Течение хронических вирусных гепатитов C, B+C у больных ВИЧ-инфекцией и наркоманией

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Гемоконтактные вирусные гепатиты и ВИЧ-инфекция относятся к группе социально значимых инфекций. Распространенность их тесно связана с наркоманией, которая приобрела черты эпидемии (Лобзин Ю.В. и соавт., 1996, 1999, 2000; Онищенко Г. Г.Д997, 2002; Змушко Е. И., 1998; Кожевникова Г. М., 2000; Рахманова А. Г. и соавт., 2001; Шахгильдян И. В., 2002).

По данным ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется примерно 50 миллионов заболевших гепатитом В. От этой инфекции умирают около 2 млн человек (9-е место среди причин смертности), из них примерно 100 тыс — от фульминантных форм, 300 тыс — от первичной гепатокарциномы и 700 тыс — от цирроза печени. Заболеваемость острым гепатитом В в нашей стране колеблется по отдельным регионам от 20 до 100 на 100 тыс населения и в среднем за 2000 год составила 42,1 на 100 тыс (Онищенко Г. Г., 2002).

Но если проблема вирусного гепатита В, благодаря внедрению в практику вакцинопрофилактики, в какой-то степени решаема, то проблема вирусного гепатита С от решения далека. В странах Европы и США вирус гепатита С является причиной 20% острого гепатита, 70% хронического, 65% гепатоцеллюлярной карциномы, 40% цирроза печени, 30% трансплантации печени Частота вновь выявленных случаев заболевания гепатитом С составляет 1−5 на 100 тыс. населения, причем считается, что истинная цифра в 5 — 8 раз выше (Никитин И.Г., 2002; Darby S.C. et al., 1997; Alter M.J. et al., 1999; Wiley Т.Е. et al., 2002). В нашей стране за последние годы заболеваемость гепатитом С выросла с 3,2 на 100 тыс населения в 1994 году до 19,3 в 1999 г. (Маевская М.В., 2002), а в 2000 году этот показатель составил 20,7 (Шахгильдян И.В., 2002). У 60 — 80% человек заболевание хронизируется (Покровский В.И., 1996; Лобзин Ю. В. и соавт., 1999; Змушко Е. И. и соавт. 2002). Хронический гепатит С сегодня может быть диагностирован у 150 — 200 млн жителей Земли.

Никитин И.Г., 2002; Shebab ТМ. et al., 2002). Еще большее число составляют носители этой инфекции — более 350 миллионов (Онищенко Г. Г., 2002). По прогнозам ВОЗ на предстоящие 10−20 лет хронический гепатит С на 60% увеличит число больных циррозом печени, на 68% - число больных гепатокарциномой и на 280% - с печеночной декомпенсацией, и таким образом смертность от заболеваний печени может возрасти в 2 раза.

Отличительной чертой современного периода является возникновение гепатитов сочетанной этиологии (микст — гепатитов), удельный вес которых прогрессирующе возрастает (Шляхтенко Л.И. и соавт., 1997; Эсауленко Е. В., 1998; Жмуровская Л. С. и соавт., 2001; Tillmann H.L. et al., 2001). Наличие одновременно нескольких вирусов гепатитов в организме значительно увеличивает вероятность неблагоприятных последствий и исходов вирусных гепатитов (Иоанниди Е.А., 1996, 1999; Селютина Л. И. и соавт., 1997; Белозеров Е. С. и соавт., 1999; Иванова Г. Ф., 2001).

Другой ведущей проблемой инфекционной патологии вот уже более двух десятилетий является ВИЧ-инфекция (Рахманова А.Г., 2000; Saag S.M., 1997; Bonfanti P. et al., 2000). По данным ВОЗ (2000 г.) ВИЧ-инфицированность и заболеваемость СПИДом растет во всех странах и на всех континентах, увеличивается смертность (Покровский В.В. и соавт., 2001). На конец 2002 г. в мире 42 млн человек инфицировано ВИЧ, ежедневно заражается свыше 15 тысяч человек. В России к концу 2002 г. зарегистрировано более 222 тысяч случаев ВИЧ-инфекции, однако, по мнению ученых, истинное число инфицированных ВИЧ примерно в 5 больше, чем зарегистрировано (Белозеров Е.С. и соавт., 2003). По данным ООН, количество ВИЧ-инфицированных в России в 2001 году, по сравнению с 1999, увеличилось на 280 процентов. В 2002 году от СПИДа в мире погибло 3,1 миллиона человек. Еще пять миллионов за истекший год были инфицированы (P. Piot, 2002). Считается, что каждый сотый взрослый житель нашей планеты уже заражен этой инфекцией (Покровский В.В. и соавт., 2000).

