Дипломы, курсовые, рефераты, контрольные...
Срочная помощь в учёбе

Клиническое течение и эффективность лечения туберкулеза в зависимости от степени цитотоксичности возбудителя

Диссертация: Клиническое течение и эффективность лечения туберкулеза в зависимости от степени цитотоксичности возбудителя
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

В 50−70 г. прошлого века было обнаружено, что развитие устойчивости к изониазиду сопровождается снижением вирулентности для морских свинок (Wolinsky Е. et al., 1956; Mitchison DA et al., 1960) и мышей (Гинзбург T.C., 1957; Драбкина P.O. и др., 1978; Middlebrook G. et.al., 1953). Исследования, проведенные 20 лет спустя, показали, что вирулентность возбудителя туберкулеза для белых мышей… Читать ещё >

Содержание

  • Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
  • Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
    • 2. 1. Методы исследования клинической картины и эффективности
    • 2. 2. Методы исследования вирулентности MET in vitro и других
  • Глава 3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВИРУЛЕНТНЫХ СВОЙСТВ ШТАММОВ МБТ ПО ТЕСТУ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МОНОЦИТОПОДОБНЫХ КЛЕТОК ЧЕЛОВЕКА ЛИНИИ ТНР-1. СООТНОШЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ВОЗБУДИТЕЛЯ
  • Глава 4. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗНОГО ПРОЦЕССА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ И ГЕНОТИПА ВОЗБУДИТЕЛЯ
    • 4. 1. Клинико-рентгенологические и лабораторные характеристики туберкулезного процесса в сопоставлении с цитотоксичностью возбудителя
    • 4. 2. Зависимость клинической картины ТОД от жизнеспособности возбудителя
    • 4. 3. Зависимость клинической картины и эффективности лечения ТОД от лекарственной устойчивости возбудителя
    • 4. 4. Зависимость клинической картины и эффективности лечения ТОД и генотипа возбудителя
  • Глава 5. ЗНАЧИМОСТЬ КЛИНИКО-БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В КЛИНИЧЕСКОМ ТЕЧЕНИИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ОРГАНОВ лечения больных туберкулезом органов дыхания. биологических свойств
  • ДЫХАНИЯ ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
  • ВЫВОДЫ

Клиническое течение и эффективность лечения туберкулеза в зависимости от степени цитотоксичности возбудителя (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

В настоящее время изучению вирулентности микобактерий туберкулеза (МБТ) в мировой литературе посвящено большое количество работ. Вирулентность является показателем степени патогенности и определяет характер взаимодействия микроб — хозяин, что представляется особенно актуальным в современной эпидемиологической обстановке. Оценку вирулентности микобактерий проводят с помощью самых разных методов, начиная с молекулярно-генетических и кончая моделями на животных (Джэкобс У .Р., 2002).

В экспериментальных моделях туберкулеза на животных — мышах, морских свинках, кроликах — вирулентность МБТ оценивают по продолжительности жизни зараженных животных и степени бактериальной обсемененности их органов, объему поражений легких (Васильева С.Н. и др, 2003; Smith I., 2003). Преимущество моделей на животных заключается в том, что они позволяют оценить течение процесса на всех его стадиях. К недостаткам можно отнести тот факт, что модели на животных длительны, результаты зависят от индивидуальных особенностей и состояния животных, и потому не позволяют выявить различия в вирулентности достаточно большого числа штаммов МБТ. Кроме того, следует отметить, что нельзя в полной мере экстраполировать на человека данные, полученные с помощью животных.

Сложность оценки молекулярногенетическими методами факторов вирулентности МБТ определяется генетическими особенностями возбудителя. В отличие от других патогенов, МБТ присуща чрезвычайная генетическая гомогенность: доля идентичных нуклеотидных последовательностей у видов комплекса достигает 99,9% (Dos Vultos T. et al., 2008) при весьма разнообразных фенотипических характеристиках. Можно сказать, что разнообразие клинических ответов на инфекцию определяется не столько наличием того или иного гена патогенности, сколько регуляцией экспрессии этого гена у микроорганизма в условиях макроорганизма.

Оптимальной моделью определения вирулентных свойств МБТ in vitro нам представляется цитотоксический тест (индукция гибели зараженных клеток) с использованием культуры клеток макрофагов, в особенности клеточных линий человека, т.к. они уменьшают вариабельность результата, исключая влияние видовых и индивидуальных факторов на инфекцию. Эти модели более простые, чем модели на животных, с их помощью изучают различные аспекты взаимодействия возбудителя и клеток хозяина. Их недостаток заключается в том, что они применимы для изучения только ранних этапов инфекции, так как отсутствует регуляция иммунного ответа, присущая целому организму. С другой стороны изучение вирулентных свойств МБТ представляет особый интерес именно у впервые выявленных больных, поскольку на ранних этапах инфекции патоген должен обладать высокой метаболической и пролиферативной активностью, способностью прорывать иммунную защиту хозяина путем продукции веществ, влияющих на пролиферацию и дифференциацию иммунокомпетентных клеток.

