Некоторые молекулярно-биологические особенности рака молочной железы
ИСХОД* in скатанного, мы считаем, что представляет большой интерес •пучение вливши телепня ЦИТОСТТГПРСО" на «утололгошх жидких тканях организма на молехудярнобиологические особетюстн ракл молочной железы Цель H№№W№Mt, Изучит* частоту встречаемости полиморфизма 572С/Т в гене матркксной четаллопротеиказы 21 типа в группах больных раком иаючиоП желе ни и здоровых доноров крови, а также патоморфоз… Читать ещё >
Содержание
- Глава 1. Обзор литературы. 1. Рак молочной железы — современное состояние вопроса
- 1. 2. Генетические факторы прогноза РМЖ
- 1. 3. Матриксные металлопротеиназы и механизмы метастазирования
- I. 4. Биология кровеносных сосудов и механизмы ангиогенеза
- 1. 5. Ангиогенная активность рака молочной железы
- 1. 6. Антиангиогенная терапия: плюсы и минусы
- 1. 7. Методы неоадьювантной химиотерапии на естественных средах организма в лечении РМЖ
- 1. 8. Молекулярно — биологические маркеры и их роль в канцерогенезе. 40 1.9 Методы определения молекулярно-биологических маркеров в опухолевой ткани
- 2. 1. Методика исследования полиморфизма ММР-21 гена
- 2. 2. Методика морфологического и морфометрического исследований
- 2. 3. Методика иммуногистохимического исследования
- 41. Гистологическое исследование раковых опухолей молочной железы в контрольной группе
- 4. 2. Гистологическое исследование раковых опухолей молочной железы после СХТ
- 4. 3. Гистологическое исследование раковых опухолей молочной железы после АГХТ
- 4. 4. Гистологическое исследование раковых опухолей молочной железы после АПХТ
- 4. 5. Данные морфометрического исследования раковых опухолей молочной железы в исследуемых группах
- 4. 6. Сравнительная оценка морфологических изменений и морфометрических показателей рака молочной железы в исследуемых группах
- 5. 1. Оценка экспрессии VEGF в раковых опухолях молочной железы контрольной группы
- 5. 2. Оценка экспрессии VEGF в раковых опухолях молочной железы после СХТ
- 5. 3. Оценка экспрессии VEGF в раковых опухолях молочной железы после АГХТ. Ш
- 5. 4. Оценка экспрессии VEGF в раковых опухолях молочной железы после АПХТ
- 5. 5. Исследование плотности. микрососудов в опухолях молочной rnJ, 104 железы маркером CD
- 5. 6. Сравнительная оценка ангиогенеза в опухолях молочной железы под влиянием различных методов лечения
Некоторые молекулярно-биологические особенности рака молочной железы (реферат, курсовая, диплом, контрольная)
Актуальность темы
исследовании. Проблема раки молочной железы является одной из самых актуальных и современной онкологии Рл* МОЛОЧНОЙ *е.'клы (РМЖ) инныпет 1-е место в структуре онкологических заболеваний женского населения большинстм высокоразвитых стран мира н имеет тенденцию к несклонному росту, В мировом масштабе тго monwiMUloe новообразование у женшнн насчитывает почти S00 ООО случаев заболеваемости, а годпомимо того, РМЖ — ведущая причина смерти от рока, В структуре онкологических таболевйний н смертности от НИХ среди женщин России рак молочной железы также стоит на 1-м месте, составляя соответственно 20,5% и |<�",$%. При этом больные с запущенными стадиями заболевания составляют 40%, умиряют в течение первого года со дня постановки лил, но о РМЖ 12.6%. В целом при РМЖ 5-лспсяя яыжилпемоегь больных составляет около 54%. однако, при [ стадии она приближается к 95%, а Ю-летняя выживаемость при этом же Сталин менее 80% (Давыдов МИ, Аксели Е-М-, 3000}.
Исаапьзу" традиционные факторы прогноза, такие как распространенность опухоли It ее пктопопиесню структура, чисто невозможно предсказать вероятность и сроки появления реинлнвов и четпетакш «каждом конкретном случае Зачастую опухоли, ерпвннмые по распространенности (по клосснфикашш TNM1. различаются, но агрессивности течения заболевания. Различия в поведении связаны с иштичием’отсутствнем молекулярно-бнолопгискмх маркеров в ткали ояуколм (р53, 8с1−2, Вал. HER-^neu, VEGF н дрД.
Соярсмеимие представления о росте и иегаетазированин опухоли основываются ни неовигиогенезе — формировании новых мнкрососудоп in предшествующих. На сегодняшний день фактор роста эндотелия сосудов (VEGF} занимает позицию главного мнтогена зндотелназьных клеток и его присутствие требуется л. ш образования незрелых сосудов при ваиулотенезе или неоангиогенезе. VEGF приводит к стимуляции роста эндотелиальных клеток и увеличению проницаемости капилляров, в свою очередь, повышение проницаемости сосудов ведет к инфильтрации плазматических белков, далее к изменению межклеточного матрикса и. наконец. — к образованию новых кровеносных сосудов (Ferrara N. 1999). При многих видах опухоли усиление экспрессии VEGF коррелирует с неблагоприятным прогнозом, с агрессивным ростом опухоли, рецидивами. метастазированием и уменьшением выживаемости.
В настоящее время оценка ангиогенеза в опухолях проводится путем подсчета количества микрососудов, окрашенных антителами к эндотелиальным клеткам (CD31. CD34, анти-VIII фактор) в поле зрения микроскопа.