Установлена прямая зависимость между ростом числа лиц являющихся внутривенными потребителями наркотических веществ и повышением заболеваемости гепатитами с парентеральным механизмом заражения, ВИЧ-инфекцией (Иоанниди Е.А. и соавт., 1996; Яковлев A.A. и соавт., 1997; Яновский С. М. и соавт., 1997; Рахманова А. Г., 2000; Chrobts N. et al., 1997). По данным ежегодного доклада Международного комитета ООН по контролю над наркотиками за 2000 год, к настоящему времени, в мире их насчитывается около 180 млн человек, а это 4,2% населения планеты старше 15 лет. Растет число лиц, потребляющих психоактивные вещества и в России (Шабанов П.Д., 1999; Чуркин A.A. и соавт., 2002). Если в 1991 году уровень заболеваемости наркоманией в стране составлял 21,5 на 100 тыс населения, то в 2000 году -198,4, т. е. произошло девятикратное увеличение этого показателя, а в абсолютных цифрах количество зарегистрированных больных с диагнозом наркомании составило в 2000 году 286 659 человек (Михайлов В.И., 2002). Структура больных наркоманиями по видам употребляемых наркотических веществ, по данным выше указанного автора, довольно однородна, около 90% из них употребляют опиоиды.

При обследовании больных наркоманией у 5 — 15% из них обнаруживают HBsAg, всего же антитела к вирусу гепатита В имеют 40 — 60% обследованных (Кожевникова Г. М. и соавт., 1998). По данным различных авторов, внутривенные потребители наркотиков в 75 — 85% инфицированы вирусом гепатита С, а среди потребителей героина этот показатель возрастает до 90% (Канестри В. Г. и соавт., 2001; Белозеров Е. С. и соавт., 2003). Из них 38,6% случаев приходится на моно-инфекцию, а в 51,3% случаев имеют место микст — гепатиты (Рахманова А.Г. 2000, 2001). Наиболее распространено инфицирование HBV+HCV (Шувалова Е.П., 1996; Шляхтенко Л. И., 1998, Шахгильдян И. В., 2002).

За 2000 год из всех вновь выявленных ВИЧ-инфицированных в России 96% составили больные наркоманией (Канестри В.Г. и соавт., 2001; Габасов.

Ш. Ф., 2002). Показатель инфицирования в группе зарегистрированных потребителей психотропных веществ в том же году составил 3315,14 на 100 тыс, т. е., по меньшей мере, 3% всех потребителей наркотиков заражены ВИЧ (Покровский В. В и соавт., 2001).

До внедрения в терапевтическую практику у больных ВИЧ/СПИД ингибиторов протеазы прогноз болезни был довольно мрачным и до 1999 года вопрос о лечении вирусных гепатитов В и С у больных ВИЧ-инфекцией не ставился. Не обсуждался вопрос влияния гепатитов на течение ВИЧ-инфекции, а коинфекции ВИЧ на гепатиты В и С. В 1999 г. Американская Ассоциация инфекционистов признала гепатиты В и С как оппортунистические инфекции ВИЧ/СПИД, этим были стимулированы исследования по сочетанному течению ВИЧ-инфекции и гепатитов В, С. Но до сих пор нет единого мнения о влиянии вирусных гепатитов на динамику патологического процесса, обусловленного ВИЧ, как и о характере течения гепатитов у больных ВИЧ/СПИД. Более того, высказывается мнение, что гепатиты В и С у больных ВИЧ-инфекцией имеют облегченный вариант течения (В1е1епсЬ Б.Т. et а1., 1999; ОгеиЬ О., et а1., 2000).