Наиболее подходящая с этой точки зрения — перевиваемая" линия человеческих моноцитарных клеток ТНР-1. Дифференцированные с помощью форболового эфира, эти клетки сходны по своему ответу с макрофагами, полученными из моноцитов периферической крови здоровых доноров (Stokes R.W., Doxsee D., 1999; Li Q. et al., 2002), а также точно моделируют апоптозный ответ человеческих альвеолярных макрофагов (Riendeau С. J., Kornfeld Н., 2003).

Снижение эффективности лечения туберкулеза органов дыхания в XXI веке во многом связано с появлением лекарственно устойчивых форм возбудителя. Развитие лекарственной устойчивости (ЛУ) — закономерная реакция микроорганизма на новый неблагоприятный фактор окружающей среды. Длительное применение противотуберкулезных препаратов вызвало появление новых популяций возбудителя, исследование которых предполагает применение современных микробиологических и молекулярно-генетических исследований. Особое внимание уделяется изучению взаимоотношения биологических свойств МБТ и ответа макроорганизма на инфекцию.

В 50−70 г. прошлого века было обнаружено, что развитие устойчивости к изониазиду сопровождается снижением вирулентности для морских свинок (Wolinsky Е. et al., 1956; Mitchison DA et al., 1960) и мышей (Гинзбург T.C., 1957; Драбкина P.O. и др., 1978; Middlebrook G. et.al., 1953). Исследования, проведенные 20 лет спустя, показали, что вирулентность возбудителя туберкулеза для белых мышей не снижалась при развитии устойчивости к этому препарату (Ordway D. et.al., 1998). В дальнейшем данные о соотношении чувствительности МБТ к изониазиду и их вирулентности были разноречивыми. В целом, опыты на животных и эпидемиологические исследования показали, что чувствительные и лекарственно-устойчивые штаммы МБТ обладают разной степенью патогенности (Бастиан И., Портале Ф., 2003). Такие различия могут быть обусловлены выявленной в последние годы генетической неоднородностью вида Mycobacterium tuberculosis. Так, штаммы МБТ семейства Beijing, циркулирующих на Северо-Западе РФ, характеризуются высокой степенью множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) — 64,6%- (Нарвская О.В., 2003) и достоверно более высокой частотой высокой и средней вирулентности для мышей в сравнении с штаммами других генотипов. У больных, выделяющих МБТ генотипа Beijing, наблюдаются более выраженные симптомы интоксикации, более распространенные поражения легочной ткани и прогрессирующее течение, чем у больных с возбудителем иных генотипов (Сапожникова Н.В., 2003). С другой стороны, данные литературы свидетельствуют о разной степени вирулентности МБТ этого генотипа для мышей (Ordway D. et.al., 1998). Следует отметить и такой факт, что в 2002 г. у больных хроническим деструктивным туберкулезом легких частота встречаемости штаммов МБТ с выраженной вирулентностью возросла в сравнении с аналогичными данными, полученными в 1987 г. (Вишневский Б.И. и др., 2006) Доказана корреляция такого биологического свойства МБТ, как жизнеспособность, с течением диссеминированного туберкулеза легких (Корецкая Н.М., Ярыгина И. В., 2007), а также динамики туберкулезного процесса, жизнеспособности и генотипа МБТ (Кондакова М.Н., 2005). Молекулярно-генетические исследования выявили, что мутация в гене гроВ (замена 531 TCG—"TTG, Ser-^Leu) обусловливает резистентность к высоким концентрациям рифампицина и не нарушает жизнеспособности МБТ (Ramaswamy S., Musser J., 1998; Billington О. et al., 1999). D. van Soolingen et al.(2000) приводят данные об ассоциации мутации в гене katG (замена 315AGC—>АСС (Ser—>Leu)) с высокой трансмиссивностью штаммов МБТ. Мутанты Ser315-Thr не утрачивают вирулентности для мышей (Рут A. et al., 2002). Для мультирезистентных МБТ генетического семейства Beijing характерно наличие обеих этих мутаций (Нарвская О.В., 2003; Журавлев В. Ю. и др., 2007). Приведенные факты свидетельствуют об изменении свойств МБТ в последние десятилетия, что требует пристального изучения роли биологических свойств возбудителя, таких как вирулентность, жизнеспособность, принадлежность к определенному генетическому семейству, лекарственная устойчивость в патогенезе современного туберкулеза.

