Синтез производных 2, 3-секо-28-оксо-19?, 28-эпокси-18?-олеан-2, 3-дикарбоновой кислоты

Растительные метаболиты вообще и тритерпеноидные в частности привлекают к себе повышенное внимание благодаря как их нативной биологической активности, так и возможности усиления последней путем синтетических трансформаций [1−10]. Одним из интересных вариантов трансформаций, является расщепление кольца «А» циклических тритерпеноидов, которое сопровождается образованием новых функциональных групп, позволяющих проводить дальнейшие превращения. В последнее время растет интерес к получению секо-производных различных тритерпеноидов для скрининга среди них соединений, обладающих ценной биологической активностью. Необходимо отметить, что подобные структуры встречаются в природе и, как предполагается, играют важную роль в системе защиты растений [11].

Целью настоящей работы является разработка методов получения 2,3-секо-производных пентациклических тритерпеноидов 18а-олеанового остова на основе аллобетулина. Эти соединения, по нашему мнению, перспективны для скрининга в плане выявления соединений обладающих высокой фармакологической активностью.

В результате проведенных исследований были разработаны удобные способы получения 2,3-секо-производных аллобетулина на основе 2-нитропроизводных аллобетулона. В качестве метода введения нитрогрупп использовали реакцию нитрования азотной кислотой. Последующее раскрытие полученных соединений различными реагентами приводило к образованию соответствующих 2,3-секо-кислот.

Полученные соединения — 2,3-секо-28-оксо-19|3,28-эпокси-18а-олеан-2,3-дикарбо-новая кислота и её семичленный циклический ангидрид вводились в реакции восстановления с различными реагентами и в результате были синтезированы соответствующие производные. Полученные соединения с диольными фрагментами были введены в реакцию кислотно-катализируемой циклизации с образованием оксепанового цикла «А». Таким образом, нам удалось разработать метод получения соединений с семичленным лактонным и оксепановым фрагментами цикла «А». Отметим, что тритерпеноиды содержащие такие фрагменты в цикле «А» ранее в литературе не описаны.

Для активации карбоксильных групп в полученных 2,3-секодикарбоновых кислотах в реакциях ацилирования был разработан удобный способ получения семичленного циклического ангидрида взаимодействием с оксалил хлоридом или получения высоко реакционноспособного 2,3-дихлорангидрида, который может быть сгенирирован" т-5ки" .

Для получение азотсодержащих тритерпеноидов использовали реакцию раскрытия несимметричного циклического ангидрида первичными и вторичными аминами, которая протекала с образованием соответствующих секо-амидокислот — фрагментов в цикле «А» ранее не описанных на других тритерпеноидных остовах. Реакция протекает селективно в случае вторичных аминов, при использовании же первичных, образуются обе возможные амидокислоты в различном соотношении. Было показано, что селективность реакции зависит от используемого растворителя, подбором которого можно добиться преобладания желаемого изомера в реакционной смеси.

Для получения соответствующих семичленных имидов — фрагментов в цикле «А» ранее не описанных на других тритерпеноидных остовах, нам показалось перспективным синтезировать желаемые целевые соединения непосредственно из смеси секо-амидокислот, поскольку при дегидратации из обоих изомеров образуется один и тот же желаемый продукт — циклический имид. Однако, широко используемые литературные синтетические методы не дали результатов. При действии же оксалил хлорида на смесь первичных амидов, из реакционных смесей были выделены необычные продукты спироциклизации, содержащие фрагмент пирролидинтриона в своей структуре. Проведением реакций оксалил хлорида с индивидуальными амидокислотами было показано, что из соответствующего 2-амидо-З-карбокси-производного образуются спиропирролидинтрионы, а из его изомера — семичленные циклические имиды. На основании полученных данных был предположен механизм образования спиро-производных.

Для некоторых из синтезированных соединений, были установлены интересные структурные особенности, такими как наличие нескольких таутомерных форм или конформеров находящихся в динамическом равновесии в растворе, что усложняло определение и подтверждения их строения. Для решения этой проблемы активно использовались современные методы ЯМР и проводились квантово-химические расчеты, что позволило объяснить наблюдаемые явления и подтвердить выводы о строении соединений. Полученные данные могут пригодиться при исследовании структурно-родственных соединений других, помимо тритерпеноидов, классов.