Клиническая значимость определения плотности сосудов в опухоли показана для опухолей различных типов: чем выше плотность сосудов, тем хуже прогноз для пациента. Исследования различных типов опухолей рака легкого, рака яичника и т. д. показывают, что количество сосудов в опухоли коррелирует с профессией, наличием метастазов в лимфатические узлы и отдаленными метастазами.
Биологическая агрессивность опухоли также связана с возможностью опухолевых клеток продуцировать повышенное количество протеолитических ферментов, разрушающих составляющие межклеточного матрикса и базальных мембран. Среди них наиболее важные — матриксные металлопротеиназы (ММП). ММП принимают участие во всех стадиях злокачественной профессии, включая опухолевую инвазию, пенетрацию кровеносных сосудов, метастазирование и опухолевый ангиогенез, а частота ДНК полиморфизма в ММП-гене ассоциирована с высоким риском развития злокачественного новообразования.
N. Siegelmann и К. Buetovv (1999) сообщают о замене гуанина (G) на аденин (А) в кодоне, кодирующем валин (Val) 80 в гене ароматазы (Сур 19), кодирующем цитохром Р450. Этот полиморфизм является маркером предрасположенности к развитию рака груди у женщин Полиморфтм ДНК в еще одном цнточроме Р450е|7а (Сур 17), участвующее в биосинтезе стероидных половых горывИОВ, также может попытать рис* возникновения рака молочной жмем,.
Нами высказано предположение, что частота встречаемости полиморфизма в тк MMI1−21 здожет шиит на предрасположенность к возникновению рака молочной железы и на клинические параметры опухоли.
Таким образом, изучение 1кч"росов аипюгсиетз н метастанфоиния продолжает оставаться актуальной задачей экспериментальной и клинической ОНКОЛОГИИ, поскольку НЗаССПЮ, что основной причиной счерти больных злокачественными заболеваниями чаще всего являются отдаленные метастазы.
Изучен не аспектов м о л еку л яр и обмо ло ги чсс ко го поведения опухолей молочной железы является актуальной и перспективной задачей. Использование прогностических маркеров к комплексе со всеми диагностическими методами, которые обычно доступны о клинической практике, могут играл, значительную роль в выборе эффективного метода терапии индивидуально для каждою больного.
В последний годы все больше внимания уделается >КСтракортюрадь н о й фармакотерапии как одному из наиболее перспективных направлений в лекарственном лечении, альтернативе традиционным способам введения лекарственны* препаратов «Экстракорпоральная фармакотерапии предусмотрим^ реиз"фу"ио клеток крови после т инкубации с лекарственными средствами с целью изменения свойств клеток или направленного транспорта препаратов к органам мишеням.
Несмотря iu значительные успехи, достигнутые в области лекарственного лечения злокачественных опухолей, поиск путей повышения эффективности химиотерапии продолжает оставаться октуальным.
Н нашем институте с ] W0 г. пол руководством директора академика РАН н РАМН Ю. С. Сидоренко начат и продолжается никл исследований. посвященный экстракорпоральной инкубации цктостатюиш в естественных средад организма (Сидоренко Ю. С~, 1987, Лыутнм Ю. Н., 1996, АЙрапетов К.Г., 2002. Абрамом Н А, 2002; Ник"ДММ RB, 2003;, Черникова Н. В" 2<КМОрловская ЛА. 2004; Нестерова Ю. Л" 2004: Владимиром J1 Юч 2005).
ИСХОД* in скатанного, мы считаем, что представляет большой интерес •пучение вливши телепня ЦИТОСТТГПРСО" на «утололгошх жидких тканях организма на молехудярнобиологические особетюстн ракл молочной железы Цель H№№W№Mt, Изучит* частоту встречаемости полиморфизма 572С/Т в гене матркксной четаллопротеиказы 21 типа в группах больных раком иаючиоП желе ни и здоровых доноров крови, а также патоморфоз и жснрсссмю мол^лярио-бнопогнческях «пржерои ангмогене» (VEGF н CD31) • раках молочной железы не подвергавшихся нсмльюпаитной химиотерапии и пол влиянием различных методов исоадъювиггной химиотерапии Нослныеиная илыктягкиа решенном следующих залачt Исследовать полиморфизм 572С/Г в геле мятриксной металлонротеинавд 21 тина у больных раком МОЛОЧНОЙ железы к здоровых доноров крови.
2. Изучить влияние 'истоты встречаемости полиморфизма 572СЛ* ¦ гене матрнксноЛ ыеталлопротсинаэы 2] типа на предрасположенность к юзшшюкнию режа МОЛОЧНОЙ железы и его гапткие параметры.
3. Изучить лекарственный патоморфоз опухолей молочной железы под влиянием различных мезолоп неоадъювантнол химиотерапии.
4. Исследовать экспрессию маркера ангиогенеа VEGF на эндотелии сосудов и и клетках рака молочной железы, иеподвергавшегося неоадъювантной химиотерапии, а также виутриопухолевую мнкросоеудистую плотность, используя маркер CD31.
5. Изучить экспрессию маркера ангиогенеза VEGF н ви>тр"и>пухолсвую мнкрососуднстуэо плотность, используя маркер CD3I у больных раком молочной желты после различных методой неоадиовантной хнымотермшк и сшюстамггъ полученные результаты.