На сегодняшний день определение лекарственной устойчивости, жизнеспособности, а также генотипирование МБТ являются в целом хорошо разработанными технологиями. Однако оценка вирулентности возбудителя туберкулеза — задача весьма сложная, об этом говорит огромное количество работ в мировой литературе, посвященных данной теме. Использование моделей на животных с этой целью имеет как свои плюсы, так и минусы. К положительным моментам относится то, что они позволяют оценить течение процесса на уровне организма на всех его стадиях. К недостаткам можно отнести тот факт, что модели наживотных длительны, результаты зависят от индивидуальных особенностей и состояния животных, и потому не позволяют выявить различия в вирулентности достаточно большого числа штаммов МБТ.

Активация гибели макрофагов (цитотоксичность) — одно из свойств вирулентности МБТ, которое можно оценить количественно с использованием клеточных макрофагоподобных линий in vitro. Эта модель позволяет провести скрининговую оценку вирулентных свойств штаммов МБТ, выделенных от больных туберкулезом органов дыхания (ТОД), сопоставить уровень цитотоксичности возбудителя с течением процесса в каждом конкретном случае заболевания. Необходимость проведения таких исследований диктуется отсутствием сведений о влиянии способности МБТ активировать некроз макрофагов на клиническую картину ТОД.

Цель работы: изучить значение цитотоксических свойств возбудителя в клинике туберкулеза легких.

Задачи исследования:

1. Дать оценку вирулентности штаммов МБТ по тесту цитотоксичности с использованием моноцитоподобных клеток человека линии ТНР-1, исследовать соотношение биологических свойств возбудителя.

2. Определить особенности клинического течения туберкулезного процесса в сопоставлении с цитотоксичностью, лекарственной устойчивостью и генотипом возбудителя.

3. Оценить эффективность химиотерапии у больных с разной степенью цитотоксических свойств МБТ.

4. Определить значимость клинико-бактериологических показателей в клиническом течении туберкулеза органов дыхания.

Научная новизна. Впервые сопоставлены генотип и биологические свойства МБТ (цитотоксичность, жизнеспособность, лекарственная устойчивость). Обнаружена прямая достоверная корреляция цитотоксических свойств и жизнеспособности. Установлено, что высоковирулентные штаммы обладают наибольшей скоростью и массивностью роста. Изучена клинико-рентгенологическая характеристика туберкулезного процесса у больных, выделяющих МБТ с различным генотипом и биологическими свойствами возбудителя. Впервые установлена зависимость клинической картины и эффективности лечения туберкулеза органов дыхания (ТОД) от способности МБТ активировать гибель макрофагов на модели заражения клеточной линии ТНР-1. У больных, выделяющих штаммы с высокой цитотоксичностью, туберкулезный процесс характеризуется более тяжелым течением и низкой эффективностью лечения.

Практическая значимость. Сопоставление клинической картины заболевания, эффективности химиотерапии МЛУ туберкулеза с вирулентностью, генотипом, жизнеспособностью и лекарственной устойчивостью МБТ дает возможность оценить вклад биологических свойств в характер течения ТОД. Полученные данные позволят выявить то сочетание клинико-лабораторных, рентгенологических и микробиологических показателей, которое определяет благоприятное или неблагоприятное клиническое течение заболевания. Результаты исследования могут служить основой для разработок рациональных подходов к комплексной терапии туберкулеза.

Положения, выносимые на защиту.

1. Цитотоксические свойства МБТ имеют прямую корреляционную связь с жизнеспособностью и не зависят от лекарственной устойчивости.

2. Туберкулезные процессы, вызванные МБТ с высокой цитотоксичностью и жизнеспособностью, характеризуются выраженными симптомами интоксикации, наиболее значительными изменениями периферической крови, обильным бактериовыделением, двухсторонней и полисегментарной распространенностью специфического процесса, наличием сформированных полостей.

3. Выявлена корелляция клинико-рентгенологических характеристик тяжести туберкулезного процесса и цитотоксических свойств возбудителя. Наиболее тяжелая клиническая картина заболевания характерна для возбудителя МБТ с высокой цитотоксичностью.

4. Эффективность лечения больных ТОД зависит от биологических свойств возбудителя: при высокой цитотоксичности МБТ заболевание характеризуется меньшей эффективностью лечения по срокам закрытия полостей распада.

