Успехи биологической химии. -1991. Т.32. — С. 146−172.
  40. С.Б. Лекции по фармакогенетике. М.: Мед. информ. агенство, 2004. — 303 с.
  41. В.А. Цитохром Р450 и взаимодействие лекарственных веществ // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2002 -№ 6. -С.25−30.
  42. Ю.В., Ослопов В. Н., Билич И. Л., Менделевич В. Д. Эпидемиологические аспекты сочетания артериальной гипертонии и язвенной болезни // Тер. арх. 1990. № 2. — С.48−50.
  43. Л.Л. Генетические аспекты адаптации человека к экстремальным условиям среды / Наследственность человека и окружающая среда. М.: Наука, 1992. — Вып. 2. — С.35−54.
  44. В.А. Биохимический полиморфизм человека. М.: МГУ, 1985. -216 с.
  45. В.М., Годунова И. В., Бойко М. И. Особенности артериальной и венозной гемодинамики при язвенной болезни и хроническом гастродуодените //Клинич. медицина. 1990. — № 3. — С. 101−104.
  46. Ф., Мотульски А. Генетика человека. В 3-х томах. Том 1. Пер. с англ. М.: Мир, 1989. — 312 с.
  47. Ф., Мотульски А. Генетика человека. В 3-х томах. Том 2. Пер. с англ. М.: Мир, 1990. — 378 с.
  48. М.Б. Роль генов интерлейкинов и их рецепторов в формировании предрасположенности к атопической бронхиальной астме: автореф. дис. .к-та биол. наук / Томск, 2001. -25с.
  49. М.Б., Пузырев В. П., Огородова JI.M. и др. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционная распространенность и связь с атопической бронхиальной астмой // Генетика. 2002. — Т.38, № 12. — С. 1−9.
  50. В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. СПб: НИИ Химии СПб ГУ, 1999. 419 с.
  51. Т.М., Серова Т. И. Цитокины в гастроэнтерологии. М.: Анахарсис, 2003. 96 с.
  52. Е.В., Конради А. О. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при ГБ // Артериальная гипертензия. 2002, Т.8, № 3. — С.107−112.
  53. .И., Перов Ю. Л. Артериальная гипертензия. СПб.: ГШ 111 Искусство России, 1993. 304 с.
  54. Н.В. Диалог о медицине. 5-е изд., доп. и перераб. Таллин: Валгус, 1986.-253 с.
  55. Abdel-Rahman S., El-Zein R.A., Anwar W.A., Au W.W. A multiplex PCR procedure for polymorphic analysis of GSTM1 and GSTT1 genes in population studies //Cancer. Lett. 1996. — Vol.107. -P.229−233.
  56. Ahsan H., Rundle A.G. Measures of genotype versus gene products: promise and pitfalls in cancer prevention // Carcinogenesis. 2003. — Vol. 24, № 9. — P. 14 291 434.
  57. Alexandrow M.G., Moses H.L. Transforming growth factor (3 and cell cycle regulation//Cancer. Res. 1995.-Vol.55.-P.1452−1457.
  58. Ali-Osman F., Akande O., Antoun G. et al. Molecular cloning, characterization, and expression in Escherichia coli of full-length cDNAs of three human glutathione S-transferase pi gene variants // J. Biol. Chem. 1997. — Vol.272. — P.10 004−10 012.
  59. Altmuller J., Palmer L.J., Fischer G. et al. Genome wide scans of complex human diseases: true linkage is hard to find // Am. J. Hum. Genet. 2001. — Vol.69. -P.936−950.
  60. Altshuler D., Kruglyak L., Lander E. Genetic polymorphisms and disease // N. Engl. J. Med. 1998. — Vol.336: — P. 1626.
  61. Ameyaw M.M., Regateiro F., Li T. et al. MDR1 pharmacogenetics: frequency of the C3435T mutation in exon 26 is significantly influenced by ethnicity // Pharmacogenetics. 2001. — Vol. 11. — P.217−221.
  62. Anderson G.D. Sex and racial differences in pharmacological response: where is the evidence? Phannacogenetics, pharmacokinetics, and pharmacodynamics // J. Women’s Health. 2005. — Vol.14, № 1. — P.19−29.
  63. Anderson G.G., Cookson W.O.C.M. Recent advances in the genetics of allergy and asthma // Mol. Med. Today. 1999. — Vol.5, № 6. — P.264−273.
  64. Anttila S., Hietanen E., Vainio H. et al. Smoking and peripheral type of cancer are related to high levels of pulmonary cytochrome P450LA in lung cancer patients // Int. J. Cancer. 1991. — Vol.47. -P.681−685.
  65. Bahring S., Aydin A., Luft F.C. The study of gene polymorphisms. How complex is complex genetic disease? // Methods. Mol. Med. 2003. — Vol.86. — P.221−235.
  66. Bailey L.R., Roodi N., Dupont W.D., Pari F.F. Association of cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) polymorphism with steroid receptor status in breast cancer // Cancer. Res. 1998. — Vol.58. -P.5038−5041.
  67. Barnes S.L., Singletary K.W., Frey R. Ethanol and acetaldehyde enhance benzoa. pyrene-DNA adduct formation in human mammary epithelial cells // Carcinogenesis. 2000. — Vol.21. -P.2123−2128.
  68. Bartsch H., Nair U., Risch A. et al. Genetic polymorphism of CYP genes, alone or in combination, as a risk modifier of tobacco-related cancers // J. Cancer. Epidemiol. Prev. -2000. Vol.9. -P.3−28.
  69. Basile V.S., Ozdemir V., Masellis M. et al. A functional polymorphism of the cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) gene: association with tardive dyskinesia in schizophrenia // Mol. Psychiatry. 2000. -Vol.5, № 4. — P.410−417.
  70. Battaglia G., Di Mario F., Piccoli A. et al. Clinical markers of slow healing and relapsing gastric ulcer// Gut. 1987. — Vol.28, № 2. — P.210−215.
  71. Beasley R. Worldwide variation in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjuctivitis and atopic eczema // Lancet. 1998. — V.351. — P.1225−1232.
  72. Beata D. P, Srivastava PK., Vazquez-Matms J. et al. Polymorphisms in human soluble epoxide hydrolase // Mol. Pharmacol. 2003. Vol.64. — P.482−490.
  73. A.L. 1998 ASHG Presidential address. Making Genomic Medicine a Reality // Am. J. Hum. Genet 1999. — Vol.64:. — P. l-13.
  74. Beige J., Hohenbleicher H., Distler A., Sharma A.Y. G-protein p3 subunit C825T variant and ambulatory blood pressure in essential hypertension // Hypertension. -1999. Vol.33. — P.1049−1051.
  75. Belmouden A., Melki R., Hamdani M. et al. A novel frameshift founder mutation in the cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) gene is associated with primary congenital glaucoma in Morocco // Clin. Genet. 2002. — Vol.62, № 4. — P.334−339.
  76. Benjafield A.V., Jeyasingam C.L., Nyholt D.R. et al. G-protein P3 subunit gene (GNB3) variant in causation of essential hypertension // Hypertension. 1998. -Vol.32.-P.l 094−1097.
  77. Beuckmann C.T., Fujimori K., Urade Y., Hayaishi O. Identification of mu-class glutathione transferases M2−2 and M3−3 as cytosolic prostaglandin E synthases in the human brain // Neurochem. Res. 2000. — Vol.2, № 5. — P.733−738.
  78. Blackwell J.M. Genetics and genomics of infectious disease susceptibility // Trends in Mol. Med. 2001. — Vol.7, № 11.- P.521−526.
  79. Blangero J., Williams J.T., Almasy L. Novel family-based approaches to genetic risk in thrombosis // J. Thromb. Haemost. 2003. — Vol.l. -P.1391−1397.
  80. Blobe G.C., Schiemann W.P., Lodish H.F. Role of transforming growth factor beta in human disease //N. Engl. J. Med. 2000. — Vol.342. — P. l350−1358.
  81. Blumental M.N., Nambudiri K.K., Mendell N. et al. Genetic transmission of serum IgE levels // Am. J. Med. Genet. -1981.- Vol. 10. P.219−228.
  82. Bonafe M., Marchegiani F., Cardelli M. et al. Genetic analysis of Paraoxonase (PON1) locus reveals an increased frequency of Argl92 allele in centenarians // Europ. J. Hum. Genet. 2002. — Vol.10. — P.292−296.
  83. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension // Hypertension. 1994. -Vol.24.-P.63−69.
  84. Boobis A.R., Lynch A.M., Murray S. et al. CYPlA2-catalyzed conversion of dietary heterocyclic amines to their proximate carcinogen is their major route of metabolism in humans // Cancer. Res. 1994. — Vol.54. — P.89−94.
  85. Border W.A., Noble N.A. Transforming growth factor P in tissue fibrosis // N. Engl. J. Med. 1994. — Vol.10. — P. 1286−1292.
  86. Borderie D., Hilliquin P., Hernvann A. et al. Inhibition of inducible NO synthase by TH2 cytokines and TGF beta in rheumatoid arthritic synoviocytes: effects on nitrosothiol production // Nitric Oxide. 2002. — Vol.6. — P.271−282.