Миучния новизна исследовании. В диссертационной работе впервые: ¦ ий большом клиническом материале исследована частота встречаемости полн. адрфи1л"1572С/Т л гене. мэтрнкеиой МСПЯЛОйрОТПаты 2! галл и щучено влияние на предроспаложениостз! к возникновению рака мо, точной железы и его клинические параметры: Нсс,"дсйтиа экспрессия мо. текулирио-биозотчсского маркера анпюгенен VF. GF и оценена ь н угрио ну холе вая микроеосуднста* плотности с ппмтщао маркера CD31 у &чи.иых раком молочной железы после иеоалмокнггиой химиотерапии с использованием естественных сред организма н дана оценка аипмигиогениой зффективноети проводимой терапии. Прам нчеекам шачимогть работы. • Робота яв. иетея первым исследованием по изучению взаимосвязи между полиморфизмом 572СУТ и гене матрикеиой метдллонротеиназы 21 типа и риском заболевания раком молочной железы. которое гымидо. что структурный полиморфизм гена не оказывает влияния ил возникновение и развитие рака молочной железы Использование маркеров ангиогенеза VEGF и CD3I у больных, подвергавшихся неоадъюпаитпой химиотерапии с нспольюцаинем естественных сред организма, позволило очешггь аипингиогеиную 1ф||юкишнос ib проводимой Пронин Полученные данные имеют значение для фундаментального понимания мех. нипмов опухолевого аип№|тснеи К оценки возможностей его блокирования.
Внедрение ргзу. н-татон меелсловаиии. Полученные сведения ой экспрессии маркеров ангиогеиезл и раконых опухеинк модачной железы могут быть использованы н разработке критериев опенки зффекттчгосш различных методов неоадмомнтиой химиотерапии ¦ онкологической практике.
Осип ни Ы С ПОЛОЖЕНИЯ, ПЫНОСНМЫС мл мщкту: ршияенный полиморфизм S72CT • гене матрнксноЛ металдопрот^иназы 21 тало ж ШСШкт на предрасположенность к кшшвюкмн" рака молочной железы и его клинические параметры;
• оценка ямг 1"огс№м отгухйли н определение количества сосудов в нейодин in успешных критериев оценки ответа опухоли на лечение. Химиотерапия га естественных средах организма — крови и плизме значительно снижает ангногенный потенциал опухолей молочном железы.
Л проб* и им днесгртвнми состоялась на заседании Ученого Совете Ростовского туч"о-нняедоявтсльского онкологического института 13 апреля 2006 года. biniKiiiiiiu. По теме диссертации опубликованы 4 научные работы.
OCii.oi н структур" диссертации Диссертационная работа изложена lla N7 СТрвнии&Х машинописного текст состоит ил ВМДОШМ, облара ЛНТфлуры, характеристики материала н «стодо в исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения. иыводои, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 47 отеч ссгж И пых н 147 зарубежных источников Работа содержит 21 таблицу к 43 рисунка.
т выводы.
J. Частота встречаемости генотипов С/С. Т/С и XT среди больных раком молочной железы <69.7%, 25,0% и 5.3%) 1И отличается статистически от частота встречаемости в контрольной группе (61,9%, 34,7% и 3,4%), что указывает на отсутствие связи полиморфизма 572С/Т в гене ММР-21 с риском возникновения рака молочной железы (КМ * 0,52−5.27- p (F-) — 0.234−0,501),.
2. Полиморфизм 5720 Т в гене ММР-21 типа не влияет на размер опухолевого узла и наличие метаспмои при раке маточной железы, что подтверждается отсутствием статистически значимой разницы между количеством метастатических опухолей и размером опухолевого узла у больных, носителей аллели Т н больных с пгиопгпом С/С (КН «2,55- p0rs) ¦ 0.205−0.253).
3. Проведенное морфологическое исследование свидетельствует о более выраженном регрессе раковых опухолей молочной железы, наступающим под действием химиоирепаратов, введенных на путопдазме и эутокрови по сравнению со стандартной хнмиотсрапиеи, что подтверждается статистически значимым уменьшением площади паренхимы опухоли (после системной химиотерапии — 30,5%, после аутогемои аутоплазмохнмнотсрапни — 20,4% и 14,4% соответственноР^О.ОЗ), достоверным снижением чйтотнческой активности (после ciktcmhoA химиотерапии — 1.45*". после аутогемои аутоплазмохимиотсрапни — по 0,4%*- Р<0,05) и нарастанием количества дистрофически измененных клеток (после системной химиотерапии — 109,7%и. после аутогемои аутоплазмохимиотерапии I S9%p it 2614″ соответствен)" — Р<0.05).
4. Выянлсна высокая ангногенная активность опухолей молочной железы контрольной группы. Экспрессия сосудистого эцдотелиальното фактора роста VEGF определяется в цитоплазме опухолевых клеток в 80% опухолей, на эндотелии с осу до" - в 95% случаев Вкугрнолухолеш микрососудистая плотность в контрольной группе соответствует 7,&±Oh5 сосудов, окрашенных антителами к CD3 Е в одном поле трения.
5. В контрольной группе выявлена зависимость экспрессии сосудистого энлотслиального фактора роста VEGF от степени дифференцирован опухоли: положительны по экспрессии 100% - низкоднфференнированных н <25% -умсреннодифферентфощшнык раков молочной железы.
6. Химиотерапия на лугосрсдих вызывает более выраженные изменения процессов внпюгенеза в опухолевой ткани по сравнению е системной химиотерапией: происходит значительное уменьшение количества опухолей, экспресенруюших сосудистый эидотедиаяьиый фактор роста (после системной химиотерапии — 65%, после аутагемохныиотерйлнк н иутоплазмохнмиогерапии — 45% и 35% соответственно).
7. Химиотерапия на вутокрояй и аутоплазме вызывает достоверное уменьшение внутрнопухолевой мнкрососудистон плотности в раках молочной желеш по сравнению с системной химиотерапией (после системной химиотерапии — 6,9*0,3, после яутопемои аутопдазмохимиотералии — 5.2±0,2 и 4,1*0,1 сосудов в поле зрения соответственно, PS0. Q5), что свидетельствует о более выраженном снижении внгиогениого юкишми опухоли под воздействием химиотерапии на естественных средах организма.
IIФАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
Использование в практике определения молекулярно-биологнчесюя моркеров позволит прогнозировать течение рака молочноИ жслещ-Совмеетную экспрессию маркеров неоангногенсза — сосудистого эидотелэняьиого фактора роста VEGF н CD3J — можно рассматривать как один in важнейших критериев Сравнительной оценки эффективности различных методов неоадъювантноП химиотерапии.
Список литературы
- Абрамова НА Модифицированная аугогемохимнотерапия с применением рнхлокакне, а иеоалыоваитиом лечении рака молочидай желсгы: Автореф, дне. канд мед. наук. Ростов и’Д., 2002.23 с.
- Айрапстов К. Г, Традиционная и мод! тфиииро"аиная вутогемохкииотерапия в комплексном лечении больных нехоллпекнекими лимфомами Автореф дне. канд мед. наук. Ростов н/Д. 2002. 29 с.
- Артамонова Е В Роль иммунофенотипироваиия опухолевых клеток в диагностике и прогнои- рака мелочной железы: Автореферат дне-. д-ра мед. наук. 2003. 46 с.
- Бордюшков Ю Н Пути повышения эффективности нетрадниионных методов лечения // Пути повышения выяснпсмости в онкологии / Под ред Ю-С.Сндорснко. М. 1995 С- 3-й.
- Владимирова Л. Ю Возможности использования дутоплазмы в лекарственной терапии больных раком маточной железы. Авторсф. Дне.. д-ра мед- наук. Ростов |/Д 2005, 4И с,
- Владимирова Л.Ю. Нсоадыоваитная химиотерапия на естественных средах оргашпмв с применением пептида эпифиза эпнталамина в комплексном лечении местио-распрострвиенного рака молочной железы: Аиторсф, дне.. канд мед. наук. Ростов н/Д 2000. 35 с.
- ГерштсЙи ЕС-. Кушлннский Н Е Биологические маркеры рака молочной железы: методологические аспекты и клинические рекомендации // Маммология № I. 2005. С. в,
- Давыдов М И, Аксель Е. М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г. М, 2002.2*1 с,
- Иванов В.Г. Эпидемиологические факторы риска, рання* диагностике рака молочной железы // Практическая онкология. 2002 Т. 3, № I. С, 1−5.
- Коган Е. А. Межклеточные взаимодействия при опухолевом росте. Н Межклеточные взаимодействия. М.: Медицине, 1995, С, 127−189
- И, Коган е.А. Жак Г. Кайзер У-. Шилли м. Виттен а. Шурман м-, UJepep А., Хавсмаии К. Иммуногн сто химия бномолекулярных маркеров рака легкого// Архив патологии. 1997, № 6- С- 23−30.
- Куприянов ВВ., Миронов В. А., Миронов А. А. Турина О.Ю Ангногеие?: Образование, рост и развитие кровеносных сосудов- М — НИО Квартет, 1993.201 е.
- Лавннкова Г А. Некоторые закономерноети лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование it Вести, АМН СССР. 1976, № б, С 13−9.
- И Лазутин ЮН Неоадыовантная аутолнмфохнмиотерапня в комплексном лечении местно-распространенно!о рока молочной железы: Авгореф, лис канд. мел наук. Ростов н/Д, 1996. 29 с.
- Левченко Н. В Полихимнотсрапня на аутокровн в конссрвапюиом лечении
- Монссснко В. М «Естественная история» роста рака молочной железы // Практическая онкология: избранные лекции I Под ред. С, А. Ткмтяндииа н В. М. Моисеенко. 2004. С 22. рака легкого- Аятореф, дне. канд. мед наук
- Моисеенио 8.М. Ссмиглазов В. Ф, Тюинянн С. А- Современное лекарственное лосине мес гно-распрос граненного н метастатического рака wwioMiwfi железы. 1997. С, 11−25.
- Молекулярная клиническая диагностика. Метода, (н'р С. Херринггоиа, Дж. Махги). М Мир, 1999, 558 с.
- Поднкар А. Бесси М Элементы патологии клетки. М: Мир, 1970 348 с,
- Пржибиловска К. Блазьяк Я. Полиморфизм единственною иуклеотила в промоторе гена матрикетюй метал, топротсиназы I при ко.лорехтальиоы раке // Экспериментальная онкологии 2002. № I (24). С. 78−82
- Семнглазов В.Ф., Веснин А.Г, Монсеенко ИМ Минимальный рак молочной железы. С-Пб 1992 240 е.
- Семнлеткнн О М- Аутогемокимнотералня в комплексном лечении меепно-распространениого рака молочной железы: Автореф дис., канд мед наук. 1999.28 с
- Сидоренко Ю.С. Аутогемохимиотерапня. Ростов н/Д. 2002. 304 с.
- Сидоренко Ю. С J1 имфохнмнотерапня. Ростов н/Д 2003 320 с
- Сидоренко Ю. С, Некоторые аспекты диагностики, лечения и днепвиеерияшик «вямопивсив больных- Автореф, лис. д-ре мел, наук. М&bdquo- 198? 41 с.
- Сидоренко Ю.С. Способ лечения рака, АС N940379 СССР. 1982.
- Сидоренко Ю, С» Франциянзд ЕМ, Бордюшм" Ю Н, и др, Особенности распределения цикл офос фанз при аутогемохнмнотсрапин И Итоговые научные нзыеканзгя последнего года XX века ' под ред. Ю. С. Сидоренко. М. 2000. С. 384−387.
- Снежно ИВ. Аутогемохнмнотерапия в лечении хронического лнмфолейкоы: Автореф. лис канд мед иаук. Ростов н/Д 2003, 24 с.