5. Процессы, вызванные МЛУ МБТ генетического семейства Beijing с высокой цитотоксичностью и жизнеспособностью, отличаются наиболее тяжелой клинико-рентгено-лабораторной картиной процесса и прогрессирующим течением.

Реализация результатов работы. На основании полученных результатов разработаны практические рекомендации, использующиеся в лечебно-диагностической деятельности отделения терапии туберкулеза легких и лаборатории микробиологии ФГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Росмедтехнологий», ГУЗ «Пушкинский противотуберкулезный диспансер». Основные положения диссертации включены в унифицированную программу последипломного обучения на кафедре фтизиатрии ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава». Оформлена заявка на изобретение № 2 009 139 270 «Способ лечения инфильтративного туберкулеза легких, вызванного множественно-лекарственно-устойчивыми и высокоцитотоксичными штаммами микобактерий туберкулеза» (приоритетная справка от 23.10.2009 г.).

Апробация диссертационной работы. Результаты исследования доложены на 3-м конгрессе «Инновации в XXI веке: профессиональное образование, наука» (Санкт-Петербург, 2009) — научно-практической конференции молодых ученых, посвященной Всемирному дню борьбы с туберкулезом «Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулеза взрослых и детей» (Москва, 2009) — научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи во фтизиатрии» (Санкт-Петербург, 2010).

По материалам работы опубликовано 5 печатных работ, из них 2 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 91 странице. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, включающего 105 источников (50 отечественных и 55 иностранных авторов). Работа содержит 17 таблиц и 4 рисунка.

выводы.

1. Доказана ассоциация высоких вирулентных свойств и жизнеспособности МБТ при отсутствии корреляционных связей с лекарственной устойчивостью, набором мутаций и генотипом. Среди МБТ генотипа Beijing наиболее часто встречается сочетание мутаций katG (Ser315-Thr (l))+rpoB (Ser531-Leu), которое определяет большее количество МЛУ штаммов в этом кластере.

2. При высокой цитотоксичности, жизнеспособности и МЛУ МБТ чаще диагностируются выраженные симптомы интоксикации, наиболее значительные изменения периферической крови, обильное бактериовыделение, двухсторонняя и полисегментарная распространенность специфического процесса, наличие сформированных полостей в более ранние сроки после выявления.

3. Эффективность лечения зависит от биологических свойств возбудителя. Для процессов, вызванных МЛУ МБТ с высокой вирулентностью и жизнеспособностью, характерна низкая эффективность лечения.

4. Больные с наиболее тяжелой клинико-рентгено-лабораторной картиной процесса и непрерывным прогрессированием часто выделяют МЛУ МБТ с высокой цитотоксичностью и жизнеспособностью, принадлежащие к генетическому семейству Beijing.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Цитотоксический тест с использованием моноцитоподобной клеточной линии ТНР-1 — методика, позволяющая провести скрининговую оценку вирулентных свойств МБТ в течение 4 суток после выделения культуры возбудителя, которая может использоваться в референс-лабораториях.