  87. Bowcock A.M., Azuma Т., Barnes R.I. et al. Detection of a polymorphism within the pepsinogen С gene with PCR: Construction of linkage map around PGC from 6pl l-6p21−3 // Genomics. 1992. -Vol.14. — P. 398−402.
  88. Buchthal J., Grund K.E., Buchman A. et al. Induction of cytochrome P-4501A by smoking or omeprazole in comparison with UDP-glucuronosyl-transferase in biopsies of human duodenal mucosa // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1995. — Vol. 47. -P.431−435.
  89. Buetow K.H., Edmonson M.N., Cassidy A.B. Reliable identification of large numbers of candidate SNPs from public EST data // Nat. Genet 1999. — Vol.21. -P.323−325.
  90. Cambien F., Poirier O., Nicaud V. et al. Sequence diversity in 36 candidate genes for cardiovascular disorders // Am. J. Hum. Genet. 1999. — Vol.65. — P.183−191.
  91. Cantlay A.M., Smith C.A., Wallace W.A., et al. Heterogeneous expression and polymorphic genotype of glutathione S-transferases in human lung // Thorax. 1994. — Vol.49.-P.1010−1014.
  92. Capdevila J.H., Falck J.R., Harris R.C. Cytochrome P450 and arachidonic acid bioactivation: molecular and functional properties of the arachidonate monooxygenase // J. Lipid Res. 2000. — Vol.41. — P. 163−181.
  93. Cardon L.R., Bell J.I. Association study designs for complex diseases // Nat. Rev. Genet. 2001. — Vol.2. — P.91−99.
  94. Carlson C.S., Eberle M.A., Kruglyak L., Nickerson D.A. Mapping complex disease loci in whole-genome association studies // Nature. 2004. — Vol.249. — P.446−452.
  95. Carver S.T. Ecology of coronary heart disease // N. Y. State J. Med. 1971. Vol.71, № 10.-P.1065−1070.
  96. Cascorbi I., Drakoulis N., Brockmoller J. et al. Arylamine N-acetyltransferase (NAT2) mutations and their allelic linkage in unrelated Caucasian individuals: correlation with phenotypic activity // Am. J. Hum. Genet. 1995. — Vol.57. — P.581−592.
  97. Castellano M., Barlassina C., Muiesan M.L. et al. Alpha-adducin gene polymorphism and cardiovascular phenotypes in a general population // J. Hypertens.1997.-Vol.15. -P.1707−1710.
  98. Cederbaum A.I. Ethanol-related cytotoxicity catalyzed by CYP2E1-dependent generation of reactive oxygen intermediates in transduced HepG2 cells // Biofactors.1998. Vol.8, № 1−2. — P.93−96.
  99. Celermajer D.S., Adams M.R., Clarkson P. et al. Passive smoking and impaired endothelium-dependent arterial dilatation in healthy young adults // N. Engl. J. Med. -1996. Vol.334.- P. 150−154.
  100. Chang T.K.H., Chen J., Pillay V. et al. Real-time polymerase chain reaction analysis of CYP1B1 gene expression in human liver // Toxicol. Sci. 2003. — Vol.71. -P.ll-19.
  101. Chen Q., Galleano M., Cederbaum A.I. Cytotoxicity and apoptosis produced by arachidonic acid in HepG2 cells overexpressing human cytochrome P-4502E1 // Alcohol Clin. Exp. Res. 1998. — Vol.22, № 4. — P.782−784.
  102. Chida M., Yokoi Т., Fukui T. et al. Detection of three genetic polymorphisms in the 5'-flanking region and intron 1 of human CYP1A2 in the Japanese population // Jpn. J. Cancer. Res. 1999. — Vol.90. — P.899−902.
  103. Chou H.C., Lang N.P., Kadlubar F.F. Metabolic activation of the N-hydroxy derivative of the carcinogen 4-aminobiphenyl by human tissue sulfotransferases // Carcinogenesis. -1995.- Vol.16. -P.413−417.
  104. Chuang К.J., Chan C.C., Chen N.T. et al. Effects of particle size fractions on reducing heart rate variability in cardiac and hypertensive patients // Environ. Health Perspect. 2005. — Vol.113. — P. l693−1697.
  105. Chung IC.F., Barnes P.J. Cytokines in asthma // Thorax. -1999. Vol.54. -P.825−857.
  106. Ciotti M., Marrone A., Potter C., Owens I.S. Genetic polymorphism in the human UGT1A6 (planar phenol) UDP-glucuronosyltransfearse: pharmacological implications // Pharmacogenetics. 1997. — Vol.7. — P.485−495.
  107. Ciotti M., Lakshmi V.M., Basu N. et al. Glucuronidation of benzidine and its metabolites by cDNA-expressed human UDP-glucuronosyltransferases and pH stability of glucuronides // Carcinogenesis. 1999. — Vol.20, № 10. — P.1963−1969.
  108. Collins F.S., Brooks L.D., Chakravarti A. A DNA polymorphism discovery resource for research on human genetic variation // Genome Res. 1998. — Vol.8. — P.1229−1231.
  109. Collins F.S., Guyer M.S., Charkravarti A. Variations on a theme: cataloguing human DNA sequence variation // Science. -1997. Vol.278. — P.1580−1581.
  110. Collins F.S., Patrinos A., Jordan E. et al. New goals for the U.S. Human Genome Project: 1998−2003 // Science. 1998. — Vol.282. — P.682−689.
  111. Concato J., Feinstein A.R., Holford T.R. The risk of determining risk with multivariable models // Ann. Int. Med. 1996. — Vol.118. -P.201−210.
  112. Cookson W.O.C.M. The genetics of asthma // Genetic approaches to non-communicable disease / Ed. K. Berg, V. Boulyjenkow, Y. Christen. Springer-Verlag, Berlin, 1996. — P.79−96.
  113. Cooper D.N., Nussbaum R.L., Krawczak M. Proposed guidelines for papers describing DNA polymorphism-disease associations // Hum. Genet. 2002. — Vol.110, № 3.-P.207−208.
  114. Cooper RS. Gene-environment interactions and the etiology of common complex disease // Ann. Intern. Med. 2003. — Vol.139. — P.437−440.
  115. Cosma G., Crofts F., Taioli E. et al. Relationship between genotype and function of the human CYP1 Al gene // J. Toxicol. Environ. Health. 1993. — Vol.40. -P.309−316.
  116. Costa L.G., Cole T.B., Vitalone A., Furlong C.E. Measurement of paraoxonase (PON1) status as a potential biomarker of susceptibility to organophosphate toxicity // Clin. Chim. Acta. -2005. Vol.352, № 1−2. -P.37−47.
  117. Crofts F., Taioli E., Trachman J. et al. Functional significance of different human CYP1A1 genotypes // Carcinogenesis. 1994. — Vol.15. -P.2961−2963.
  118. Davies H.G., Richter R.J., Keifer M. et al. The effect of the human serum paraoxonase polymorphism is reversed with diazoxon, soman and sarin // Nat. Genet. -1996.-Vol.14. -P.334−336.
  119. Degli-Esposti M.A., Abraham L.J., McCann V. et al. Ancestral haplotypes reveal the role of the central MHC in the immunogenetics of IDDM // Immunogenetics. -1992.-Vol.36.-P.345−356.
  120. Deng Y., Newman В., Dunne M.P. et al. Further evidence that interactions between CYP2D6 and pesticide exposure increase risk for Parkinson’s disease. (Letter) // Ann. Neurol. 2004. — Vol.55, № 6. — P.897.
  121. Devlin В., Roeder K. Genomic control for association studies // Biometrics. -1999. Vol.55. — P.997−1004.
  122. Dignass A.U., Podolsky D.K. Cytokine modulation of intestinal epithelial cell restitution: central role of transforming growth factor-P // Gastroenterology. -1993. -Vol.105.-P.1323−1332.
  123. Ding X., Kaminsky L.S. Human extrahepatic cytochromes P450: Function in xenobiotic metabolism and tissue-selective chemical toxicity in the respiratory and gastrointestinal tracts //Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2003. — Vol.43. — P. 149−173.
  124. Drahushuk A.T., Choy C.O., Kumar S. et al. Modulation of cytochrome P450 by 5,5'-bis-trifluoromethyl-2,2'-dichlorobiphenyl, a unique environmental contaminant //Toxicology. 1997. — Vol.120. -P.197−205.
  125. Editorial: Freely associating // Nat. Genet. 1999. — Vol.22. — P. 1−2.
  126. Edwards J.H. Familial predisposition in man // Brit. Med. Bull. 1969. -Vol.25. -P.53−64.
  127. Edwards R.J., Murray, B.P., Murray, S. et al. Contribution of CYP1A1 and CYP1A2 to the activation of heterocyclic amines in monkeys and humans // Carcinogenesis. 1994. — Vol.15. — P.829−836.
  128. Elston R. The genetic dissection of multifactorial traits // Clin. Exp. Allergy. -1995. Vol.2. — P. 103−106.
  129. Ernst H., Konturelc P.C., Brzozowski Т. et al. Subserosal application of transforming growth factor-beta 1 in rats with chronic gastric ulcers: effect on gastric ulcer healing and blood flow // J. Physiol. Pharmacol. 1996. — Vol.47. — P.443−454.