Таким образом, были получены различные секо-производные на основе аллобетулина, строение которых установлено с использованием методов спектроскопии и рентгеноструктурного анализа.

Стоит отметить, что разработанные методы получения секо-производных легко могут быть перенесены на другие тритерпеноидные субстраты. Так, по нашему мнению, перспективным является получение соответствующих производных в цикле «А» тритерпеноидов лупанового ряда — соединений, с известной высокой биологической активностью, полученных на основе бетулоновой кислоты [8−9].

Автор выражает искреннюю признательность всем внесшим вклад в данную работу и благодарит научного руководителя зав. отделом Медицинской химии д.х.н.

Салахутдинова Н.Ф., академика [Голстикова Г. А.|, за ценные дисскусии и идеи, инженера ОМХ Майнагашева И. Я., за непосредственную помощь в проведении превращений. Установление строения большинства полученных соединений и отнесение их сигналов в спектрах ЯМР было проведено сотрудником ЛФМИ к.х.н. Корчагиной Д. В. Квантово-химические расчеты и конформационный анализ проводились в сотрудничестве с к.х.н. Генаевым А. М (ЛИМОР). Рентгеноструктурные эксперименты выполнены сотрудником ЛФМИ д.х.н. Гатиловым Ю. В. Анализ смесей методом высоко эффективной жидкостной хроматографии проведен инженером ОМХ Комаровой Н. И. Автор также выражает искреннюю признательность всем сотрудникам ЛФМИ и ЛМА, стараниями которых были получены необходимые данные для характеризации соединений (элементный анализ, ИК-и масс-спектроскопия, рутинные спектры ЯМР). В выполнение экспериментальной работы, обсуждение результатов химических экспериментов и подготовку материалов к публикации вклад автора является основным.

Заключение

.

Анализируя литературные данные, можно прийти к следующим выводам. В большинстве случаев для получения А-секо-тритерпеноидов применялись методы включающие реакцию Байера-Виллигера или перегруппировку Бекмана. Остальные рассмотренные методы реже использовались, не смотря на то, что их применение позволяет получить широкий набор А-секо-производных тритерпеноидов. По-видимому, это отчасти можно объяснить большей доступностью промежуточных соединений. Было также продемонстрировано, что в рассмотренных методах получения А-секо-производных тритерпеноидов, последние, достаточно часто вступают в ряд последующих реакций, возможность осуществления которых зависит от строения используемого субстрата. Представленные методы позволяют получить А-секо-производные различных тритерпеноидных субстратов, при этом зачастую удаётся раскрыть цикл «А» с образованием новых функциональных групп (кето-, карбокси-, терминальная двойная связь и др.), обеспечивающих возможность проведения последующих модификаций с целью создания библиотек для скрининга биологической активности. При этом в литературе описан небольшой ряд необычных и интересных дальнейших превращений полученных А-секо-производных.

Литературный обзор, представленный в этой главе, опубликован нами в работе.

89].

ГЛАВА2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Выделение бетулина и получение аллобетулина.

Тритерпеноид лупанового ряда — бетулин 109 является одним из основных экстрактивных компонентов коры берез различных видов. Кроме бетулина мажорными компонентами экстрактов коры берез являются лупеол и бетулиновая кислота, а так же другие соединения, содержание которых обычно существенно ниже [5].

Для получения необходимого для дальнейшей работы количества бетулина 109 была разработана методика выделения целевого соединения из коры березы Betula pendula. В результате средний выход чистого бетулина составил 11.9% (см. Таблицы П1 и П2 в приложении).

Известно, что катализируемая перегруппировка бетулина 109 в аллобетулин 3 (схема 33) может протекать под действием различных кислотных агентов [90, 91, 92].

Схема 33.

H2S04 (3%)/ Si02.

СН2С12, кипячение.

109 Н.

3 (66%) О.

— н.

