Клинико-биохимическая характеристика больных туберкулезом легких с сопутствующими хроническими гепатитами B и/или C

Актуальность проблемы В последнее время отмечают существенный рост заболеваемости и смертности от туберкулеза [1, 55, 57, 125]. В связи с увеличением заболеваемости вирусными гепатитами, в том числе сочетанными, среди молодых людей из-за роста внутривенного употребления наркотиков, либерализации сексуальных отношений [123], и благодаря совершенствованию методов диагностики стало возможным выделить проблему хронических вирусных гепатитов у больных туберкулезом легких [20, 95, 198]. Показано, что у пациентов противотуберкулезных учреждений специфические маркеры вируса гепатита В в сыворотке крови выявляются в 25−30 раз чаще, чем у населения в целом [78], а риск развития медикаментозных гепатотоксических реакций по сравнению с неинфицированными вирусом — в 4 раза выше, побочные реакции повторяются в 1,7 раза чаще и протекают в более тяжелой форме, что затрудняет проведение химиотерапии [39]. В литературе недостаточно освещены особенности клинического статуса и функционального состояния печени у пациентов туберкулезом легких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С.

Подавляющее большинство лекарств метаболизируется монооксигеназ-ной системой (МОС), расположенной в гладком эндоплазматическом ретику-луме гепатоцитов. МОС — основная защитная система организма, где инакти-вируются или приобретают иную активность БАВ, гормоны, ксенобиотики. По активности ферментов МОС можно судить и о длительности пребывания лекарственных веществ в организме [140]. Состояние МОС печени можно оценить с помощью лекарственных тестов, в том числе — антипиринового теста, отражающего «окислительный метаболизм лекарств печени» [158].

Замедление активности системы биотрансформации ксенобиотиков приводит, во-первых, к усугублению интоксикационного синдрома, а, во-вторых, к трудностям в лечении из-за возрастания частоты токсических реакций на лекарственные препараты [69, 88].

О снижении активности ферментов биотрансформации при заболеваниях печени свидетельствуют многочисленные исследования [18, 22]. Изучался и вопрос функционирования МОС печени при патологии других органов и систем [131]. Однако лишь единичные работы посвящены оценке системы Р450-зависимых монооксигеназ у больных туберкулёзом лёгких [159], не определена зависимость между активностью МОС печени и результатами противотуберкулёзной химиотерапии.

В лечении больных туберкулезом легких используются различные способы введения противотуберкулезных препаратов и режимы их приема, активно внедряется стратегия DOTS («контролируемое лечение коротким курсом»), которая предполагает ежедневный прием одновременно 4−5. химиопре-паратов при общей длительности лечения 6−8 месяцев [85, 134]. В связи с ростом лекарственно-устойчивых форм туберкулёза лёгких регламентируется назначение 6 и более противотуберкулёзных препаратов одномоментно (приказ № 109 от 21.03.03) без учета сопутствующей патологии и активности МОС печени. Такое лечение приводит к появлению побочных реакций в 16,9% случаев на основные противотуберкулёзные препараты [118], в 72,8% - на препараты второго ряда [121]. Побочные реакции оказывают негативное влияние на эффективность химиотерапии, что проявляется в снижении частоты прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада [121].

В Новосибирском НИИ туберкулеза с 70-х годов разрабатывается и внедряется в широкую практику бактерицидная внутривенная химиотерапия туберкулеза легких в интермиттирующем режиме 2 или 3 раза в неделю с первых дней лечения [42]. Одним из важнейших её преимуществ является лучшая, в сравнении с традиционным лечением, переносимость и резкое сокращение количества побочных реакций, что было доказано различными экспериментальными [130] и клиническими исследованиями [13, 48, 49]. Однако, несмотря на снижение курсовых доз противотуберкулёзных препаратов за счет интермиттирующего режима их введения с первых дней лечения, всё же отмечаются редкие случаи токсических реакций у больных туберкулезом. Их б появление может быть связано с генетически обусловленными особенностями метаболизма лекарственных препаратов в печени [107, 195], а также с наличием хронического вирусного гепатита.

Для предупреждения побочных реакций при противотуберкулезной терапии назначают гепатопротекторы, чаще всего — растительного происхождения (например, Лив-52), которые рекомендуют применять на протяжении всего курса лечения туберкулёза [112]. Известно, что Лив-52 повышает активность системы цитохрома Р-450 в эксперименте у крыс [151], но не встречено в литературе каких-либо доказательств воздействия Лив-52 на состояние мо-нооксигеназной системы печени у людей. В связи с этим представляет интерес изучить влияние коротких курсов лечения (2−3 недели) гепатопротекто-ром, на примере Лив-52, на состояние биотрансформационной системы печени в процессе проведения интермиттирующей (2 раза в неделю) внутривенной химиотерапии больным туберкулёзом лёгких.