  130. Fajans S.S., Bell G.I., Polonsky K.S. Molecular Mechanisms and Clinical Pathophysiology of Maturity-Onset Diabetes of the Young //New. Eng. J. Med. 2001. -Vol.345, № 13.-P.971−980.
  131. Falany C.N. Enzymology of human cytosolic sulfotransferases // FASEB J. -1997.-Vol.ll.-P. 206−216.
  132. Falconer D.S. The inheritance of liability to certain diseases, estimated from the incidence among relatives // Ann. Hum. Genet. 1965. — Vol.29. — P.51−76.
  133. Ferri C., Sciacca F. L, Grimaldi L.M.E. et al. Lack of association between ILIA and IL-1B promoter polymorphisms and multiple sclerosis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2000. — Vol.69. — P.564−565.
  134. Fleming I. Cytochrome P450 and vascular homeostasis // Circ. Res. 2001. -Vol.89.-P.753.
  135. Fornage M., Amos C.I., Kardia S. et al. Variation in the region of the angiotensin-converting enzyme gene influences interindividual differences in blood pressure levels in young white males // Circulation. 1998. Vol.97.- P. 1773−1779.
  136. Fretland A.J., Omiecinski C.J. Epoxide hydrolases: biochemistry and molecular biology // Chem. Biol. Interact. 2000. — Vol.129. — P.41−59.
  137. Frezza M., di PadovaC., Pozzato G. et al. High blood alcohol levels in women. The role of decreased gastric alcohol dehydrogenase activity and first-pass metabolism //N. Engl. J. Med. -1990. Vol.322. — P. 95−99.
  138. Furuta Т., El-Omar E.M., Xiao F. et al. Interleukin lbeta polymorphisms increase risk of hypochlorhydria and atrophic gastritis and reduce risk of duodenal ulcer recurrence in Japan// Gastroenterology.-2002.-Vol.123, № 1.-P.92−105.
  139. Gambaro G., Anglani F., D’Angel A. Association studies of genetic polymorphisms and complex disease // Lancet. 2000. — Vol.355. — P.308−311.
  140. Gawronska-Szklarz В., Luszawska-Kutrzeba Т., Czaja-Bulsa G. et al. Relationship between acetylation polymorphism and risk of atopic diseases // Clin. Pharmacol. Ther. 1999. — Vol.65, № 5. — P.562−569.
  141. Gibbs R.A., Belmont J.W., Hardenbol P. et al. The International HapMap Project // Nature. 2003. — Vol.426. — P.789−96.
  142. Gilliland F.D., Li Y-F., Saxon A., Diaz-Sanchez D. Effect of glutathione S-transferase Ml and PI genotypes on xenobiotic enhancement of allergic responses: randomized, placebo-controlled crossover study // Lancet. 2004. — Vol.363. — P. l 19 125.
  143. Glorioso N., Manunta P., Filigheddu F. et al. The role of alpha-adducin polymorphism in blood pressure and sodium handling regulation may not be excluded by a negative association study // Hypertension. 1999.- Vol.34. — P.649−654.
  144. Goldstein J.L., Hobbs H.H., Brown M.S. Familial hypercholesterolemia. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D., eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 7th ed. Vol.2. New York: McGraw-Hill, 1995. P.1981−2030.
  145. Goodman M.T., McDuffie K., Kolonel L.N. Case-control study of ovarian cancer and polymorphisms in genes involved in catecholestrogen formation and metabolism // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2001.- Vol. 10. P.209−216.
  146. Gough A.C., Miles J.S., Spurr N.K. et al. Identification of the primary gene defect at the cytochrome P450 CYP2D6 locus // Nature. 1990. — Vol.347. — P.773−776.
  147. Grainger D.J., Heathcote K., Chiano M. et al. Genetic control of the circulating concentration of transforming growth factor type betal // Hum. Mol. Genet. 1999. — Vol.8.-P.93−97.
  148. Grant D.M., Goodfellow G.H., Sugamori K., Durette K. Pharmacogenetics of the human arylamine N-acetyltransferases // Pharmacology. 2000. — Vol.61. — P.204— 211.
  149. Gray I.C., Campbell D.A., Spur N.K. Single nucleotide polymorphisms as tools in human genetics // Hum. Mol. Genet. 2000.- Vol.9. — P.2403−2408.
  150. Guengerich F.P. Epoxide hydrolase: properties and metabolic roles // Rev. Biochem. Toxicol. 1982. — Vol.4. — P.5−30.
  151. Guengerich F.P. Cytochrome P-450 3A4: regulation and role in drug metabolism // Annu. Rev. Pharmacol.Toxicol. 1999. — Vol.39. — P. 1−17.
  152. Guengerich F.P. Pharmacogenomics of cytochrome P450 and other enzymes involved in the biotransformation of xenobiotics // Drug. Dev. Res. 2000. — Vol.49. -P.4−16.
  153. F.P., Parikh A., Turesky R.J., Josephy P.D. (). Inter-individual differences in the metabolism of environmental toxicants: Cytochrome P450 1A2 as a prototype // Mutat. Res. 1999. Vol.428. — P. 115−124.
  154. Hacia J.G., Collins F.S. Mutational analysis using oligonucleotide microarrays // J. Med. Genet. -1999. Vol.36. — P.730−736.
  155. Hammoris G.J., Milton D., Stepps K. et al. Metabolism of carcinogenic heterocyclic and aromatic amines by recombinant human cytochrome P450 enzymes // Carcinogenesis. -1997. Vol. 18. — P.851−854.
  156. Hanna I.H., Dawling S, Roodi N. et al. Cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) pharmacogenetics: association of polymorphisms with functional differences in estrogen hydroxylation activity // Cancer. Res.- 2000. -Vol.60. P.3440−3444.
  157. Harris H. The principles of human biochemical genetics. Amsterdam: North-Holland Publishing Company, 1975.
  158. Hashizume Т., Imaoka S., Mise M. et al. Involvement of CYP2J2 and CYP4F12 in the metabolism of ebastine in human intestinal microsomes // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2002. Vol.300, № 1. -P.298−304.
  159. Hassett C., Aicher L., Sidhu J. S., Omiecinski C.J. Human microsomal epoxide hydrolase: genetic polymorphism and functional expression in vitro of amino acid variants // Hum. Mol. Genet. 1994. — Vol.3. — P.421−428.
  160. Hattemer-Frey H.A., Travis С.С. Benzoa. pyrene: environmental partitioning and human exposure // Toxicol. Ind. Health. 1991. — Vol.7. — P. 141−157.
  161. Hayashi S., Watanabe J., Nakachi K., Kawajiri K. Genetic linkage of lung cancer-associated Mspl polymorphisms with amino acid replacement in the heme binding region of the human cytochrome P450IA1 gene // J. Biochem. 1991. — Vol.110.-P.407−411.
  162. Hayes C.L., Spink D.C., Spink B.C. et al. 17p-Estradiol hydroxylation catalyzed by human cytochrome P450 1B1 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1996. -Vol.93.-P.9776−9781.
  163. Hayes J.D., Pulford D.J. The glutatione S-transferase super-gene family: regulation of GST and the contribution of the isoenzymes to cancer chemoprevention and drug resistance // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 1995. — Vol.30. — P.445−600.
  164. Hayes J.D., Flanagan J.U., Jowsey I.R. Glutathione transferases // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005. — Vol.45. — P.51−88.
  165. Hayes J.D., McLellan L.I. Glutathione and glutathione-dependent enzymes represent a coordinately regulated defense against oxidative stress // Free Radic. Res. -1999.-Vol.31.-P.273−300.
  166. Hecht S.S. Biochemistry, biology, and carcinogenicity of tobacco-specific N-nitrosamines // Chem. Res. Toxicol. 1998. — Vol.11. -P.559−603.
  167. Hecht S.S. Tobacco smoke carcinogens and lung cancer // J. Natl. Cancer. Inst. 1999.-Vol.91. P. 1194−1210.
  168. Hegele R.A., Harris S.B., Connelly P.W. et al. Genetic variation in paraoxonase-2 is associated with variation in plasma lipoproteins in Canadian Oji-Cree // Clin. Genet. -1998. Vol.54. -P.394−399.
  169. Heinzmann A., Mao X.Q., Akaiwa M. Genetic variants of IL-13 signalling and human asthma and atopy // Hum. Mol. Genet. 2000. — Vol.9, № 4. — P.549−559.
  170. Hickman D., Risch A., Camilleri J.P., Sim E. Genotyping human polymorphic arylamine N-acetyltransferase: identification of new slow allotypic variants // Pharmacogenetics. 1992. — Vol.2. — P.217−226.
  171. Hill A.V.S. The immunogenetics of human infectious disease // Ann. Rev. Immunol. 1998. — Vol. 16. — P.593−617.
  172. Hill W.G. Estimation of linkage disequilibrium in randomly mating populations // Heredity. 1974. — Vol.33. — P.229−239.
  173. Hines R.N., McCarver D.G. The ontogeny of human drug-metabolizing enzymes: phase I oxidative enzymes // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002. — Vol.300, № 2. -P.355−360.
  174. Hirschhorn J.N., Lohmueller K., Byrne E., Hirschhorn K. A comprehensive review of genetic association studies // Genet. Med. -2002. Vol.4, № 2. — P.45−61.