- Солдаткнна Н. В Возможности аутогемохимзютеранин в зкеперимигтолыгой онкологии и изучение некоторых механизмов ее действия: Автореф, дис. — канд. мед наук Ростов н/Д, 2000. 26 с,
- Cnpmcnfl В В. Петрова Г. В., Трепом О. П, н яр Злокачественные новообразования в России в 1993—2002 гт. П Мвт. VIII Росс, онкол. конгресса. М., 2004. С. 105.
- Ульянова 10 В Внутриооувдква* дутогемокнмнотерлпвд в комплексном течении больных местно-распространеннымн злокачественными опухолями всрхиеЯ челюспг: Авторсф. дне канл. мел наук. Ростов н/Д, 10W.23C,
- ХмелевскиЙ Е В., Харчснко В П. Особенности лучевой тсралин горнонхвиисимого рак" молотой жедмы II Вопросы онкологии 2003, Т, 49. № 6. С. 711−715.
- Черникова Н В Аутогсмохнмнотсрапия в комплексном лечении больных саркомой тела млткн: Лвторсф дне.. каид, мед, наук. Ростов нь’Д, 2004. 27 с.
- Чиссов В Л., Старнискнй В. В. Петрова Г. В. Состояние онкологической помощи вселению России л 200Z году. М, 2003, 186 с.
- Шишова МИ. Аутогемохимиотерйинн л комплексном лечении рака шейки матки Ш стадии: Авторсф. дне. канд мед. наук. Ростов н/Д 2002. 25 е.
- Шомова M B., Богатырев В Н. Летягми 8-П. и лр Воимоевячь степени лечебного щтоморфоза н параметров клеток опухоли у больных раком молочной железы // Мат. VIII Рос. онкол. конгресса. М.&bdquo- 2004. С. 206.
- Allrcd DC. Harvey J.M., Ikrardo M., Clark G. M* H Mod. Pathol. 1998 11: P 155−168.
- Audrezei M P., Mercier B,. Guillermtt 11. Quere I, Vertingue C. Rau. lt G" Feree C, Identification of 12 novel mutations in the CFFR gene // Hum. Molec. Cenet. 1993, N.2 P, 51−54.
- Augustin H. G Antiangiogenic tumor therapy: will it work^ TiPS. 1998. 19: p. 216−222.
- Backer J.M., Mendola C.E. Kovesdi I., el al, Chromosomal localization and nucleoside diphosphate kinase activity in human metastasis-suppressor genes NM23-I and NM23−2. // Oncogene. 1993. 8- P. 497−502.
- Barnes R. M&sood S" Barker E" et al.: Low nm23-protcin expression in infiltrating ductal breast carcinomas correlates with reduced patient survival. It Amer. i. Path. 1991. N, 139. P. 245−250.
- Bender Julia Glade, Cooney Erin M. Kandel Jcsaika J" Yamasliito Darrell }, tt Drug Resist. Updates. 2004. N, 4−5. P. 289−300,
- Beral V., Mermen G. Reeves G, Pero R Sudder fall in breast cancer daia rates in England and wales // Lancet. 1995. V, 345. P. 1642−1643.
- Brinckethoff Constance E, Rulier Joni L, Benber Ulrifce // Clin. Cancer Res, 2000. V. 6, N. 12. С. 4823−4830.
- Browder Т., В-j?Iс:field СЕ-, Kniling B. M, et nl. Antiangwgcme scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-rrsislant cancer // Cancer Research. 2000, 60- 1878−86.
- Впулп LF, Bcrse, Jockman R.W. el al. Expression of vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) and lis receptor* in Ьгеая cancer U Hum Pathol 1995. N. 26. P 86−91
- Cahgo MA., CipoUini G. Fiore L., et al. j NM23 gene expression correlates with cell growth rale and S-pha" H Int. J, Cancer, 1995, 60, 837−842.
- Cattnehcl P Mechanism® of angtogenesis oral arteriogenesis // Nature Med, 2000. N. 6,389−395.
- Camochan P, I3nggs J.C., Westbtny G. el al The vascularity of cutaneous melanoma, a quantitative histological nudy of lesions 0,85−1,25 mm thickness tt Br. J. Cancer. 199LN. 64. P. 102−107.
- Chang JC.N., Woolen EC., Tsunehon A- ei ol- Gene expression patterns for de novo and acquired docctaxel resistance in patients with locally advanced breast cancer ft Proc. Am. Soc. Oncol 2003. N. 22.9 (abstr. 32).
- Cinrdiello F, Tortora G, A novel approach in the treatment ofcanccr: targeting the epidermal growth factor receptor tt I. Clin, Cancer Res. 2001, V. 7(10). P. 2958−2970.
- Clements M К, Jones C, B, Camming M" Daoud SS. Antiangiogenic potential of camptothecin and topotecan H Cancer Chemother Ptiarrnacol. 1999, 44 p 411−416.
- Cobleigh MA, Langmuir V.K., Sledge G.W. et al. A Phase 1,11 dose-escalation tnal of bevacizumnb in previously treated metastatic breast cancer 'V Semin Oncol. 2003. N. 30, (5, suppt 16). P. 117−24.
- Couch F.J. et al. BRCA 1 mutations in women attending clinics thai evaluate the risk of breast cancer V/ N. Engl. J. Med. 1997.336:1409−1415.