Цель работы Выявить особенности клинического статуса и метаболизма печени у больных туберкулезом легких с сопутствующими хроническими вирусными гепатитами при интермиттирующей химиотерапии туберкулеза.

Задачи исследования.

1. Изучить клинику и функциональное состояние печени у больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С.

2. Дать сравнительную оценку состояния монооксигеназной системы печени исходно и в процессе краткосрочной противотуберкулезной терапии:

• больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С;

• больных с впервые выявленным туберкулезом лёгких при различном типе гидроксилирования.

3. Изучить влияние гепатопротектора Лив-52 на активность монооксигеназной системы печени у больных туберкулёзом лёгких с медленным типом гидроксилирования, определить целесообразность его назначения.

Научная новизна Впервые установлено, что у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С чаще встречается распространённое специфическое поражение лёгких, повышение уровней аминотранс-фераз, в сравнении с пациентами без патологии печени.

Модифицирован антипириновый тест, предлагаемый способ позволяет повысить точность, чувствительность определения антипирина в слюне, атравматичен для пациента, прост в исполнении, исключает применение токсических веществ (хлороформа, серной кислоты).

Установлено, что у больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С в процессе краткосрочной интермиттирующей внутривенной химиотерапии происходит снижение активности монооксигеназной системы печени, а доля лиц с медленным типом гидроксили-рования увеличивается вдвое.

Показано, что состояние монооксигеназной системы печени у больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких влияет на результаты лечения: у пациентов с медленным типом гидроксилирования чаще закрываются полости распада на терапевтическом этапе по сравнению с лицами с быстрым типом гидроксилирования.

Впервые показано, что частота возникновения гепатотоксических реакций у больных туберкулёзом лёгких при интермиттирующей (2 раза в неделю) внутривенной химиотерапии, проводимой с первых дней лечения, не зависит от типа гидроксилирования, встречаясь у 5,5% пациентов.

Показано, что применение гепатопротектора (Лив-52) в течение 2−3 недель у пациентов с медленным типом гидроксилирования способствует увеличению активности монооксигеназной системы печени и снижению уровней AJIT, ACT, ЩФ у пациентов с наличием исходно признаков синдрома цитолиза и холестаза.

Научная и практическая значимость работы Высокая точность и чувствительность модифицированного метода оп- .- ределения антипирина в слюне, простота выполнения, определяют возможность применения его в научных и практических противотуберкулезных учреждениях для мониторинга состояния монооксигеназной системы печени у больных туберкулезом.

Результаты исследования могут быть использованы для разработки более щадящих подходов к лечению больных туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С, направленных на коррекцию активности биотрансформационных ферментов печени.

Разработана схема дифференцированного подхода к профилактике и лечению гепатотоксических реакций у больных фтизиатрического профиля в зависимости от типа гидроксилирования. Ожидаемый высокий риск развития гепатотоксических реакций у пациентов с медленным типом гидроксилирования в сравнении с пациентами, имеющими быстрый тип гидроксилирования, можно уменьшить, используя интермитгирующую внутривенную химиотерапию 2 раза в неделю с первых дней пребывания больного в стационаре. Гепа-топротектор Лив-52, у которого были обнаружены свойства индуктора моно-оксигеназ, целесообразно назначать на непродолжительный срок (2−3 недели) и по показаниям — при наличии клинико-биохимических признаков цитолиза и холестаза.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами В и/или С отмечены следующие особенности клинического статуса и функционального состояния печени:

• выраженная распространенность поражения легких;

• малосимптомное течение гепатитов и повышенные уровни ами-нотрансфераз;

• в результате краткосрочной внутривенной интермиттирующей химиотерапии происходит снижение активности монооксигеназ, и доля пациентов с медленным типом гидроксилирования увеличивается вдвое по сравнению с группой лиц без сопутствующего туберкулезу поражения печени.

2. Усовершенствованная методика определения антипирина в слюне позволяет упростить пробоподготовку, исключить токсичные реагенты, повысить чувствительность способа.

3. У больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких и медленным типом гидроксилирования в 1,8 раза чаще наблюдали закрытие полостей распада на терапевтическом этапе, но при этом у них выше риск токсических осложнений, так как до начала химиотерапии выявлены повышенные уровни AJIT, ACT, ЩФ в сравнении с больными, имеющими быстрый тип гидроксилирования.