  175. Hoh J., Wille A., Ott J. Trimming, weighting, and grouping SNPs in human case-control association studies // Genome Res. 2001. — Vol. l 1, № 12. -P.2115−2119.
  176. Hoh J., Wille A., Zee R. et al. Selecting SNPs in two-stage analysis of disease association data: a model-free approach // Ann. Hum. Genet. 2000. — Vol.64. — P.413−417.
  177. Holgate S.T. The epidemic of allergy and asthma//Nature. 1999. — Vol.402. -Suppl. — P.2−4.
  178. Hong Y.C., Park H-S., Ha E-H. Influence of genetic susceptibility on the urinary excretion of 8-hydroxydeoxyguanosine of firefighters // Occup. Environ. Med. 2000.-Vol.57.-P.370−375.
  179. Hosmer D.W., Lemeshow S. Applied Logistic Regression. New York- John Wiley and Sons Inc., 2000. -P.l-175.
  180. Houlston R.S. CYP1 Al polymorphisms and lung cancer risk: a meta-analysis // Pharmacogenetics. -2000. Vol.10. — P. 105−114.
  181. Howard T.D., Whittaker P.A., Zaiman A.L. et al. Identification and association of polymorphisms in the interleukin-13 gene with asthma and atopy in a Dutch population//Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. -2001.- Vol.25.-P.377−384.
  182. Ни Н. Poorly controlled hypertension in a painter with chronic lead toxicity // Environ. Health Perspect. 2001. — Vol.109. — P.95−99.
  183. Hukkanen J. Xenobiotic-metabolizing cytochrome P450 enzymes in human lung // Acta Univ. Oul. 2000. — D 621.
  184. Iba M.M., Fung J., Рак Y.W. et al. Dose-dependent up-regulation of rat pulmonary, renal and hepatic cytochrome P-450 (CYP) 1A expression by nicotine feeding//Drug. Metab. Dispos. 1999. — Vol.27. -P.977−982.
  185. Ingelman-Sundberg M., Johansson I., Yin H. et al. Ethanol-inducible cytochrome P4502E1: genetic polymorphism, regulation, and possible role in the etiology of alcohol-induced liver disease // Alcohol. 1993. — Vol. 10. — P.447−452.
  186. Intestinal metabolism of xenobiotics. In: Foster A.S.J., Richter E., Lauterbach F., HartmannF. (eds). Stuttgart: Gustav-Fischer Verlag, 1989.
  187. Ioannidis J.P.A., Ntzani E.E., Trikalinos T.A., Contopoulos-Ioannidis D.G. Replication validity of genetic association studies // Nat. Genet. 2001. — Vol.29. -P.306−309.
  188. Iwai N., Tamaki S., Nakamura Y., Kinoshita M. Polymorphism of alpha-adducin and hypertension // Lancet. -1997. Vol.350. — P.369.
  189. Jamroziak K., Balcerczak E., Miynarski W. et al. Distribution of allelic variants of functional C3435T polymorphism of drug transporter MDR1 gene in a sample of Polish population // Pol. J. Pharmacol. 2002. — Vol.54. — P.495−500.
  190. Jarvis D., Burney P. Epidemiology of atopy and atopic diseases // Allergy and allergic diseases / Ed. Kay A.B. -Blackwell Science, Oxford, 1997. P. 1208−1224.
  191. Jin C.J., Miners J.O., Burchell В., Mackenzie P. L The glucuronidation of hydroxylated metabolites of benzoa. pyrene and 2-acetylaminofluorene by cDNA-expressed human UDP-glucurono- syltransferases // Carcinogenesis. 1993. — Vol.14. -P.2637−2639.
  192. Johnson G.C.L., Todd J.A. Strategies in complex disease mapping // Curr. Opin. Genet Dev. 2000. — Vol.10. — P.330−334.
  193. Johnson J.A., Humma L.M. Pharmacogenetics of cardiovascular drugs // Brief Funct Genomic Proteomic. 2002. — Vol.1. — P.66−79.
  194. Jones M.K., Tomikawa M., Mohajer В., Tarnawski A.S. Gastrointestinal mucosal regeneration: role of growth factors // Front. Biosci. 1999. — Vol. 15. — P.303−309.
  195. Kawajiri K., Nakachi K., Imai K. et al. Identification of genetically high risk individuals to lung cancer by DNA polymorphisms of the cytochrome P450IA1 gene // FEBS Lett. 1990. — Vol.263. — P. 131−133.
  196. Keen J.H., Jakoby W.B. Glutathione transferases. Catalysis of nucleophilic reactions of glutathione // J. Biol. Chem. 1978. — Vol.253. -P.5654−5657.
  197. Kester M.H.A., Kaptein E., Roest T.J. et al. Characterization of human iodothyronine sulfotransferases // J. Clin. Endocr. Metab. 1999. — Vol.84. — P. 13 571 364.
  198. Kiyohara C., Hirohata Т., Inutsuka S. The relationship between aryl hydrocarbon hydroxylase and polymorphisms of the CYP1A1 gene // Jpn. J. Cancer Res. 1996. — Vol.87. — P. 18−24.
  199. Kolars J.C., Schmiedlin-Ren P., Schuetz J.D., Fang C., Watkins P.B. Identification of rifampicin-inducible P450IIA4 (CYP3A4) in human small bowel enterocytes//J. Clin. Invest 1992. — Vol.90. — P. 1871−1878.
  200. Koop D.R. Oxidative and reductive metabolism by cytochrome P450 2E1 // FASEB J. 1992. — Vol.6. — P.724−730.
  201. Kruglyak L. Prospects for whole-genome linkage disequilibrium mapping of common disease genes //Nat. Genet. -1999. Vol.22. -P.139−144.
  202. Kunz R., Kreutz R., Beige J. et al. Association between the angiotensinogen 235T-variant and essential hypertension in whites // Hypertension. — 1997. Vol.30. — P.1331−1337.
  203. Kutz F.W., Wood P.H., Bottimore D.P. Organochlorine pesticides and polychlorinated biphenyls in human adipose tissue // Rev. Environ. Contam. Toxicol. — 1991.-Vol.1210.-P.l-87.
  204. La Du B.N., Aviram M., Billecke S. et al. On the physiological role (s) of the paraoxonases// Chem. Biol. Interact. 1999. — Vol.14. -P.379−388.
  205. Laden F., Ishibe N., Hankinson S.E. et al. Polychlorinated biphenyls, cytochrome P450 1A1, and breast cancer risk in the nurses' health study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2002. — Vol.11. — P. 1560−1565.
  206. Laing I.A., Goldblatt J., Eber E. et al. Polymorphism of the CC16 gene is associated with an increased risk of asthma // J. Mod. Genet. -1998. -Vol.35. P.463−467.
  207. Laitinen Т., Kauppi P., Ignatius J. et al. Genetic control of serum IgE levels and asthma linkage and linkage disequilibrium studies in an isolated population // Hum. Mol. Genet. 1997. — Vol.6. — P.2069−2076.
  208. Lampe J.W., Bigler J., Horner N.K., Potter J.D. UDP-Glucuronosyltransferase (UGT1A1*28 and UGT1A6*2) polymorphisms in Caucasians and Asians: relationships to serum bilirubin concentrations // Pharmacogenetics. 1999. — Vol.9. -P.341−349.
  209. Landegren U., Nilsson M., Kwok P.Y. Reading bits of genetic information: methods for single-nucleotide polymorphism analysis // Genome. Res. 1998. — Vol.8.- P.769−776.
  210. Lander E.S., Schork N.J. Genetic dissection of complex traits // Science. -1994. Vol.265. — P.2037−2048.
  211. Landi M.T., Bertazzi P.A., Shields P.G. et al. Association between CYP1A1 genotype, mRNA expression and enzymatic activity in humans // Pharmacogenetics -1994. -Vol.4. -P.242−246.
  212. Lario S., Icigo P., Campistol J.M. et al. Restriction enzyme-based method for transforming growth factor-pi genotyping: nonisotopic detection of polymorphisms in codons 10 and 25 and the 5'-flanking Region // Clin. Chem. 1999. — Vol.45. -P. 12 901 292.
  213. Le Marchand L., Hankin J.H., Wilkens L.R. et al. Combined effects of well-done red, smoking, and rapid N-acetyltransferase 2 and CYP1A2 phenotypes in increasing colorectal cancer risk // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001. -Vol.10.-P.1259−1266.
  214. Lembo G., Luca N.De., Battagli C. et. al. A common variant of endothelial nitric oxide synthase (Glu298Asp) is an independent risk factor for carotid atherosclerosis // Stroke. 2001. — Vol.32. — P.735.
  215. Lemos M.C., Cabrita F.J., Silva H.A. et al. Genetic polymorphism of CYP2D6, GSTM1 and NAT2 and susceptibility to haematological neoplasias // Carcinogenesis. —1999. Vol.20, № 7. — P. 1225−1229.
  216. Letterio J.J., Roberts A.B. Regulation of immune responses by TGF-(3 // Annu. Rev. Immunol. 1998. — Vol.16.-P. 137−161.