- Coussens L M. and Wcrto Z. Matrix nbctalJoprotcinases and the development of cancer // Chem Biot. I99fi. N- 3- P 895−904,
- Croix S.T., Cousscns L.M., Werb 7L Matrix meiallopro4cinascs and the development of Cancer t! Chem, Biol, 2000. N, 3, P «95−904,
- Dmetanp J. Ang"ogc"esi$< neovsscular proliferation and vascular pathophysiology as targets for cancer therapy И Br. J. Radiol. 1993. 66 P. 181 196
- Dickson R B, Lippman M E Molecular Baii* of breast cancer // Molecular Basis of cancer. Second edition. 2000. P. 313−42.
- Dufiy M. J., McCarthy К. // Int. J. Oncol-1998. V. 12r N. 6. P, 1343−1348
- Dumont DJ. Gradwohl GJ. Fong O H et al The cndothcltal-specific receptor tyrosine krnase, tefc. is a member of a new subfamily of receptors // Oncogene. 1993.8. P. 1293−301.
- Ellis L M. Walker R.A. Is determination of angiogenic activity in human tumors cEinicaty useful? И Eur. J. Cancer 1998.34. P. 609−18.
- Fctrara N. Gerber II P The biology- of VEGF and its reccptors II Nat. M»<�± 2003. 9. P. 669−76.
- Ferrara N Role of vascular endothelial growth factor in the regulation of angiogcncsis.'/ Kidney Int. 1999. 56. P. 794−814.
- Fidlcr IJ. Modulation of the organ microcnvironmcnt for treatment of cancer metastasis// J, Natl- Cancer Inst, 1996. 87, P, 1588−92,
- Fisher В. Mamonnas E- Preoperative chemotherapy a model for studying the biology and therapy of primary breast cancer (editorial) it J. Clin. Oncol 1995 V. 13. P. 537−540.
- Foekens J. A-. Peters H.A., Grebenehtcbifcov N. et al High tumor levels of vascular endothelial growth factor predict poor response to systemic therapy in advanced breast cancer // Cancer Res 2001 61 P 5407−5414,
- FolgiKf" Alicia R., Pcnda* Alberto M., Sartches Luis M., yp"Oiin Carlos // Int. J. Dev. Biol, 2004, V. 48, N. 5−6. P. 411−424.
- Folkman I. tt In «The Molecular Basis of Cancer». 1995. P. 206−232.
- FoOsnwn >, Angiogenesij in cancer, vascular, rheumatoid and other desease t) Nature Med. 1995. 1:27−31.
- Folkman J Anti-angiOgcnesis" new concepl for therapy of solid tumors // Ann. Surg 1972.175. P. 409−416.
- Fotkman J. Clinical implications of research on angiogenesis // N. Engl. J Med 1995. 333 P 1757−63.
- FoUcman) The rote of angiogenesH in tumor growth it Scmtn Cancer Biol 1992, 3. P, 65−71.
- Ford D., Fasten D. Bishop D ct al. Consortium BCL Risfc ofcancer in BRCA 1 mutaftion carriers// Lancct 1994. 343. P. 692−5.
- Ford D-, Easton D. Slratloti M. ct al. Genetic heterogeneity' and penetrance analysis of the BRCA I and BRCA 2 genes in breast cancer families И Am. J. Hum-Genet, 1998,62 P 676−89,
- Foufkes W.D. Btunet J S, Slefansson l, M, et al, it Cancer. Res 2004, 64, P 830−5,
- Fox S B-. Gaiter K.C., Bicknell R. Goin" J.J. Stanton P. Cooke T.G., Ham* A.L. Relationship of endothelial cdl proliferation to tumor vascularity in human breast cancer t! Cancer Res 1993, 53, P. 4161 -416.
- Frcidtnanb I S. ci al. Mutation analysis of BR€A 1 and BRCA 2 in a male breast cancer Population И Am J Hum Genet. 1907 60. P, 313−31
- Gaiter J, Genetic counseling: therapeutic consequences // Breast. 200S. 14 (Suppl.). P. 3.
- Gorlanda C, Dcjana E Heterogeneity of endothelial cells. Specific markers U Arreriosclcr. Thromb Vaac Biol. 1997. V. 17, M. 7. 1193−1202.
- Gasparini G. Tot M. Gion M el al. Prognostic iignificance of vascular endothelial growth factor protein in node-negative breasl carcinoma H J, NalJ. Cancer lut. 1997.89. P. 139−147.
- Gasparini G, VVeidner N. Bevilacqua P ct al Tumor microvessel density, p53 expression, tumor size, and peritumoral lymphatic vessel invasion ore relevant prognostic markers in node-negative breast carcinomn ¦*¦* J. Ctirt Oncol, 1994 12- P. 454−66
- Gasparini G. Prognostic value of vascular endothelial growth factor in breast cancer U The Oncologist 2000. 5, P. 37−44
- Hanohan D, Fotkman J, PoJtems and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis'/Cell 1996.86.P. 353−64.
- Hlalky L, HahnfeWt P. Folkmon J- Clinical application of amiangiogenic tlierapy micro vessel density, what it does and doesn’t tell us it J. Natl. Cancer Inst. 2002.94. P. 883−893.
- Horak E. R, Lee A-K. Klenk N. et al Angkigcncsis assessed by plotelct/endothclial cell adhesion molceule antibodies, as indicator of node metastases and survival in breast cancer // Lancet, 1992, 340, P. 1120−4,
- Hyder S.M., Murthy L. Stance! G. M Progestin regulation of vascular endothelial growth factor in human breast cancer cell* // Cancer Res 998, 58, P, 392−395,
- Ikeda Т., Jinno H., Kitnpma M, ct al chemo sensivity-related genes of breast cancer detected by DNA microarray. Proc. Am, Soc Oncol 2D03. 22. 9 (abstr. 34).