2. У больных МЛУ туберкулезом с наиболее тяжелым, прогрессирующим течением процесса показано определение генотипа возбудителя, а также таких биологических свойств как цитотоксичность и жизнеспособность.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , Г. И. Мониторинг лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в республике Саха (Якутия) / Г. И. Алексеева, А. Ф. Кравченко // Пробл. туб. и болезней легких. — 2007. № 7. — с. 30−33
  2. , С.Н. Изучение ex vivo роста в макрофагах штаммов Mycobacterium tuberculosis разных генотипических кластеров / С. Н. Андреевская, JLH. Черноусова, Т. Г Смирнова и др. // Пробл. туб. и болезней легких. 2006. — № 12.-е. 43−48.
  3. , С.Н. Влияние генотипа М.tuberculosis на выживаемость мышей при экспериментальном туберкулезе / С. Н. Андреевская, JI.H. Черноусова, Т. Г. Смирнова, и др. // Пробл. туб. и болезней легких. -2007. № 7-е. 45−50.
  4. , И. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью: прошлое, настоящее и будущее. / И. Бастиан, Ф. Портале- пер. с англ. М.: Медицина и жизнь, 2003. — С. 17−33.
  5. , JT.H. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя: медико—социальный аспект болезни / JI.H. Буйнова, А. К. Стрелис, Г. В. Янова и др. // Туберкулез сегодня: Материалы 7-го Российского съезда фтизиатров. М., 2003-С. 8.
  6. , И.А. Клиническое значение микрочиповой технологии определения лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза. / И. А. Васильева, JI.H. Черноусова, А. С. Заседателев, и др. // Пробл. туб. -2002. № 6.-с. 21−24.
  7. , М.К. Клиническая структура впервые выявленного туберкулёза органов дыхания в республике Саха (Якутия) / М. К. Винокурова, А. А. Корнилов, Е. А. Иванов // Туберкулёз сегодня.: Тез. докл. VII Российского съезда фтизиатров. М., 2003. — С.9.
  8. Ю.Вишневский, Б. И. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза на Северо-Западе России / Б. И. Вишневский, Е. Б. Вишневская // Пробл. туб. и болезней легких. 2003. — № 5.- С.42−45.
  9. П.Вишневский, Б. И. Клиническая микробиология. / Б. И. Вишневский, Т. Ф. Оттен, О. В. Нарвская, Е. Б. Вишневская // Руководство по легочному и внелегочному туберкулезу- под ред. Ю. Н. Левашева, Ю. М. Репина. СПб.: ЭЛБИ-СПб. — 2006. — с.95−114.
  10. , В.И. Применение новых микробиологических технологий в диагностике туберкулеза / В. И. Голышевская, А. А. Корнеев, Л. Н. Черноусова и др. // Пробл. туб. 1996. — № 6. — с. 22- 25.
  11. , О.В. Совершенствование эпидемиологического анализа при туберкулезной инфекции / О. В. Гращенкова, А. В. Васильев // Пробл. туб. 2000. — № 6. — С.33−36.
  12. , У.Р. Молекулярно-генетические подходы к идентификации факторов вирулентности Mycobacterium tuberculosis. / У. Р. Джекобе, Б. Р. Блум // Туберкулез. Патогенез, защита, контроль- пер. с англ.- под ред. Б. Р. Блума. М.: Медицина, 2002. — С.271−290.
  13. , М.Г. Клименко // Пробл. туб. 1978. -№ 11.- С.70−75. 17. Журавлев, В. Ю. Генодиагностика диссеминированного туберкулеза. /
  14. , Е.А. Динамика формирования полирезистентности возбудителя туберкулеза в процессе лечения больных / Е. А. Ильина, Т. В. Киреева, Н. Н. Потапова // Тез. докл. IV съезда НМА фтизиатров. -М.-Йошкар-Ола, 1999.-С.20.
  15. , М.А. Туберкулез в наши дни / М. А. Карачунский //
  16. Русский медицинский журнал. — 2001. — Том 9. № 21. — С. 951 -953.f
  17. , М.Н. Клинико-генетические особенности патогенеза туберкулеза органов дыхания у подростков: автореф. .дис. докт.мед.наук. / Кондакова М. Н. СПб, 2005.
  18. , Н.М. Сравнительная характеристика диссеминированного туберкулеза легких у больных, выделяющих микобактерии туберкулеза с высокой и низкой жизнеспособностью / Н. М Корецкая, И. В. Ярыгина // Пробл. туб. и болезней легких. 2007. — № 2. — С. 17−20.
  19. , Е. Я. Критерии клинического излечения и оценка эффективности лечения больных туберкулезом органов дыхания в Москве / Е. Я. Кочеткова, В. И. Литвинов, А. Ф. Мейснер // Пробл. туб.1 и болезней легких 2007. — № 10. — С.43−47.
  20. Леващев, Ю.Н., Клиническое значение штаммов Mycobacterium' tuberculosis различных генотипов, циркулирующих на Северо-Западе