Однако, многие из литературных методик рассчитаны на получение небольших количеств продукта и, из общих соображений, не подходят для масштабного синтеза (десятки грамм). Так, они сопряжены с использованием большого количества кислоты в гомогенном варианте реакции и/или сопровождаются сопутствующими процессами образования нежелательных побочных продуктов. Проверив некоторые из ранее предложенных методик, для крупномасштабного синтеза мы выбрали в качестве кислотного катализатора серную кислоту, нанесенную на силикагель в качестве подложки [93] - простой и доступный реагент, не приводящий по литературным данным, к образованию побочных продуктов [90].

Однако наблюдались отличия от литературной реакции, которая протекала за полчаса в масштабе 100 мг и приводила к целевому соединению с выходом 95% [90]. Так, по нашим данным, на больших количествах (>1 г) требуется существенное увеличение времени взаимодействия. С использованием 40 г бетулина 109 при кипячении в среде хлористого метилена в течение 10 часов был получен искомый аллобетулин 3 с выходом 64% после кристаллизации из изопропанола. Отметим, что даже в этом случае не наблюдается полной конверсии субстрата и в остатке из маточника основными компонентами, по данным ТСХ, являются аллобетулин 3 и непрореагировавший бетулин 109. Возможное объяснение этих данных заключается не только в эффектах масштабирования реакции, но и в различной активности катализаторов, вызванной, например, использованием отличающихся марок силикагеля. Тем не менее, с учетом того, что непрореагировавший бетулин может быть повторно введен в реакцию и отсутствием побочных продуктов в выделяемом аллобетулине, метод является пригодным для препаративной наработки.

2.2 Нитрование аллобетулина и получение секо-производных.

В литературе имеются примеры получения секо-тритерпеноидов из соответствующих 3-гидрокси-тритерпеноидов в реакции с дымящей азотной кислотой [83, 85] и раскрытием нитро-производных [82]. Получение нитро-производных стероидных кетонов относительно хорошо изучено [94−95], в то время как получение соответствующих производных тритерпеноидов мало исследовано и имеются отрывочные данные, приведенные в статье, упомянутой выше [82]. а-Нитро-производные простых циклических кетонов применяются в синтезе для получения открыто-цепочных производных [96−97]. Поскольку большинство тритерпеноидов содержат в цикле «А» 3-кето или 3-гидроксильную функцию, получение соответствующих а-нитрокетонов, по нашему мнению, является перспективным в плане синтеза на их основе соответствующих секо-производных по циклу «А» тритерпеноидов.

Для получения соответствующих а-нитропроизводных циклических кетонов, по литературным данным, используют в основном различные методы введения нитро-группы путем взаимодействия циклических кетонов с различными нитрующими агентами [96−97]. В частности, одним из основных методов является взаимодействие с азотной кислотой различной концентрации в среде относительно инертных растворителей (АсОН, эфир, ССи, СЛ-СНг-СНг-О) или использование смеси с серной кислотой [96, 97].

Нами было исследовано получение нитропроизводных аллобетулина 3, с использованием азотной кислоты, взятой в качестве нитрующего агента.