- Jain Rakesh К It Science. 2005.307. N 5706. P, 58−62,
- Ji Feng, Own Yue-Liang, Jin En-Yn, Wang Wet-Lin et al. tt World J. Gastroenterol. 2005. U, N. 21. P 3222−3226,
- Johannsari О., Bcndahl O. el el. Steroid receptors in hereditary breast carcinomas associated with BRCA I or BRCA 2 mutations or unknoun suscep
- Jones J. L., Walker SLA. //J. Pathol. 1997. V. 183, N 4. P.377−379.
- Kanayama H. Yofcota K., Murakami Y. et al. // Cancer. 1998. V. 82. N, 7. P. 1359−1366.11″. Kilickap S., Abali H., Celik I, Bevadaimab, bleeding, thrombosis. and warfarin //J. Clin. Oncol. 2003.21. P. 3542−6.
- Kim KJ," Li B, Winer J. et al. Inhibition of vascular endothelial growth factor induced angwgenesis supress tumor growth in vivo tt Nature, 199Э, 362, P, 841 844.
- KlereiMit G-, Baruehel S, Rak J, ct al, Continuous low-doee therapy with vinblastine and VEGF neceptor-2 antibody induces sustained tumor regression without overt toxicity //J, Clin. Invest. 2000 105 P. 15−24.
- Kohn EC., 1-iotta LA Metastasis and Angiogetiesis: Molecular Dissection and Novel Application. Molecular Basis of cancer. Second edition. 1999. P. 163−71
- Kugler A. //Anticancer Res. 1994. V. 19. N- 2- P. 1589−1592.
- Labrunc P., Mcllc D. Rey P., Berthelon M el al Single-strand conformation polymorphism for delcction of mutations and base substitutions in phenylketonuria tt Am. J. Hum Genet 1991.48: 1115−1120.
- Lakbani S, Sloane J. Gusterson B. et al A detailed analysis of the morfological features associated with breast cancer inpatients harbouring mutations in BRCM and BRCA2 predisposition genes tt i. Nail. Cancer Inst, 1999,90, P. 1138−45.
- Ш. Leone A. Scegcr R.C. Hong C.M. et al. Evidence for nm23 RNA overexprcssmn, DNA amplification and mutation in aggressive childhood neuroblastomas H Oncogene. 1993. S. P. 855−865.
- Liaiv D. Marsb D., Li F. et al. Germline mutations of the PTEN gene in Cod den disease, an inherited bteasi and thyroid cancer syndrome U Nat. Genet. 1997. 16. P 64−31.
- Lombarda D., Saechi D. d’Angostuto G-. et al The association of the Nm23-MJ proiein and beta-tubulin correlates with cell differencial ion // Exp. Cell Res. 1995.217, P. 267−271,
- Menders P Bees L.V., Tjan-Heijen V.C. et al. Vascular endothelial growth factor levels do iwi predict efficacy of systemic adjuvant treatment" assessed in 1127 breast cancer patients ft InL I Oncol. 2004.25 <2). P. 511−7.
- Marchenko G. NMarchenko N D, Strongin AY. The human and mouse matrix metaltopfiMonasc MMP-21: tlie «tmeture and the regulation of the gene and the protein // Biochem. J. 2003.372. P 503−515.
- Marcus J, Watson P. Page D. el al. BRCA 2 hereditary breast cancer pbenotype- ti Breast Cancer Res Treat 1997.44 P. 275−7.
- Marcus J. Watson P, Page P. et al. Hercditmv breast eancerpathobiologi, prognosis, and BRCA I and BRCA 2 gene linkage II Cancer. 1996 77. P 697 709
- Millauer В., Wt/igmaruvVoos S, Schnurch H. et al. High affinity VEGF binding and development expression suggest FLK-I as a major regulator of vascutogenesis and angiogenesis ft Cell. 1993. 72. P. S35−846
- Miller K.D. Issues and challenges for an tiangio genie therapies. Breast Cancer Res, 2002 75: P, 45−50,
- Miyoshi Yasuo, Iwao Kyoko, Ikeda Noriko. Egawa Chiyomi et al. H Int. J Cancer. 2000,89, N. 4, P. 325−328.
- Morales R, be La liasa J R» Serrano R el al, Clinical outcome of breast cancer in ywmger and older women II1CACT Fifteenth international congress on Anti-Cancer Treatment Paris. 2004. P200.
- Moul J.W. Angiogenesis, p53, bcl-2 and Ki-67 in the progression of prostate cancer after radical prostatectomy U Eur. Urol. 1999. 35. 399−407.
- Nakamura J. Savinov A., Lu Q. et al Estrogen regulates vascular endothelial growtlv’pcrmeabi lity factor expression in 7f12-dimethyl-benz (a)anthracene-tnduced rat mammary tumors и Endocrinology. 1996. 137 P. 5589−5596.
- Naumov G., MacDorald J, Weinmeister P. Persistence of Solitary Mammary Carcinoma Cells in a Secondary Site. A Possible Contributor to Dormancy It Cancer Research 62. April 1,2002 P, 2I62-®.
- Nelson A-R-, F ingle ton В, Rotheithcrg M.L., Matrisian LAI. Matrix metaHoproteinases: biologic activity and clinical implications U J. Clin. Oncol. 2000. ISP. 1135−49
- Newman В, Austin M. King M InhenUincc olhuman breast cancer. Eridancefor auto normal dominant transmission in bigb-nskfamilies // Proc Nat. Acad. Sci USA. 198 $. 85-P 3044−8
- Papathoma A. S. Petraki С, Grigorakis A- tt Ibid. 2000. V. 20. N. 3B. P. 20 092 013.