  21. России. / Ю. Н. Левашев, О. В. Нарвская, А. В. Елькин // Мед Акад. Журн. СЗО РАМН. 2004. — № 1. — С. 56−61.
  22. , В.И. Проблемы туберкулеза в мегаполисе / В. И. Литвинов // Пробл. туб. и болезней легких 2005. — № 8. — G.3−5-
  23. , P.M. Клинико-рентгенологические особенности туберкулеза легких у больных с лекарственной устойчивостью / P.M. Мамиляев,
  24. A.Я. Шайхаев // Материалы VII Российского съезда фтизиатров. — М., 2003. С. 235.
  25. , О.А. Проблемы лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis: ускоренное культуральное выявление, контроль адекватности химиотерапии, вирулентность: автореф. дис.. докт. биол. наук./ Маничева О. А. СПб., 2009.
  26. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы): справочник / Под ред. А. И. Карпищенко. СПб.: Интермедика, 2001. -С.543−545.
  27. , В.Ю. Особенности течения процесса и эффективность лечения больных туберкулезом легких, выделяющих микобактерии с обширной лекарственной устойчивостью / В. Ю. Мишин, O.F. Комисарова,
  28. B.И.Чуканов // Пробл. туб: и болезней легких 2009. — № 2. — С.50−56.
  29. Мишин, В-Ю. Чуканов В. И., Васильева И. А. Эффективность лечения туберкулеза легких, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью / В. Ю. Мишин, В. И. Чуканов, И. А. Васильева // Пробл. туб. 2002. — № 12. — С. 18−22.
  30. , Н.В. Клинические проявления и эффективность лечения инфильтративного туберкулеза легких: автореф. дис.. канд. мед. наук./. Назарова Н. В М., 2003.
  31. , О.В. Геномный полиморфизм Mycobacterium tuberculosis и его значение в эпидемическом процессе: автореф. дис.. .докт.мед.наук. / Нарвская О. В. СПб., 2003.
  32. , В.Б. Функция легких у больных инфильтративным туберкулезом легких / В. Б. Нефедов, JI.A. Попова, Е. А Шергина и др. // Пробл. туб. и болезней легких. 2007. — № 8. — С.44−47.
  33. Зб.Обгольц, А. А. Механизмы персистирования бактерий / А. А. Обгольц // ЖМЭИ. 1992. — № 4. — С.70−72.
  34. , М.И. Ситуация с туберкулезом в России и выполнение федеральнолй программы по борьбе с ним / М. И. Перельман // Пробл.туб. -2001.-№ 8.-С.З-5.
  35. Рабухин, А Е. Химиотерапия больных туберкулезом / А. Е. Рабухин -М.: Медицина. 1970. — 174 с.
  36. , Н.В. Особенности течения туберкулеза легких в зависимости от биологических свойств возбудителя: автореф. дис. .канд.мед.наук/ СапожниковаН.В. -. СПб., 2003.
  37. , С.В. Есть ли будущее у антибактериальной терапии? / С. В. Сидоренко // Антибиот. химиотер. 1999. — №.44. — № 1. — С.3−5.
  38. , Г. Б. Индивидуализированная химиотерапия туберкулеза легких.:автореф. дисс.. докт. мед. наук. / Соколова Г. Б. М., 2000.
  39. , Г. Б. Клинико-рентгенологические и бактериологические особенности лекарственно-резистентного туберкулеза / Г. Б. Соколова, Н. В. Богадельникова, М. Г Бирон и др. // Пробл. туб. и болезней легких. -2006. -№ 12.-с. 16−20.
  40. , О. В. Множественно-лекарственно-устойчивый туберкулез легких: медико-социальные особенности и эффективность стационарного этапа лечения / О. В Филинюк., Г. В. Янова, А. К. Стрелис // Пробл. туб. и болезней легких 2008 — № 8. — С.23−29.
  41. А.Г., Распространенность и микробиологическая характеристика штаммов с множественной лекарственной устойчивостью / А. Г. Хоменко, В. И. Голышевская // Туберкулез: Реф. сбор. 1999. -№ 1.-С.1−5.
  42. , А.Г. Химиотерапия туберкулеза история и современность / А. Г. Хоменко // Пробл. туб. — 1996. — № 3. — С.2−6.
  43. , Ф. Патофизиология крови / Ф. Шиффман- пер. с англ -М.:Медицина, 2000. с.448−450.
  44. Akhtar, P. Rv3303c of Mycobacterium tuberculosis protects tubercle bacilli against oxidative stress in vivo and contributes to virulence in mice / P. Akhtar, S Srivastava., A. Srivastava, et al. // Microbes Infect. 2006. — V. 8. -No. 14. — P.2855−2862.
  45. Billington, O.J. Physiological cost of rifampicin resistance induced in vitro in Mycobacterium tuberculosis / O. J. Billington, T. D. McHugh, S. H. Gillespie //J. Antimicrob. Chemother. V.43 -No.8. — P. 1866−1869.