4. Включение гепатопротектора Лив-52 коротким курсом (2−3 недели) в схему лечения больных туберкулёзом лёгких с медленным типом гидрокси-лирования способствует увеличению активности МОС печени.

Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу, в практику клинических подразделений ФГУ Новосибирского НИИ туберкулеза, Государственного Новосибирского областного детского противотуберкулезного костно-суставного санатория.

Публикации По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Данная работа является частью комплексного исследования, проводимого в Новосибирском научно-исследовательском институте туберкулёза, по теме: «Совершенствование системы противотуберкулёзных мероприятий в условиях эпидемиологического неблагополучия на примере Западной Сибири», № государственной регистрации 01.200.206 577, выполняемого под руководством профессора В. А. Краснова.

Выводы.

1. Среди больных инфильтративным и диссеминированным туберкулёзом лёгких с сопутствующими хроническими гепатитами вирусная этиология поражения печени впервые выявлена у 87,6±4,4% пациентов.

2. Сочетание туберкулёза лёгких и хронических гепатитов В и/или С характеризуется преимущественно умеренными симптомами туберкулезной интоксикации, выраженной распространённостью поражения лёгких, высокой частотой бацилловыделения (76,7±5,5%), малосимптомным течением гепатитов и повышенными уровнями аминотрансфераз.

3. Модифицированный нами метод (антипириновая проба), с пороговой чувствительностью 0,2 мкг/мл антипирина в слюне, позволяет снизить число дозирующих процедур и количество рабочих растворов, исключить токсичные реагенты, что делает его безопасным и экономичным.

4. Краткосрочная внутривенная интермиттирующая химиотерапия 2 раза в неделю как базовый метод лечения не приводит к снижению активности биотрансформационной функции печени у больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких без исходной патологии печени, но сопровождается снижением активности монооксигеназ и увеличением вдвое доли пациентов с медленным типом гидроксилирования при туберкулезе в сочетании с хроническими гепатитами В и/или С.

5. Результаты химиотерапии пациентов туберкулёзом лёгких зависят от скорости гидроксилирования: у медленных гидроксиляторов отмечено более частое закрытие полостей распада, деструкций терапевтическим путём, в сравнении с быстрыми гидроксиляторами.

6. У пациентов с туберкулезом легких при краткосрочной внутривен-нои интермиттирующеи химиотерапии 2 раза в неделю гепатотоксические реакции встречаются в 5,5% случаев, независимо от типа гидроксилирования.

7. Гепатопротектор Лив-52 увеличивает активность ферментов цито-хрома Р-450, причем у большинства пациентов с медленным типом гидроксилирования.

Практические рекомендации:

1. Среди больных туберкулезом легких, в первую очередь, целесообразно обследовать на вирусные гепатиты мужчин молодого возраста, находившихся ранее в местах лишения свободы, употреблявших алкоголь, наркотики. В исследование необходимо включать биохимический анализ крови (билирубин и его фракции, АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТП, тимоловую пробу), выявление HBsAg, aHBcIgG, aHBcIgM, аНСУ-суммарные методом иммунофер-ментного анализа, гистологическое исследование биоптата печени.

2. Больным фтизиатрического профиля целесообразно включать в план обследования антипириновую пробу в доив процессе проведения химиотерапии для прогнозирования её результатов и разработки индивидуализированных подходов к лечению.

4. Для предотвращения развития гепатотоксических реакций у больных впервые выявленным туберкулёзом лёгких (особенно — с медленным типом гидроксилирования) целесообразно проводить внутривенную интермит-тирующую химиотерапию (2 раза в неделю) с первых дней поступления такого пациента в стационар.

5. Для ликвидации явлений цитолиза и холестаза у пациентов туберкулёзом лёгких со сниженной активностью микросомальных гидроксилаз в условиях интермиттирующей (2 раза в неделю) внутривенной химиотерапии показано применение растительного гепатопротектора Лив-52 в дозе по 1 таблетке 3 раза в день внутрь короткими курсами (не более 2−3 недель).

6. Не рекомендуется назначать Лив-52 при отсутствии клинико-лабораторных проявлений гепатотоксических реакций, поскольку препарат является индуктором монооксигеназ, а у пациентов с высокой активностью системы цитохрома Р-450 отмечаются худшие результаты лечения деструктивного туберкулёза лёгких: у них реже закрываются полостные изменения в лёгочной ткани под влиянием химиотерапии, в связи с чем чаще требуется проведение оперативных вмешательств на лёгких.