  217. Lewontin R.C. On measures of gametic disequilibrium // Genetics. 1988. -Vol.120.-P.849−852.
  218. Li D.N., Seidel A., Pritchard M.P., Wolf C.R., Friedberg T. Polymorphisms in P450 CYP1B1 affect the conversion of estradiol to the potentially carcinogenic metabolite 4-hydroxyestradiol // Pharmacogenetics. 2000. — Vol. 10. — P.343−353.
  219. Li R., Boerwinkle E., Olshan A.F. et al. Glutathione S-transferase genotype as susceptibility factors in smoking-related coronary heart disease // Atherosclerosis.2000.-Vol. 149. P.451162.
  220. Lieber C.S. Cytochrome P-4502E1: Its physiological and pathological role // Physiol. Rev. 1997. — Vol.77. -P.517−544.
  221. Lin H.J., Han C-Y., Lin B.K., Hardy S. Ethnic distribution of slow acetylator mutations in the polymorphic N-acetyltransferase (NAT2) gene // Pharmacogenetics. -1994.-Vol.4.-P.125−134.
  222. Liu P.Y., Zhang Y. Y, Lu Y. et al. A survey of haplotype variants at several disease candidate genes: the importance of rare variants for complex diseases // J. Med. Genet. 2005. — Vol.42. — P.221−227.
  223. Liu Y., Levy G.N. Activation of heterocyclic amines by combinations of prostaglandin H synthase-1 and -2 with N-acetyltransferase 1 and 2 // Cancer Lett. -1998. -Vol.133.-P.l 15−123.
  224. Lohmueller K.E., Pearce C.L., Pike M. et al. Meta-analysis of genetic association studies supports a contribution of common variants to susceptibility to common disease //Nature Genet. -2003. Vol.33. — P. 177−182.
  225. Longmate J.A. Complexity and power in case-control association studies // Am. J. Hum. Genet. 2001. — Vol.68, № 5. — P.1229−1237.
  226. Mace K., Bowman E.D., Vautravers P. et al. Characterization of xenobiotic-metabolizing enzyme expression in human bronchial mucosa and peripheral lung tissue //Eur. J. Cancer. 1998. — Vol.34. -P.914−920.
  227. MacLeod S., Tang Y-M., Yolcoi T. et al. The role of recently discovered genetic polymorphism in the regulation of the human CYP1A2 gene. Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 39: 396 1998.
  228. Makita K., Falck J.R., Capdevila J.H. Cytochrome P-450, the arachidonic acid cascade, and hypertension: new vistas for an old enzyme system // FASEB J. 1996. — Vol.10.-P.1456−1463
  229. Manly В J.F. Randomization, bootstrap and Monte Carlo methods in biology. 2nd edition. Chapman and Hall, New York. -1998.
  230. Mansur A.H., Fryer A.A., Hepple M. et al. An association study between the Clara cell secretory protein CC16 A38G polymorphism and asthma phenotypes // Clin. Exp. Allergy. 2002. — Vol.32. — P.994−999.
  231. Manunta P., Cerutti R., Bernardi L. et al. Renal genetic mechanisms of essential hypertension // J. Nephrol. 1997. — Vol. 10. — P. 172−178.
  232. Manunta P., Burnier M., D’Amico M. Adducin polymorphism affects renal proximal tubule reabsorption in hypertension // Hypertension. 1999. — Vol.33. -P.694−697.
  233. Marshall В J. Helicobacter pylori: the etiologic agent for peptic ulcer // J. Am. Med. Assoc. 1995. — Vol.274. — P. 1064.
  234. Marth G.T., Korf I., Yandell M.D. et al. A general approach to single nucleotide polymorphism discovery //Nat. Genet. 1999. — Vol.23. -P.452−456.
  235. Martucci C.P., Fishman J. P450 enzymes of estrogen metabolism // Pharmacol. Ther. 1993. — Vol.57. — P.237−257.
  236. Mathew C. Postgenomic technologies: hunting the genes for common disorders // BMJ. 2001. — Vol.322. — P. 1031 -1034.
  237. McKinnon R.A., Burgess W. M., Hall P. M. et al. Characterization of CYP3A gene subfamily expression in human gastrointestinal tissues // Gut 1995. — Vol.36. -P.259−267.
  238. Meijer J., DePierre J.W. Cytosolic epoxide hydrolase // Chem. Biol. Interact. -1988. Vol.64. -P.207−249.
  239. Mein C.A., Barratt B.J., Dunn M.G. et al. Evaluation of single nucleotide polymorphism (SNP) typing with Invader on PCR amplicons and it’s automation // Genome Res.-2000. Vol.10. -P.330−343.
  240. Minamoto Т., Mai M., Ronai Z. Environmental factors as regulators and effectors of multistep carcinogenesis // Carcinogenesis. 1999. — Vol.20. -P.519−527.
  241. Mnzel P.A., Bookjans G., Mehner G. et al. Tissue specific 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin-inducible expression of human UDPglucuronosyltransferase UGT1A6 // Arch. Biochem. Biophys. 1996. — Vol.335. -P.205−210.
  242. Moghaddam M.F., Grant D.F., Cheek J.M. et al. Bioactivation of leukotoxins to their toxic diols by epoxide hydrolase // Nat. Med. 1997. — Vol.3. — P.562−566.
  243. Moore J.H., Williams S.M. New strategies for identifying gene-gene interactions in hypertension // Ann. Med. 2002. — Vol.34. — P.88−95.
  244. Moore J.H. The ubiquitous nature of epistasis in determining susceptibility to common human diseases // Hum. Hered. 2003. — Vol.56. — P.73−82.
  245. Moore J.H., Williams S.M. Traversing the conceptual divide between biological and statistical epistasis: systems biology and a more modern synthesis // BioEssays. 2005. — Vol.27. — P.637−646.
  246. Moore L.B., Parks D.J., Jones S.A. et al. Orphan nuclear receptors constitutive androstane receptor and pregnane X receptor share xenobiotic and steroid ligands // J. Biol. Chem. 2000. — Vol.275. — P. 15 122−15 127.
  247. Morris A.J. Malbon C.C. Physiological regulation of G protein-linked signaling // Physiol. Rev. 1999. — Vol.79, № 4. — P.1373−1430.
  248. Morrison A.S., Doris P.A., Folsom A.R. G-Protein 3 subunit and a-adducin polymorphisms and risk of subclinical and clinical stroke // Stroke. 2001. — Vol.32. -P.822.
  249. Morton N.E., Collins A. Tests and estimates of allelic association in complex inheritance // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. — Vol.95. — P. 11 389−11 393.
  250. Muskhelishvili L., Thompson P.A., Kusewitt D.F. et al. In situ hybridization and immunohistochemical analysis of cytochrome P450 1B1 expression in human normal tissues // J. Histochem. Cytochem. 2001. — Vol.49. — P.229−236.
  251. Nakayama M., Yasue H., Yoshimura M. et al. T-78611C mutation in the 5'-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm // Circulation. 1999. — Vol.99. — P.2864−2870.
  252. Nebert D.W., Carvan M.J. Ecogenetics: from biology to health // Toxicol. Indust. Hlth. 1997. — Vol.13. -P.163−192.
  253. Nebert D.W. Polymorphisms in drug-metabolizing enzymes: What is their clinical relevance and Why do they exist? // Am. J. Hum. Genet. 1997. — Vol.60. -P.265−271.
  254. Nebert D.W., McKinnon R.A., Puga A. Human drug-metabolizing enzyme polymorphisms: effects on risk of toxicity and cancer // DNA Cell Biol. 1996. -Vol.15.-P.273−280.
  255. Nelson M.R., Kardia S.L.R., Ferrell R.E., Sing C.F. Combinatorial partitioning method to identify multilocus genotypic partitions that predict quantitative trait variation // Genome Res. 2001. -Vol. 11, №. — P.458−470.
  256. Novak R.F., Woodcraft K.J. The alcohol-inducible form of cytochrome P450 (CYP 2E1): role in toxicology and regulation of expression // Arch. Pharm. Res. -2000. Vol.23, № 4. — P.267−282.
  257. Ober C., Cox N.J., Abney M. et al. Genome-wide search for asthma susceptibility loci in a founder population // Hum. Mol. Genet. 1998. — V.7 -P.1393−1398.
  258. Ohashi J., Tokunaga K. The expected power of genome-wide linkage disequilibrium testing using single nucleotide polymorphism markers for detecting a low-frequency disease variant // Ann. Hum. Genet. 2002. — Vol.66. — P.297−306.
  259. Ohashi J., Yamamoto S., Tsuchiya N. et al. Comparison of statistical power between 2×2 allele frequency and allele positivity tables in case-control studies of complex disease genes // Ann. Hum. Genet. 2001. — Vol.65. — P. l97−206.
  260. Ombres D., Pannitteri G., Montali A. Et al. The Gln-Argl92 polymorphism of human paraoxonase gene is not associated with coronary artery disease in Italian patients // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. — Vol. l8. — P. l611 -1616.
  261. Paine M.F., Khalighi M., Fisher J.M. et al. Characterization of interintestinal and intraintestinal variations in human CYP3A-dependent metabolism // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. — Vol.283. — P. 1552−1562.