Все выше изложенное свидетельствует, помимо чрезвычайной актуальности в нашей стране проблем ВИЧ-инфекции, гемоконтактных вирусных гепатитов, наркомании, еще и о том, что они тесно взаимосвязаны между собой эпидемиологически, клинически, прогностически. И если работ, посвященных каждому из этих заболеваний в отдельности, достаточно, то работ, подробно освещающих особенности клиники, лабораторных, иммунологических показателей при сочетании выше названных патологий, не так много, а результаты противоречивы. Это и явилось основанием для проведения настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Установить взаимозависимость течения хронических вирусных гепатитов С, В+С и ВИЧ-инфекции у больных наркоманией.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Дать оценку состояния здоровья больных, страдающих зависимостью от наркотических веществ.

2. Изучить клинику ВИЧ-инфекции в Волгоградской области на современном этапе.

3. Изучить состояние заболеваемости вирусными гепатитами С, В+С и их клинические проявления.

4. Установить влияние ВИЧ-инфекции на течение хронического вирусного гепатита С, микст-гепатита В+С у ВИЧ-инфицированных наркопотребителей.

5. Охарактеризовать влияние хронических вирусных гепатитов на течение ВИЧ-инфекции у лиц с наркотической зависимостью.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В ходе выполнения работы, впервые в Волгоградской области на основании данных последних лет, изучена взаимосвязь распространения наркомании, ВИЧ-инфекции, гемоконтактных вирусных гепатитов, показан характер изменения их структуры: увеличение доли хронических форм и сочетанной патологии.

Дана характеристика состояния здоровья внутривенных потребителей наркотиков, отражающая наличие у них донозологической иммунной недостаточности и токсического поражения печени, связанных с воздействием наркотических веществ.

Выявлены основные закономерности изменения клинико-лабораторных, в том числе иммунологических, показателей у больных ВИЧ-инфекцией с учетом новой классификации этого заболевания.

Показано влияние ВИЧ-инфекции на течение хронических вирусных гепатитов С, В+С у наркопотребителей, проявляющееся преобладанием первично-хронических" форм. При этом впервые отмечена зависимость течения ХГ С и ХГ В+С у коинфицированных от стадии ВИЧ-инфекции.

Впервые доказано, что более выраженное угнетение иммунного статуса при сочетании ВИЧ-инфекции с НСУ-инфекцией и особенно с микст-инфекцией В+С у потребителей наркотических веществ определяет ускоренный темп прогрессирования ВИЧ/СПИД.

Впервые показано влияние активности патологического процесса в печени при хронических вирусных гепатитах С, В+С на темпы прогрессирования ВИЧ-инфекции, проявлявшееся усилением иммуносупрессии (снижением показателей С04±клеток, С016±клеток, индекса СП4+/С08+, повышением уровня ЦИК) по мере повышения активности гепатита.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Полученные результаты отражают взаимозависимость течения хронических вирусных гепатитов С, В+С и ВИЧ-инфекции у наркопотребителей, позволяют рассматривать гепатиты и наркоманию как кофакторы утяжеления ВИЧ-инфекции. Это диктует необходимость рекомендовать рациональную диспансеризацию больных с сочетанием выше указанных заболеваний для своевременной диагностики и профилактики прогрессирования патологического процесса, осторожного подхода к терапии данной категории больных, в частности, антиретровирусными препаратами, с учетом имеющегося повреждения печени и возможной гепатотоксичности лекарственных средств.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Гепатиты С, В+С имеют тенденцию к росту заболеваемости. За последние годы изменилась их структура: увеличилась доля хронических форм.