- Parums D.V. Cordell JL. Micklem K., Heryet A R" Gatter K. C" Mason D. Y JC70- a new monoclonal antibody that detects vascular endothelium associated antigen on routinely processed tissue sections tt 1. CGn Pathol. (990,43. P. 752 757.
- Pcgram M.D. Reese D M Combined biological therapy of breast cancer using monoclonal antibodies directed against HER2'ncu protein and vascular endothelial grov-th factor// Semin. Oncol. 2002, 29 (supptll). P. 29−37.
- Pelkey TJ, Frierson H.F., Bruns D.E. Molecular and immunological detection of circulating tumor cells and micrometastnsc* Cram solid tumors H Clin, Ovem 1996. N. 42. P. 1369−81.
- Perou C.M., Sortie Т., Elsen MB. el al Molecular portraits of human breast tumour* U Nature, 2000.406. P. 747−52.
- Presta L .G, Chen H. ct al. Humani/ation of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disodcrs tt Cancer Re*, 1997. N, 57, P. 4593−99.
- Prestfl M ei a|. purine analogue 6-nwthylmercapiitptirme riboside inhibits early and late stages of the ungiogencsis process It Cancer Res. IW 59. P. 24 172 424.
- Rajavashisth T.B., Liao J.K., Galis L.S. et al ft I. Biol. Chem. 1999. V. 274. N. 17. P. 11 924−11 929,
- Rak J., Fihnus J. Kertxt R.S. Reciprocal paracrine inunctions between tumour celts and endothelial cells: the «angiogenesii progression» hypothesis tt Eur. У, Cancer. 1996. Э2А. P- 2438−50.
- RiSSO V. Mechanisms Of angiogenesis U Nature. 1997.386. P. 671−674.
- Risau W. Differentiation of endothelium H FASEB J- t995. V. 9. N. tO. P, 926 933.
- Rossi er J., Кoncring M. A-, Foil E. et at. Morphological aspects of tumor angiogencsi* ami microcirculation // Blood Perfusion and Microenvironment of Human Tumors. 2002. P. 5−17
- Rovds J.A., Stephenson T J, Rees R. C el al. Nm23 protein expression in ductal in situ and invasive human breast carcinoma // J. Nat. Cancer tnsL 1993. P, 727−731.
- Ruohota T" Valve EM, Karikamen MJ, et ill Vascular endothelial growth factors are differentially regulated by steroid hormones and anlieslrogcns in breast cancer cells// Mol. Cell Endocrinol 1999. 149. P. 29−40.
- Saltz L B, Cos J.V., Btanke С et al. Irinotecan Study Group irinotecan plus (luorouraeil and leucovorin for metastatic colorectal cancer // N. Engl, J Med 2ООО. 343, P, 905−14.
- SicgelmaiubDanselj N. Buetow K.H. Constitutional genctic variation at the human aromiUase gene (CYP 19) and breast cancer пак // Brit, J. Cancer 1999. V, 79. P, 456−463.
- Sledge GW Jr Vascular endothelial growth factor in breast cancer, biologic awl therapeutic aspects '7 Semin Oncol 2002. 29(supplll>. P 104−110.
- Sortie Т., Tibshirani R., Parker J. et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets // Proc Natl. Acad Sci USA 2003. 100. P Я418−23
- Sounni NJE., Noel A. tt Biochimie. 2005- 87. N. 3−4. P. 329−342.
- Sporm M.S. The war on cancer// Lancet. 1996,347. P. 1377−1381.
- Steeg P S, Bevilacqua G" Kopper L., el al. Evidence for a novel gene associated wilh low tumor metastatic potential tt I. Natl. Cancer Inst. 1988. 80. P. 200−204 ,
- Symmans W.F., Ayers M., Clark E.A. et al. Total RNA yield and microarray gene expression profile from fine-needle aspiration biopsy and core-needle biopsy samples of breast carcinoma /I Cancer. 2003,97 p. 2960−71.
- Vermeutcn P, B, Gaspanm G" Fox S. B, et al, Quantification of angiogcnesis in solid human tumours- an international consensus on the methodology and criteria of evaluation It Еиг. I. Cancer. 1996. 32:2474−84.
- Weidner N. Sempel J.P. Weldl WR. et al Tumour angjogenesis and metastasis correlation in invasive breast carcinoma H N. Engl. J. Med. 1991.324. P. |.g
- Wingo p. A. Tong T-, Bolder S, Cancer statistics, 1995 U Cancer S, Clin. 1995. Vol. 45. Р.8−30.
- Wooster R., Bignell G., Lancaster J. et al. Identification of he breast cancer susceplibi lit gene BRCA 2 it Nature. 1995. 378. P. 789−92.
- Yancopoulos G.D., Davis S" Gale N.W., Rudgc J.S. ct al. Vascular-specific growth factors and Wood vessel formation И Nature. 2000. 407, p. 242−248,1. QsS
- Yaw О. Altundag К. Aksoy S., Kilickap S. et at. Operable breast canecr patients underage 35 years: feturcs of disease of 265 cases if CACT: Fifteenth international Congress on Anti-Cancer Treatment Paris, 2004 P2I3.
- Yi Wen-)In, Tang Thong- hua, Wo Wei, Yang Zhu-lin et tL Zhopnggou putong waike zazhi // Chin. J. Gen Surg. 2003.12. N. 5. P 338−340.
- Zhang W. Xu Y,. Ма T. ft Chung, Hua. I. Hsueh. Tsa Chin. 1998. VoL 78. N. 6. P 430−433.
- Zhu Y, Spitz MR, Lei L4 Mills G.B. Wu X A single nucleotide polymorphism in the matrix melalloproteinase-l promoter enhances lung cancer susceptibility И Cancer Res. 2001.61 P. 7825−7829