  262. Parkinson A. Biotransformation of xenobiotics / in Casarett and Doull’s Toxicology. The Basic Science of Poisons (Klaassen CD ed). McGraw-Hill, New York.-1996.-P. 113−186.
  263. Pearce N. What does the odds ratio estimate in a case-control study?. // Int. J. Epidemiol. 1993. — Vol.22, № 6. — P. 1189−1192.
  264. Peduzzi P., Concato J., Kemper E. Et al. A simulation study of the number of events per variable in logistic regression analysis // J. Clin. Epidemiol. 1996. -Vol.49.-P.1373−1379.
  265. Pelkonen O., Raunio H. Metabolic activation of toxins: Tissue-specific expression and metabolism in target organs // Environ. Health. Perspect. 1997. -Vol.105.-P.767−774.
  266. Pelkonen 0., Maenpaa J., Taavitsainen P. et al. Inhibition and induction of human cytochrome P450 (CYP) enzymes // Xenobiotica. 1998. — Vol.28. — P. 12 031 253.
  267. Perrot N., Nalpas В., Yang C.S., Beaune P.H. Modulation of cytochrome P450 isozymes in human liver, by ethanol and drug intake // Eur. J. Clin. Invest. 1989. -Vol.19.-P.549−555.
  268. Persson I., Johansson I., Ingelman-Sundberg M. In vitro kinetics of two human CYP1 Al variant enzymes suggested to be associated with interindividual differences in cancer susceptibility // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. — Vol.231. — P.227−230.
  269. Peters W.H., Kremers P.G. Cytochromes P450 in the intestinal mucosa of man //Biochem. Pharmacol. 1989.-Vol.38.-P.1535−1538.
  270. Petronis A. Human morbid genetics revisited: relevance of epigenetics. // Trends Genet. -2001. Vol.17, № 3. -P.142−146.
  271. Petruzzelli S., Camus A-M., Carrozzi L. et al. Long-lasting effects of tobacco smoking on pulmonary drug-metabolizing enzymes: a case-control study on lung cancer patients // Cancer Res. 1988. — Vol.48, — P.4695−4700.
  272. Piipari R, Savela K., Nurminen T. et al. Expression of CYP1A1, CYP1B1 and CYP3A, and polycyclic aromatic hydrocarbon-DNA adduct formation in bronchoalveolar macrophages of smokers and non-smokers // Int. J. Cancer. 2000. -Vol.86.-P.610−616.
  273. Poch E., Gonzalez D., Giner V. et al. Molecular basis of salt sensitivity in human hypertension // Hypertension. 2001. — Vol.38. — P. 1204.
  274. Primo-Parmo S.L., Hsu C., Law D.J., La Du B.N. Location and arrangement of three paraoxonase genes: PON1, PON2, and PON3, on human chromosome 7. (Abstract) Am. J. Hum. Genet. 1996. — Vol.59, (suppl.). — A406.
  275. Quattrochi L.C., Vu Т., Tukey R.H. The human CYP1A2 gene and induction by 3-methylcholanthrene, a region of DNA that supports Ah-receptor binding and promoter-specific induction // J. Biol. Chem. 1994. — Vol.269. — P.6949−6954.
  276. Raftogianis R.B., Wood T.C., Otterness D.M. et al. Phenol sulfotransferase pharmacogenetics in humans: association of common SULT1A1 alleles with TS PST phenotype // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. — Vol.239. -P.398−304.
  277. Raiha I., Kemppainen H., Kaprio J. et al. Lifestyle, stress, and genes in peptic ulcer disease: a nationwide twin cohort study// Arch. Intern. Med. 1998. — Vol.158, № 7. — P.698−704.
  278. Raimondi S., Benhamou S., Coutelle C. et al. Association of metabolic gene polymorphisms with alcohol consumption in controls // Biomarkers. 2004. — Vol.9, № 2.-P. 180−189.
  279. Rebbeck T.R. Molecular epidemiology of the human glutathione S-transferase genotypes GSTM1 and GSTT1 in cancer susceptibility // Cancer. Epidemiol. 1997. -Vol.6.-P.733−743.
  280. Reich D.E., Goldstein D.B. Detecting association in a case-control study while correcting for population stratification // Genet. Epidemiol. 2001. — Vol.20. — P.4−16.
  281. Rigat В., Hubert C., Corvol P., Soubrier F. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP1) // Nucleic Acids Res. 1992. — Vol.20. — P. 1433.
  282. Rioux J.D., Stone V.A., Daly M. et al. Familial eosinophilia maps to the cytokine gene cluster on human chromosomal region 5q31-q33 // Am. J. Hum. Genet. -1998. V.63. — P. 1086−1094.
  283. Risch N., Merikangas K. The future of genetic studies of complex human diseases // Science. 1996. — Vol.273. — P. 1516−1517.
  284. Risch N.J. Searching genetic determinants in the new millennium // Nature. -2000. Vol.405. — P.847−856.
  285. Robbins R.B. Some applications of mathematics to breeding problems. Ill // Genet. 1918. — Vol.3. -P.375−389.
  286. Roberts A.M., Sporn M.B. Transforming growth factor p // Adv. Cancer Res. -1988.-Vol.51. -P.107−145.
  287. Roediger W.E.W., Babidge W. Human colonocyie detoxification I I Gut. -1997.-Vol.41.-P.731−734.
  288. Roman R.J. P-450 metabolites of arachidonic acid in the control of cardiovascular function // Physiol. Rev. 2002. — Vol.82. — P. 131−185.
  289. Ronis M.J.J., Lindros K.O., Ingelman-Sundberg M. The CYP2E subfamily. In: Ioannides С and Parke DV (eds). Cytochromes P450: Metabolic and Toxicological Aspects: CRC Press, Boca Raton. — 1996. — P.211−239.
  290. Rosendaal F.R., Reitsma P.H. Forum on genetic studies in complex disease // J. Thromb. Haemost. 2004. — Vol.2. — P.342.
  291. Rosendaal F.R. Genetic studies in complex disease: the case pro association studies // J. Thromb. Haemost. 2003. — Vol. 1. — P. 1679−1680.
  292. Rosskopf D., Busch S., Manthey I., Siffert W. G-protein (33 gene, structure, promoter, and additional polymorphisms // Hypertension. 2000. — Vol.36. — P.33.
  293. Sachse C., Brockmoller J., Bauer S., Roots I. Functional significance of a C/A polymorphism in intron 1 of the cytochrome P450 CYP1A2 gene tested with caffeine // Br. J. Clin. Pharmacol. 1999. — Vol.47. -P.445−449.
  294. Safe S.H. Polychlorinated biphenyls (PCBs): environmental impact, biochemical and toxic responses, and implications for risk assessment // Crit. Rev. Toxicol. 1994. — Vol.24. — P.87−149.
  295. Salama S.A., Au W.W., Hunter G.C. et al. Polymorphic metabolizing genes and susceptibility to atherosclerosis among cigarette smokers // Environ. Mol. Mutagen. -2002. Vol.40, № 3. — P. 153−160.
  296. Sanderson N., Factor V., Nagy P. et al. Hepatic expression of mature transforming growth factor-pi in transgenic mice results in multiple tissue lesions // Proc Natl Acad Sci USA. -1995. Vol.92. — P.2572−2576.
  297. Sandford A.J., Chagani Т., Spinelli J.J., Pare P.D. arantitrypsin genotypes and the acute-phase response to open heart surgery // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. -Vol.159, ,№ 5. -P.l 624−1628.
  298. Sanghera D.K., Aston C.E., Saha N., Kamboh M.I. DNA polymorphisms in two paraoxonase gene (PON1 and PON2) are associated with the risk of coronary heart disease // Am. J. Hum. Genet. 1998. — Vol.62. — P.36−44.
  299. Schinkel A.H., Wagenaar E., Mol C.A.A.M., van Deemter L. P-Glycoprotein in the blood-brain barrier of mice influences the brain penetration and pharmacological activity of many drugs // J. Clin. Invest. 1996. — Vol.97, № 11. -P.2517−2524.
  300. Schlesselman J. Case-control studies. Design, conduct, analysis // New York, Oxford: Oxford University Press., 1982.-P.58−96.
  301. Schnuch A., Westpal G.A., Muller M.M. et. al. Genotype and phenotype of N-acetyltransferase 2 (NAT2) polymorphism in patients with contact allergy // Contact Dermatitis. 1998. — Vol.38, № 4. — P.209−211.
  302. Schork N.J. Genetics of complex disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1997. Vol.156, № 4. -P.S103-S109.
  303. Schork N.J., Fallin D., Lanchbury S. Single nucleotide polymorphisms and the future of genetic epidemiology // Clin. Genet. 2000. — Vol.58. — P.250−264.
  304. Schrenk D., Brockmeier D., Morike K. et al. A distribution study of CYP1A2 phenotypes among smokers and non-smokers in a cohort of healthy Caucasian volunteers // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1998. — Vol.53. — P.361−367.
  305. Schunkert H., Hense H-W., Doring A. et al. Association between a polymorphism in the G protein (33-subunit gene and lower renin and elevated diastolic blood pressure levels // Hypertension. 1998. — Vol.32, № 3. — P.510−513.