При взаимодействии аллобетулина 3 с азотной кислотой (<1=1.35) в среде уксусной кислоты при комнатной температуре происходит окисление гидроксильной группы в 3-м положении с введением одной нитро-группы в положение 2 исходного остова. Реакция протекает в суспензионном варианте (аллобетулин 3 малорастворим в уксусной кислоте при комнатной температуре) и для увеличения выхода (и конверсии) нами был использован следующий синтетический приём — перед добавлением азотной кислоты, аллобетулин 3 был растворен в уксусной кислоте при повышенной температуре (полное растворение происходит при температуре выше 60°С) и полученный раствор был быстро охлажден до комнатной температуры. При выдерживании полученной свежеосажденной мелкой суспензии при комнатной температуре в течение 5 часов с азотной кислотой (ё=1.35) (соотношение азотной кислоты к уксусной составляет 2 к 1 по объему соответственно) при практически полной конверсии, был получен 2-нитроаллобетулон с выходом 90%. В спектрах ЯМР этого вещества наблюдали сигналы нескольких соединений. Известно, что а-нитрокетоны склонны к таутомерии и могут существовать в смеси форм — нитроенольной, кетонитроновой (аци) и нитрокетонной, соотношение которых зависит от различных факторов. При этом, в данном случае ввиду легкости взаимопревращения нитроенольной 110а и ¿-«/¿-(-формы 110с в спектрах ЯМР они будут давать один набор усредненных сигналов, однако, по литературным данным аци-форма для циклических а-нитрокетонов менее выгодна и её содержанием можно пренебречь [98]. Таким образом, основной форме наблюдаемой в спектрах была приписана структура нитроенола 110а, а два других соединения являются диастереомерными нитрокетонами 110Ь (Схема 34). Отметим, что подобная таутомерия характерна, в частности, для производных 2-нитроциклогексанона [96, 98] и для З-кето-2-нитро-стероидов [95] в отличие, например, от З-кето-4-нитростероидов [99]. Так, химические сдвиги характеристичных сигналов в спектрах ЯМР 'II, записанных в СБС1з, нитроенольной формы 110а (14.45 м.д. О-Н) и нитрокетонных форм 110Ь (5.67 м.д., дц, 11=11.5, .12=7.9 Гц и 5.57 м.д., дц, 1]=13.7, ^=5.7 Гц, Н-С-ИОг) близки к соответствующим химическим сдвигам таутомеров 2-нитроциклогексанона (13.8 м.д. О-Н, 5.3 м.д. Н-С-КОг) [98]. В ИК-спектрах проявляются характеристичные полосы поглощения карбонильной группы кето-формы 110а [1731 см» 1 (в КВг), 1730 см" 1 (в СНС1з)] и двойной связи енольной формы 110Ь [1607 см" 1 (в КВг), 1602 см" 1 (в СНСЬ)] близкие наблюдаемым в 2-нитроциклогексаноне (1736 и 1613 см" 1) [98].

Схема 34 но.

НОАс, 5 часов комн. температура.

Н1М03 (с1=1.35).

02 м о 3.

110(90%).

110Ь.

110а.

110Ь.

— о.

110с.

Полярные растворители стабилизируют нитрокетонную форму [98]. И действительно по сравнению с CDCI3, в котором содержание форм 110Ь по данным ЯМР! Н составляет 5% (2:3), в более полярном растворителе — пиридине-с1<- содержание форм 110Ь увеличивается до 30% (1:1).

Для соли соединения 110 с триэтиламином были получены данные рентгеноструктурного анализа (см. рис. П1 в приложении), при этом удалось экспериментально установить положение протона в триэтиламмонийном катионе. Примечательно, что указанный протон в пространстве расположен ближе к атому кислорода во втором положении остова, чем к атому кислорода нитрогруппы (1.868А против 2.170А).

Ранее сообщалось о получении 2,2-динитро-З-кетоглиццерретовой кислоты в реакции глицерретовой или 3-кетоглицерретовой кислот с азотной кислотой, протекающей при 80 °C за 5 минут или за несколько недель при комнатной температуре [82]. Подобным образом, при нитровании аллобетулина 3 азотной кислотой (d=1.35) при температуре 70−80°С образуется 2,2-динитробетулон 111 (Схема 35), при этом наибольший выход (60%) был достигнут проведением реакции при 70 °C в течение 30−40 минут, используя в качестве растворителя смесь уксусной кислоты с 1,4-диоксаном (1:1). Отметим, что по спектрам ЯМР 'н реакционной смеси было зафиксировано образование 28-оксо производного 112 в следовых количествах.

Соединение 112 удалось выделить и охарактеризовать в качестве одного из минорных продуктов (выход 1%) в крупномасштабном синтезе соединения 108 по известной реакции аллобетулина с дымящей азотной кислотой (Схема 36) [83, 85]. Строение соединения 112 подтверждено методом PC, А (см. приложение рис П2). Длины связей молекулы обычные [100] в пределах погрешностей. Шестичленный цикл С1-С5,С10 имеет конформацию искаженной ванны с выходом атомов СЗ и СЮ на 0.335(2) и 0.696(2) A соответственно, остальные шестичленные циклы находятся в конформации кресла. Отметим различную ориентацию нитрогрупп относительно группы С=0, торсионные углы C3C2N105 и C3C2N207 равны 8.4(1) и -95.4(1)° соответственно. В кристалле 112 молекулы связаны слабыми водородными связями С5-Н.02 (расстояние Н.0 2.56 A, угол C-H.0 171°) и С19-Н19.04 (Н.0 2.53 A, C-H.0 138°) в цепи вдоль.