Соотношение острый гепатит / хронический гепатит в настоящее время составляет для HBV-инфекции -2:1, для HCV-инфекции — 1: 2,4. Гемоконтактные вирусные гепатиты эпидемиологически взаимосвязаны с наркоманией и ВИЧ-инфекцией. Среди вновь инфицированных вирусами гепатитов инъекционный путь передачи составляет 47,4%. В группе инфицированных ВИЧ 82% составляют внутривенные потребители наркотических средств. 81,7% наркопотребителей, инфицированных ВИЧ, страдают хроническими гепатитами. В структуре вирусных гепатитов у ВИЧ-инфицированных преобладает С гепатит, его удельный вес составляет 79,5%, далее следует хронический микст-гепатит В+С — 16%, затем — гепатит В — 4,5%). У больных ВИЧ-инфекцией при нозокомиальном инфицировании (внутрибольничное заражение в 1988;89 г. г.) хронический вирусный гепатит диагностирован в 48,2% случаев, причем у 40,7% он обусловлен HCV, у 7,4% -HBV+HCV (удельный вес этих гепатитов составляет соответственно 85 и 15%). Вирусные гепатиты по своей значимости приобрели статус наиболее часто встречающихся коинфекций ВИЧ/СПИД.

2. В Волгоградской области из состоящих на учете лиц, злоупотребляющих наркотическими средствами, 81,2% являются инъекционными потребителями. За период с 1998 по 2002 годы изменилась структура потребляемых наркотических препаратов: удельный вес потребителей героина вырос с 6% до 94%. Состояние здоровья потребителей инъекционных наркотиков напрямую зависит от длительности наркомании, характеризуется высокой частотой встречаемости синдромов иммунологической недостаточности и признаков токсического поражения печени.

3. Вирусные гепатиты у ВИЧ-инфицированных потребителей наркотиков характеризуются преимущественно хроническим течением. Острые формы возможны на ранних стадиях инфицирования ВИЧ при отсутствии выраженного иммунодефицита. Преобладает микст-инфекция HBV/HCV (ОГ В на фоне ХГ С). Протекает заболевание в 60% случаев тяжело.

4. Течение хронических гепатитов на фоне ВИЧ-инфекции и наркомании зависит, прежде всего, от их этиологии. Неблагоприятно протекает хронический микст-гепатит В+С, сопровождающийся наиболее выраженными субъективными и объективными признаками гепатита, нарастающими по мере прогрессирования ВИЧ-инфекции. При ХГ В+С изменения иммунного статуса более значительны, чем у больных ХГ С в аналогичных стадиях ВИЧ-инфекции. Наличие сопутствующего хронического гепатита является кофактором прогрессирования ВИЧ-инфекции. Темпы прогрессирования повышаются на 3,5% по сравнению с ВИЧ-позитивными пациентами без гепатита. Наиболее прогностически неблагоприятна микст-инфекция В+С.

5. Хронические гепатиты у ВИЧ-инфицированных больных наркоманией протекают с минимальной, низкой и умеренной степенью активности. Имеется корреляция между активностью гепатита и степенью иммунодефицита. У больных с умеренной активностью показатели СБ4-клеток, NK-клеток, индекса дифференцировки, ниже, чем у пациентов с низкой и минимальной степенью, напротив, уровень ЦИК — значительно выше. Следовательно, повышение активности патологического процесса в печени способствует прогрессированию ВИЧ-инфекции и является прогностически неблагоприятным фактором.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на итоговых научных конференциях Волгоградской медицинской академии (2001, 2002 годы), на итоговых научно-практических конференциях студентов и молодых ученых BMA (2001, 2002), ВолГМУ (2003), на заседании проблемной комиссии кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии Санкт-Петербургского медицинского университета им. акад. И. П. Павлова (2002), на областной научно-практической конференции (г. Волгоград, 2003), внедрены в учебный процесс кафедры инфекционных болезней с эпидемиологией ВолГМУ. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация написана на 152 листах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 50 таблицами и 21 рисунком.

Список литературы

содержит 230 источников (144 отечественных и 86 иностранных).

125 ВЫВОДЫ.

1. Рост популяции внутривенных наркопотребителей определяет широкое распространение ВИЧ-инфекции и гемоконтактных вирусных гепатитов, а также изменение их структуры: рост хронических форм и сочетанной патологии. В Волгограде инфицированность парентеральных наркоманов вирусами гепатитов достигает 66,6%, ВИЧ — 1,7%. Заражение происходит в среднем в течение первого года от начала инъекционного применения наркотиков. Преморбидный фон вирусных гепатитов неблагоприятный, так как в результате воздействия наркотических веществ формируется донозологическая иммунная недостаточность, проявляющаяся инфекционным (62%) и аллергическим (22%) синдромами, а также имеются признаки токсического поражения печени.