  306. Schwarz D., Kisselev P., Cascorbi I. et al. Differential metabolism of benzoa. pyrene and benzo[a]pyrene-7, 8-dihydrodiol by human CYP1A1 variants // Carcinogenesis. 2001. — Vol.22. — P.453−459.
  307. Scott, W.K., Pericak-Vance, M.A. & Haines, J.L. Genetic analysis of complex diseases. Science 275,1327 (1997).
  308. Sethi A.A. Nordestgaard B.G., Agerholm-Larsen B. et al. Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure in the general population // Hypertension. -2001.-Vol.37.-P.875−881.
  309. Shahbazi M., Pravica V., Nasreen N. et al. Association between functional polymorphism in EGF gene and malignant melanoma // Lancet. 2002. — Vol.359, № 9304. -P.397−401.
  310. Sheets P.L., Yost G.S., Carlson G.P. Benzene metabolism in human lung cell lines BEAS-2B and A549 and cells overexpressing CYP2F1 // J. Biochem. Mol. Toxicol. 2004. Vol.1, № 2. -P.92−99.
  311. Shimada Т., Gillam E.M.J., Sutter T.R. et al. Oxidation of xenobiotics by recombinant human cytochrome P450 1B1 // Drug Metab. Dispos. 1997. — Vol.25, № 5. -P.617−622.
  312. Shimada Т., Hayes C.L., Yamazaki H. et al. Activation of chemically diverse procarcinogens by human cytochrome P-450 1B1 // Cancer Res. 1996. — Vol.56. -P.2979−2984.
  313. Shimada Т., Watanabe J., Kawajiri K. et al. Catalytic properties of polymorphic human cytochrome P450 1B1 variants // Carcinogenesis. 1999. — Vol.20. — P.1607−1613.
  314. Shimada Т., Yamazaki H., Mimura M. et al. Characterization of microsomal cytochrome P450 enzymes involved in the oxidation of xenobiotic chemicals in human fetal liver and adult lungs // Drug Metab. Dispos. -1996. Vol.24. — P.515−522.
  315. Shou M., Gonzalez F.J., Gelboin H.V. Stereoselective epoxidation and hydration at the K-region of polycyclic aromatic hydrocarbons by cDNA-expressed cytochromes P450 1A1, 1A2, and epoxide hydrolase // Biochemistry. 1996. — Vol.35. — P.15 807—15 813.
  316. SifFert W., Rosskopf D., Moritz A. et al. Enhanced G protein activation in immortalized lymphoblasts from patients with essential hypertension // J. Clin. Invest. -1995. Vol.96. — P.759−766.
  317. SifFert W., Rosskopf D., SifFert G. et al. Association of a human G-protein P3 subunit variant with hypertension // Nat. Genet. 1998. — Vol. 18. — P.45−48.
  318. Spivack S.D., Hurteau G.J., Reilly A.A. et al. CYP1B1 expression in human lung // Drug Metab. Dispos. 2001. — Vol.29, № 6. — P.916−922.
  319. Sing C.F., Stengard J.H., Kardia S.L.R. Genes, environment, and cardiovascular disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. -Vol.23. — P. l 190.
  320. Smart J., Daly A.K. Variation in induced CYP1A1 levels: relationship to CYP1A1, Ah receptor and GSTM1 polymorphisms // Pharmacogenetics. 2000. -Vol.10.-P.l 1−24.
  321. Smith C.A.D., Harrison D.J. Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema // Lancet. 1997. — Vol.350.-P.630−633.
  322. Smith G., Stanley L.A., Sim E. et al. Metabolic polymorphisms and cancer susceptibility // Cancer Surv. 1995. — Vol.25. — P.27−65.
  323. Smith J.A., Helliwell P. S., Isdale A. et al. Human nocturnal blood melatonin and liver acetylation status // J. Pineal. Res. 1991. — Vol.10, № 1. — P. l4−17.
  324. Snowdon D.A., Phillips R.L., Fraser G.E. Meat consumption and fatal ischemic heart disease // Prev. Med. -1984. Vol.13. — P.490−500.
  325. Song B.J., Koop D.R., Cederbaum A.I. et al. Ethanol-induced cytochrome p450 (CYP2E1): biochemistry, molecular biology and clinical relevance: 1996 update // Alcohol Clin. Exp. Res. 1996. — Vol.20. -P. 138A-146A.
  326. Southern E.M. DNA chips: analysing sequence by hybridization to oligonucleotides on a large scale // Trends Genet -1996. Vol.12. — P. l 10−115.
  327. Souto J.C. Genetic studies in complex disease: the case pro linkage studies // J. Thromb. Haemost. 2003. — Vol.1. — P. 1676−1678.
  328. Spiecker M., Darius H., Hankeln T. et al. Risk of coronary artery disease associated with polymorphism of the cytochrome P450 epoxygenase CYP2J2 // Circulation. -2004. Vol.110. -P.2132−2136.
  329. Spielman R.S., Ewens W.J. A sibship test for linkage in the presence of association: the sib transmission/disequilibrium test // Am. J. Hum. Genet. 1998. -Vol.62.-P.450−458.
  330. Spielman R.S., McGunis R.E., Ewens W.J. Transmission test for linkage disequilibrium: The insulin gene region and insulin dependent diabetes mellitus (IDDM)// Am. J. Hum. Genet. 1993. — Vol.52.- P.506−516.
  331. Spurr N.K., Gough A.C., Stevenson K., Wolf C.R. Mspl polymorphism detected with a cDNA probe for the P450,1 family on chromosome 15// Nucleic Acids Res. 1987. — Vol.5. — P.5901.
  332. Strassburg C.P., Nguyen N., Manns M.P., Tukey R.H. Polymorphic expression of the UDP-glucuronosytransferase UGT1A gene locus in human gastric epithelium // Mol. Pharmacol. 1998. — Vol.54, № 4. — P.647−654.
  333. Strassburg C.P., Kneip S., Topp J. et al. Polymorphic gene regulation and interindividual variation of UDP-glucuronosyltransferase activity in human small intestine // J. Biol. Chem. 2000. -Vol.275, № 46. — P.36 164−36 171.
  334. Sundberg K., Widerstein M., Seidel A. Et al. Glutathione conjugation of bay-and fjord-region diol epoxides of polycyclic hydrocarbons by glutathione transferases Ml-1 and Pl-1 // Chem. Res. Toxicol. 1997. — Vol.10. -P.l221−1227.
  335. Surh Y.J., Tannenbaum S.R. Sulfotransferase-mediated activation of 7, 8,9,10-tetrahydro-7-ol, 7, 8-dihydrodiol, and 7, 8, 9, 10-tetraol derivatives of benzoa. pyrene // Chem. Res. Toxicol. 1995. — Vol.8. — P.693−698.
  336. Sutter T.R., Tang Y.M., Hayest C.L. et al. Complete cDNA sequence of human dioxin-inducible mRNA identifies a new subfamily of Cytochrome P450 that maps to chromosome 2 // J. Biol. Chem. 1994. — Vol.269. — P. 13 092−13 099.
  337. Syrris P., Carter N.D., Metcalfe J.C. et al. Transforming growth factor-pi gene polymorphisms and coronary artery disease // Clin. Sci. 1998. — Vol.95. — P.659−667.
  338. Taillon-Miller P.P.E., Kwok P.Y. Efficient approach to unique single nucleotide polymorphism discovery // Genome Res. 1999. — Vol.9. — P.499−505.
  339. Taioli E., Trachman J., Chen X. et al. CYP1A1 restriction fragment length polymorphism is associated with breast cancer in African-American women // Cancer Res. 1995. — Vol.55. — P.3757−3758.
  340. Talcemoto Y., Sakatani M., Takami S. et al. Association between angiotensin II receptor gene polymorphism and serum angiotensin converting enzyme (SACE) activity in patients with sarcoidosis // Thorax. 1998. — Vol. 53. — P.459−462.
  341. Tanaka F., Shiratori Y., Yokosuka O. et al. Polymorphism of alcohol-metabolizing genes affects drinking behavior and alcoholic liver disease in Japanese men // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1997. — Vol.21. — P.596−601.
  342. Tarnawski A., Santos A.M., Ichikawa Y. et al. Antacid talcid stimulates angiogenesis in injured gastric mucosa, a new mechanism for its mucosal healing action //Eur. J. Gastroenterol, and Hepatol. -1993. Vol.5. -P.125−132.
  343. Tatemichi M., Nomura S., Ogura T. et al. Mutagenic activation of environmental carcinogens by microsomes of gastric mucosa with intestinal metaplasia // Cancer Res. 1999. — Vol.59. — P.3893−3898.
  344. Templeton A.R. Epistasis and complex traits. In: Wolf J.B., Brodie E.D. Ill, Wade M.J., editors. Epistasis and the evolutionary process. New York, NY: Oxford University Press- 2000. -P.41−57.
  345. Terwilliger J., Ott J. Handbook for human genetic linkage. Johns Hopkins University Press, Baltimore. 1994.
  346. Terwilliger J.D., Weiss K.M. Linkage disequilibrium mapping of complex disease: fantasy or reality? // Curr. Opin. Biotechnol. -1998. Vol.9. -P.578−594.
  347. Thomson G. Mapping disease genes: family-based association studies // Am. J. Hum. Genet. 1995. — Vol.57. — P.487−498.