33 оси а. Взаимодействия СЗО-НЗОА.ОЗ (Н.0 2.59 А, С-Н.0 137°) объединяют цепи в слои, параллельные плоскости аЬ.

Схема 36.

НШз (с1=1 52).

НОАс, < 5 °C 5 часов.

В процессе превращения аллобетулина 3 (Схема 36), происходит также окисление по 28-му положению остова, поэтому, с целью установления скорости этого процесса относительно расщепления кольца «А» и проверки возможности получения этим методом продукта без 28-оксо-группы, время взаимодействия было уменьшено до 3 минут. Однако, по данным спектроскопии ЯМР 'Н, полученной реакционной смеси, содержание соединений имеющих 28-оксо-группу сравнимо с содержанием соединений, в которых её нет, при этом наблюдается отсутствие характеристичных сигналов исходного аллобетулина 3.

Восстановление циклических а-нитрокетонов комплексными гидридами металлов может давать, в зависимости от условий и от используемого субстрата, различные продукты, в том числе проходить с раскрытием цикла [96, 97, 99]. При восстановлении 1ЛА1Н4 соединения 110 из реакционной смеси удалось выделить аминол 113 с выходом 45% (Схема 37).

Схема 37.

Конфигурация аминои гидрокси-групп в соединении 113 предложена на основании анализа ЯМР-спектров. Так, протон Н-2 находится в экваториальном положении, о чем свидетельствует его химический сдвиг (3.18 м.д.), характерный для экваториального расположения геминального с амино-группой протона в циклогексанах [101] и в 2-амино-З-гидрокси стероидах [102], а также отсутствие КССВ, характерной для аксиально-аксиального взаимодействия (Д>8 Гц). Для протона Н-3 была предложена а-конфигурация на основании спектра КОЕБУ, в котором присутствуют >ЮЕ-кросспики указанного протона с а-протонами Н-2 и Н-5.

В соединениях 110, 111, 113 наблюдаемая КССВ между протонами у атомов углерода С-28 и С-22 (4J= 1.5 Гц) проявляется, по нашему мнению, между ß—расположенным протоном Н-28 и экваториальным протоном Н-22, т.к. судя по моделям Дрейдинга, именно в этих положениях может иметь место W-взаимодействие.

В литературе описано раскрытие циклических а-нитрокетонов под действием гидроксидов щелочных металлов в спиртах до соответствующих открыто-цепочных производных [96, 97]. Однако, в условиях длительного кипячения с NaOH в EtOH соединение 110 стабильно и дает только соответствующий енолят анион, легко идентифицируемый по характерной желтой окраске раствора. Соединение 110 возвращается в неизменном виде после подкисления реакционной смеси. При выдерживании соединения 110 в системе Н2О2 (ЭО%)-К2СОз-МеОН, применявшейся ранее для раскрытия производных а-нитрокетонов [103], было получено секо-производное 114 — структурный аналог соединения 108 без 28-оксо группы (Схема 38).

При действии К2СОз в смеси ТГФ-НгО на соединение 111, как и в случае аналогичного производного глицерретовой кислоты [82], было получено секо-производное 115 с выходом 75% (Схема 38). Образование соединения 115 может быть объяснено протекающей ретро-Анри реакцией (Схема 38).

Схема 38.

2.4. Активация карбоксильных групп для реакций нуклеофильного замещения.

Полученные секо-производные аллобетулина 108 и 114 содержат две карбоксильные группы в положениях 2 и 3 остовов, поэтому нами были опробованы методы активации карбоксильных групп на примере субстрата 108, для реакций нуклеофильного замещения с целью получения азотсодержащих производных (амидов, имидов и д.р.).