  46. Casart, Y. IS6110 in oriC affects the morphology and growth of Mycobacterium tuberculosis and attenuates virulence in mice / Y. Casart, L. Turcios, I. Florez // Tuberculosis (Edinb). 2008. — V. 88. — No. 6. — P.545−552.
  47. Castandet, J. Tyrosine phosphatase MptpA of Mycobacterium tuberculosis inhibits phagocytosis and increases actin polymerization in macrophages / J. Castandet, J.F. Prost, P. Peyronet al. // Res. Microbiol. 2005. — V. 156. -No.10. — P. 1005−1013.
  48. Castro-Garza, J. Use of a colorimetric assay to measure differences in cytotoxicity of Mycobacterium tuberculosis strains / J. Castro-Garza, H.B.Barrios-Garcia, D.E. Crus-Vega et.al. // Medical Microbiology 2007. — V.56. — P.733−737.
  49. Caws, M. The influence of host and bacterial genotype on the development of disseminated disease with Mycobacterium tuberculosis / M. Caws, G. Thwaites, S. Dunstan et al. // PLoS Pathogens. 2008 — V.4 — Iss. 3. — P. l-9.
  50. Dos Vultos, T. Evolution and diversity of clonal bacteria: the paradigm of Mycobacterium tuberculosis / T. Dos Vultos, O. Mestre, J. Rauzier et al. // PLoS ONE. 2008. — V.3. — No. 3. — p. 1538.
  51. Drobniewski, F. Drug-resistant tuberculosis, clinical virulence, and the dominance of the Beijing strain family in Russia / F. Drobniewski, Y. Balabanova, V. Nikolayevsky, et al. // JAMA. 2005. — V. 293. — No. 22. -P. 2726−2731.
  52. Gagneux, S. Variable host-pathogen compatibility in Mycobacterium tuberculosis / S. Gagneux, K. DeRiemer, T. Van, et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.- 2006. V.103. -No.8. — P.2869−2873.
  53. Ferrer, N.L. Intracellular replication of attenuated Mycobacterium tuberculosis phoP mutant in the absence of host cell cytotoxicity / N.L. Ferrer, A.B.Gomez, C.Y.Soto, et al.// Microbes and infection. 2009. -V. 11. — No. 1. — P. 115−122.
  54. He, H. MprAB Is a Stress-Responsive Two-Component System That Directly Regulates Expression of Sigma Factors SigB and SigE in Mycobacterium tuberculosis / H. He, R. Hovey, J. Kane et al. // J. of Bacteriol1. 2006.- V. 188. — No. 6. — P.2134−2143.
  55. Hu, Y. Deletion of the Mycobacterium tuberculosis alpha-crystallin-like hspX gene causes increased bacterial growth in vivo / Y. Hu, F. Movahedzadeh, N.G. Stoker, A.R. Coates // Infect. Immun. 2006. — V.74. -N0.2.-P.86I-868.
  56. Indrigo, J. Influence of trehalose 6,6'-dimycolate (TDM) duringmycobacterial infection of bone marrow macrophages / J. Indrigo, R.L. Hunter, J.K. Actor // Microbiology.- 2002. V.148. — P.1991−1998.
  57. Kamerbeek, J. Simultaneous detection and strain differetiatin of Mycobacterium tuberculosis for diagnosis and epidemiology. / J. ' Kamerbeek, L. Shouls, A. Kolok et al. //J. Clin. Microbiol. 1997. — V.35. -P. 907−914.
  58. Keane, J. Virulent Mycobacterium tuberculosis Strains Evade apoptosis of Infected Alveolar Macrophages / J. Keane, H.G. Remold, H. Kornfeld.// J. Immun. 2000. — V.164. — P. 2016−2020.
  59. Kurtz, S. The SecA2 secretion factor of Mycobacterium tuberculosis promotes growth in macrophages and inhibits the host immune response / S. Kurtz, K.P. McKinnon, M.S. Runge, et al. // Infect. Immun. 2006. — V. 74. -No 12. — P.6855−6864.
  60. Lasunskaia, E. Characterization of M. tuberculosis strains isolated in different geographic regions of the world: association of genotype with' virulence and macrophage response to the bacteria. / E. Lasunskaia, S.
  61. Ribeiro, O. Manicheva // Keystone Symposia «Tuberculosis: From Lab research to field trials». 2007. — Poster abstract 280. — P. 106.
  62. Li, Q. Differences in rate and variability of intracellular growth of a panel of Mycobacterium tuberculosis clinical isolates within a human monocyte model / Q. Li, C.C. Whalen, J.M. Albert // Infec. .Immun. 2002 — V.70. -No.ll. — P.6489−6493.
  63. Lopez, BA Marked difference in pathogenesis and immune response induced by different Mycobacterium tuberculosis genotypes / B. Lopez, D. Aguilar, H. Orozco et al. // Clin. Exp. Immunol. 2003. — V.133. -No.l. -p.30−37.