  348. Thornton-Wells T.A., Moore J.H., Haines J.L. Genetics, statistics, and human disease: Analytical retooling for complexity // Trends Genet. 2004. — Vol.20. -P.640−647.
  349. Thorogood M., Mann J., Appleby P., McPherson K. Risk of death from cancer and ischaemic heart disease in meat and non-meat eaters // Brit. Med. J. 1994. -Vol.308.-P.1667−1670.
  350. Tsuchiya Y., Nakajima M., Kyo S. et al. Human CYP1B1 is regulated by estradiol via estrogen receptor // Cancer Res. 2004. — Vol.64. — P.3119−3125.
  351. Tu I.P., Whittemore A.S. Power of association and linkage tests when the disease alleles are unobserved // Am. J. Hum. Genet. -1999. Vol.64. — P.641−649.
  352. Turner S.T., Boerwinkle E., Sing C.F. Context-dependent associations of the ACE I/D polymorphism with blood pressure // Hypertension. 1999. — Vol.34. — P.773−778.
  353. Vietri M., Pietrabissa A., Mosca F. el al. Curcumin is a potent inhibitor of phenol sulfotransferase (SULT1A1) in human liver and extrahepatic tissues // Xenobiotica. 2003. — Vol.33. — P.357−363.
  354. Wacholder S., Rothman N., Caporaso N. Population stratification in epidemiological studies of common genetic variants and cancer: quantification of bias // J. Natl. Cancer. Inst. 2000. — Vol.92. — P. l 151−1158.
  355. Wang D.G., Fan J.B., Siao C.J. et al. Large-scale identification, mapping, and genotyping of single-nucleotide polymorphisms in the human genome // Science. -1998. Vol.280. — P. l077−1082.
  356. Wang L.D., Zheng S., Liu B. et al. CYP1A1, GSTs and mEH polymorphisms and susceptibility to esophageal carcinoma: Study of population from a high- incidence area in north China // World J. Gastroenterol. 2003. — Vol.9, № 7. — P. 1394−1397.
  357. Wang S.S., Samet J.M. Tobacco smoking and cancer: the promise of molecular epidemiology // Salud. Publica. Мех. 1997. — Vol.39, № 4. — P.331−345.
  358. Watanabe J., Hayashi S., Kawajiri K. Different regulation and expression of the human CYP2E1 gene due to the Rsal polymorphism in the 5'-flanking region // J. Biochem. (Tokyo) — 1994.-Vol.116.-P.321−326.
  359. Wei C., Cacavale R.J., Kehoe J J. et al. CYP1A2 is expressed along with CYP1 Al in the human lung // Cancer Lett. 2001. — Vol. 164. — P.25−32.
  360. Weiss K.M., Terwilliger J.D. How many diseases does it take to map a gene with SNPs? // Nat. Genet. 2000. — Vol.26. — P. 151−157.
  361. Welfare M., Adeokun A.M., Bassendine M.F., Daly A.K. Polymorphisms in GSTP1, GSTM1, and GSTT1 and Susceptibility to Colorectal Cancer // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1999. — Vol.8. -P.289−292.
  362. Westlind A., Lofberg L., Tindberg N. et al.) Interindividual differences in hepatic expression of CYP3A4: relationship to genetic polymorphism in the 5-upstream regulatory region // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. — Vol.259. -P. 201−205.
  363. Whitlock J.P. Jr. Induction of cytochrome P4501A1 // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1999.-Vol.39.-P.l 03−125.
  364. Wille A., Hoh J., Ott J. Sum statistics for the joint detection of multiple disease loci in case-control association studies with SNP markers // Genet. Epidemiol. 2003. — Vol.25, № 4.-P.350−359.
  365. Willey J.C., Coy E., Brolly C. et al. Xenobiotic metabolism enzyme gene expression in human bronchial epithelial and alveolar macrophage cells // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996. — Vol. 14. — P.267−272.
  366. Williams S.M., Haines J.L., Moore J.H. The use of animal models in the study of complex disease: all else is never equal or why do so many human studies fail to replicate animal findings? // BioEssays. 2004. — Vol.26. — P. 170−179.
  367. Wolf C.R., Smith G. Cytochrome P450 CYP2D6, in IARC Science Publication, IARC Press, Lyon, France. 1999. — P.209−229.
  368. Wright A.F., Carothers A.D., Pirastu M. Population choice in mapping genes for complex diseases // Nat Genet. 1999. — Vol.23. — P.397 — 404.
  369. Wu D., Cederbaum A.I. Ethanol-induced apoptosis to stable HepG2 cell lines expressing human cytochrome P-4502E1 // Alcohol Clin. Exp. Res. 1999. — Vol.23, №l.-P.67−76.
  370. Wu S., Moomaw C.R., Tomer K.B. et al. Molecular cloning and expression of CYP2J2, a human cytochrome P450 arachidonic acid epoxygenase highly expressed in heart// J. Biol. Chem. 1996 .- Vol.271. -P.3460−3468.
  371. Xie X., Ott J. Testing linkage disequilibrium between a disease gene and marker loci // Am. J. Hum. Genet. 1993. — Vol.53. — P. 1107 (abstract).
  372. Yamagata Z., Zhang Y., Shinozaki S. et al. Influence of pepsinogen gene polymorphisms on serum pepsinogen // Ann. Hum. Genet. 1997. — Vol.61. -P.93−97.
  373. Yang X., Schadt E.E., Wang S. et al. Tissue-specific expression and regulation of sexually dimorphic genes in mice // Genome Res. 2006. — Vol. 16. — P.995−1004.
  374. Yokose Т., Doy M., Kakiki M. et al. Expression of cytochrome P450 3A4 in foveolar epithelium with intestinal metaplasia of the human stomach // Jpn. J. Cancer Res. -1998.-Vol.89. -P.1028−1032.
  375. Yokoyama K, Araki S., Murata K. Ecological factors affecting mortality from cerebrovascular, ischemic heart and hypertensive diseases by age and sex // Nippon Eiseigaku Zasshi. -1987. Vol.41, № 6. — P.887−895.
  376. Zadeh J.N., Uematsu Т., Borhan B. et al. Characterization of the cytosolic epoxide hydrolase-catalyzed hydration products from 9,10:12,13-diepoxy stearic esters // Arch. Biochem. Biophys. 1992. — Vol.294. — P.675−685.
  377. Zeldin D.C., Kobayashi J., Falck J.R. et al. Regio- and enantiofacial selectivity of epoxyeicosatrienoic acid hydration by cytosolic epoxide hydrolase // J. Biol. Chem. -1993. Vol.268. -P.6402−6407.
  378. Zeldin D.C., Foley J., Goldsworthy S.M. et al. CYP2J subfamily cytochrome P450s in the gastrointestinal tract: expression, localization, and potential functional significance // Mol. Pharmacol. 1997. — Vol.51. — P.931−943.
  379. Zeldin D.C., Foley J., Ma J. et al. CYP2J subfamily P450s in the lung: expression, localization, and potential functional significance // Mol. Pharmacol. -1996. Vol.50. — P. l 111−1117.
  380. Zeltner R., Delles C., Schneider M. et al. G-protein 3 subunit gene (GNB3) 825T allele is associated with enhanced renal perfusion in early hypertension // Hypertension. -2001. Vol.37. — P.882−886.
  381. Zevin S., Benowitz N.L. Drug interactions with tobacco smoking. An update // Clin. Pharmacokinet. 1999. — Vol.36. -P.425−438.
  382. Zhang Q.Y., Dunbar D., Ostrowska A. et al. Characterization of human small intestinal cytochromes P-450 // Drug Metab. Dispos. 1999. — Vol.27. — P.804−809.
  383. Zhang Q.Y., Wikoff J., Dunbar D. et al. Regulation of cytochrome P4501A1 expression in rat small intestine // Drug metab.Dispos. 1997. — Vol.25. — P.21−26.
  384. Zhang Z.Y., Fasco M.J., Huang L., Guengerich P., Kaminsky L. S. Characterization of purified human recombinant cytochrome P4501Al-lle462 and Val462: assessment of a role for the rare allele in carcinogenesis // Cancer Res. 1996. -Vol.56.-P.3926−3933.
  385. Zhao L.P., Aragaki C., Hsu L., Quiaoit F. Mapping of complex traits by single-nucleotide polymorphisms // Am. J. Hum. Genet. 1998. — Vol.63. -P.225−240.
  386. Zheng W., Xie D., Cerhan J.R. et al. Sulfotransferase 1A1 polymorphism, endogenous estrogen exposure, well-done meat intake, and breast cancer risk // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001. — Vol. 10. — P.89−94.
  387. Zheng Z, Fang J-L., Lazarus P. Glucuronidation: an important mechanism for detoxification of benzoa. pyrene metabolites in aerodigestive tract tissues // Drug. Metab. Dispos. -2002. -Vol.30. -P.397−403.
  388. Zhu S., Chan-Yeung M., Becker A.B. et al. Polymorphism of the IL-4, TNF, and FcRI genes and the risk of allergic disorders in at-risk infants // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. -Vol. 161. — P. 1655−1659.
Заполнить форму текущей работой

Заказал и сдал!