2. ВИЧ-инфекция развивается стадийно, характеризуется нарастающим иммунодефицитом, способствующим возникновению вторичных заболеваний, среди которых преобладают вирусные (герпетические) и грибковые (кандидозные) поражения. Высокая частота выявления гемоконтактных вирусных гепатитов С, В+С среди ВИЧ-инфицированных пациентов, как наркопотребителей (82%), так и лиц, инфицированных внутрибольнично (48,2%>), позволяет отнести их к наиболее частым коинфекциям ВИЧ/СПИД. Преобладает сочетание ВИЧ-инфекции с хроническими гепатитами С, В+С, которые у 76,6%) больных протекают «первично-хронически».

3. Хронические вирусные гепатиты С, В+С характеризуются астеновегетативным и диспепсическим синдромами, умеренными, но стойкими изменениями биохимических показателей функции печени. Течение этих гепатитов у наркопотребителей имеет особенности: у ВИЧ-серонегативных пациентов клинико-лабораторные изменения наиболее выраженные, у ВИЧ-позитивных они наименьшие. По мере прогрессирования ВИЧ-инфекции у наркозависимых лиц с сопутствующими хроническими гепатитами С, В+С клиническая симптоматика гепатита нарастает, достигая максимума в стадии вторичных заболеваний.

4. Развитие острого гепатита на фоне ВИЧ-инфекции возможно лишь в начальных стадиях (первичных проявлений и латентной). У ВИЧ-позитивных больных чаще всего встречается сочетание острого гепатита В с хроническим С. Заболевание протекает тяжелее, чем у ВИЧ-негативных пациентов. Клинические проявления такого гепатита в латентном периоде ярче. Наличие более поздней стадии ВИЧ-инфекции усугубляет течение гепатита, приводит к формированию хронического микст-гепатита В+С.

5. Сочетанное течение хронических вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции у потребителей наркотиков сопровождается значительными нарушениями иммунного статуса, наиболее выраженными при коинфекции ВИЧ/НВУ/НСУ. Угнетение Ти Вклеточного звеньев иммунной системы у данной категории пациентов наблюдается уже в начальных стадиях ВИЧ-инфекции, что способствует быстрому ее прогрессированию.

6. Хронические гепатиты С и В+С у ВИЧ-инфицированных больных, страдающих наркоманией, протекают с минимальной, низкой и умеренной активностью. По мере повышения активности патологического процесса в печени, усиливается иммуносупрессия (снижаются показатели СБ4±клеток, М-С-клеток, индекса СБ4+/С08+, повышается уровень ЦИК), что способствует более раннему переходу ВИЧ-инфекции в следующую стадию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Органам здравоохранения необходимо активизировать работу по профилактике наркомании, являющейся основной причиной инфицирования вирусными гепатитами и ВИЧ-инфекцией.

2. Уделять больше внимания санитарно-просветительской работе в среде наркоманов, с целью снижения риска их инфицирования, оказанию психологической помощи ВИЧ-инфицированным наркопотребителям, в связи с высоким процентом смертности лиц этой категории от причин, не связанных со СПИДом.

3. Откорректировать план диспансерного наблюдения за ВИЧ-инфицированными лицами, страдающими сопутствующими хроническими вирусными гепатитами и наркоманией, с целью улучшения диагностики гепатитов: включить в план диспансерного наблюдения качественную и количественную ПЦР на HBV ДНК и HCV РНК, внедрить в практику морфологическое, гистологическое и иммуногистохимическое исследование ткани печени, взятой прижизненно.

5. При подборе специфического лечения лицам указанной категории необходимо учитывать взаимопотенцирующее действия вирусов гепатитов и ВИЧ, гепатотоксичность противовирусных препаратов, а также наличие дополнительной иммуносупрессии и неблагоприятный преморбидный фон, связанных с действием наркотических веществ.