  64. Manca, C. Mycobacterium tuberculosis CDC 1551 Induces a More Vigorous Host Response In Vivo and In Vitro, But Is Not More Virulent Than Other Clinical Isolates / C. Manca, L. Tsenova, C.E. Barry et al. //J. Immunol. -1999. V. 162. — P. 6740−6746.
  65. Migliory, G.B. Clinical and operational value of the extensively drug-resistant tuberculosis definition. / G.B. Migliory, G. Besozzi, E. Girardi et al. //Eur Respir J. 2007. — Vol.30. — No.4. — P.623−626.
  66. Mitchinson, D.A. A comparison of the virulence in guinea pig of South India and British tubercle bacilli. / D.A. Mitchinson, J.G. Wallace, A.L. Bhatia// Tubercle. 1960. — V.41. -P. 1−22.
  67. Mokrousov, I. Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype in Russia: in search of informative VNTR loci. / I. Mokrousov, O. Narvskaya, A. Vyazovaya // J. Clin. Microbiol. 2008. — Vol. 46. — P. 3576−3584.
  68. Park, Y.K. Comparison of drug resistance genotypes between Beijing and non-Beijing family strains of Mycobacterium tuberculosis in Korea. / Y.K. Park, S. Shin, S. Ryu et al. // J. Microbiol. Methods. 2005. — V.65. — No.2. -P. 162−172.
  69. Pym, A.S. Regulation of catalase-peroxidase (KatG) expression, isoniazid sensitivity and virulence by furA of Mycobacterium tuberculosis. / A.S. Pym, P. Domenec, N. Honore, J. Song, V. Deretic, S.T. Cole // Mol. Microbiol. -2001. V.40. — P.879−889.
  70. Rajavelu, P. Correlation between Phagocytosis and Apoptosis in THP-1 Cells Infected with Prevalent Strains of Mycobacterium tuberculosis / P. Rajavelu, D. A Das // Microbiol. Immunol. 2007. — Vol.51. — No.2. — p.201−210.
  71. Ramaswamy, S. Molecular genetic basis of antimicrobial agent resistance in Mycobacterium tuberculosis: 1998 update / S. Ramaswamy, J. Musser //Tuber. Lung Dis. -1998. -V.79. No. 1. -P .3−29.
  72. Riendeau, C.J. THP-1 Cell Apoptosis in Response to Mycobacterial Infection / CJ. Riendeau, H. Kornfeld // Infect. Immu. 2003. — Vol.71. -No.l. -P.254−259.
  73. Runyon, E.H. Identification of mycobacterial pathogens utilizing colony characteristics. / Runyon E.H. // Am.J.Clin.Pathol. 1970. — V.54. — P.578c586.
  74. Smith, I. Mycobacterium tuberculosis Pathogenesis and Molecular Determinants of Virulence / I Smith. // Clinic. Microbiol. Rewiers. 2003. -V. 16.-No. 3.-P. 463−496.
  75. Sohn, H. Induction of cell death in human macrophages by a highly virulent Korean Isolate of Mycobacterium tuberculosis and the virulent strain H37Rv / H. Sohn, K.S. Lee, S.Y. Kim et al. // Scand. J. Immunol. 2009. — V.69. -No.l. — P.43−50.
  76. Tan, T. The ESAT-6/CFP-10 secretion system of Mycobacterium marinum modulates phagosome maturation / T. Tan, W.L. Lee, D.C. Alexander et al. // Cell Microbiol. -2006. V. 8.-No. 9. -P.1417−1429.
  77. Theus, S.A. Activated THP-1 Cells: an Attractive Model for the Assessment of Intracellular Growth Rates of Mycobacterium tuberculosis Isolates / S.A. Theus, M.D. Cave, K.D. Eisenach // Infect Immun. 2004. V. 72. — No. 2. -p. 1169−1173.
  78. Theus, S.A. Beijing family Mycobacterium tuberculosis strains differ in their intracellular growth in THP-1 macrophages / S.A. Theus, K. Eisenach, N. Fomukong, et al. // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2007. — V. l 1. — No. 10. -p. 1087−1093.
  79. Theus, S.A. Intracellular Macrophage Growth Rates and Cytokine Profiles of Mycobacterium tuberculosis Strains with Different Transmission Dynamics / S.A. Theus, M.D. Cave, K.D. Eisenach // J. Infec. Dis. 2005. -V. 191.-P. 453−460.
  80. Velmurugan, K. Mycobacterium tuberculosis nuoG is a Virulence Gene That Inhibits Apoptosis of Infected Host Cells / K. Velmurugan, B. Chen, J. Miller, et al. // PLoS Pathogens. 2007. — V.3. -No.7. — P.0972−0980.
  81. Vergne, I. Mechanism of phagolysosome biogenesis block by viable Mycobacterium tuberculosis / I. Vergne, J. Chua, H.-H. Lee, M. Lucas et al. // PNAS. 2005. — V. 102. — No. 11. — P.4033−4038.
  82. Wolinsky, E. Isoiniazid susceptibility, catalase activity, and guinea pig virulence of recently isolated cultures of tubercle bacilli. / E. Wolinsky, M.M. Smith, W. Steenken // Am. Rev. Tuberc. 1956. — V.73. — P. 768−772.
Заполнить форму текущей работой

Заказал и сдал!