В соединениях 108 и 114 карбоксильные группы в положении 2 и 3 остова пространственно сближены и легко могут образовывать семичленные циклические ангидриды. Поэтому следует учитывать это обстоятельство и ожидать образования смеси ангидрида и требуемого продукта с активированными карбоксильными группами. Таким образом, основными путями активации карбоксильных групп этих соединений видятся: получение циклического ангидрида и дихлорангидрида, который, предпочтительно не стоит выделять из реакционной смеси.

Было показано, что при взаимодействии соединения 108 с оксалил хлоридом в различных условиях образуется смесь двух соединений — семичленного циклического ангидрида 116, ранее описанного в литературе по реакции с уксусным ангидридом [83], и дихлорангидрида 117 (Схема 39). В том случае, если брался небольшой избыток реагента (~2 экв), по данным ЯМР 'Н, в смеси преобладает циклический ангидрид 116, а дихлорангидрид 117 находится в следовых количествах. При ужесточении условий реакции (избыток до 30 кратного, добавление катализатора — ДМФА, увеличении времени взаимодействия до 96 часов), удавалось поднять содержание дихлорангидрида только до 25−56%. Тем не менее, соединение 117 было получено «in-situ» в реакции с 4-х кратным избытком PCI5 при кипячении в CH2CI2 в течение 30 минут.

Таким образом, подобрав условия взаимодействия дикарбоновой кислоты 108 с оксалил хлоридом, был разработан удобный способ получения семичленного циклического ангидрида 116.

2.5. Получение восстановленных производных.

Получив секо-кислоту 108 и её циклический ангидрид 116, мы вводили их в реакции с различными реагентами с целью получения соответствующих восстановленных производных, перспективных для дальнейшей модификации. Соединение 108 содержит в своей структуре три фрагмента, способных к восстановлению — две карбоксильные группы в положениях 2 и 3 остова, а так же лактон в цикле «Е». Это обстоятельство усложняет задачу селективного восстановления отдельных групп субстрата непосредственно, в виду близкой реакционной способности этих фрагментов к большинству ПОДХОДЯЩИХ реагентов.

Первоначально, мы решили получить продукт полного восстановлениясоединение 118. Как известно, реакция кислот с 1ЛА1Н4 по сравнению с другими карбонильными соединениями протекает относительно медленно и нуждается в более жестких условиях (например, длительное кипячение в ТГФ), из-за образования промежуточных солей карбоновых кислот. Поэтому, с целью получения соответствующего тетраола 118, в реакцию с LiAlH4 вместо кислоты 108 был введен её циклический ангидрид 116 и в результате полного восстановления получено соединение 118 с выходом 67% (схема 40).

Ангидрид 116 имеет в своем цикле несимметричный элемент за счет наличия в 4 положении гел/-диметильной группировки. По литературным данным [104−105], региоселективностью восстановления несимметричных циклических ангидридов можно управлять, подбирая растворитель или, используя стерические эффекты, восстановители различного объема. Реакция соединения 116 с NaBH4 в изопропаноле протекала селективно с образованием лактона 119, который был получен с выходом 96% (Схема 39). Восстановление более стерически затрудненной карбонильной группы в положении 3 остова, вицинальной по отношению к гелг-диметильной группировке, хорошо согласуется с литературными данными для несимметричных циклических ангидридов [104−105].

Схема 40 но, но о.

NaBK, -1.

РЮН о о.

118(67%).

119 (96%).

Строение молекулы 119 было доказано РСА (см. рис ПЗ в приложении). Шестичленные циклы находятся в конформации кресла, пятичленный — в форме конверта с выходом атома С-18 на 0.692(4) A. Семичленный лактонный цикл имеет форму кресла, при этом фрагмент (С-1)(С-2)(С-3)(0−1)(0−2) плоский в пределах ±0.040(3) A. Подобный лактонный цикл в тритерпеноиде описан в работе [106], но в этой статье и в Кембриджской базе структурных данных нет координат атомов и сравнение невозможно. К примеру, конформация кресла семичленного лактонного цикла наблюдается в (1К*, 78*)-1-гидрокси-4-оксабицикло[5.4.0]ундекан-3-оне [107]. Среди межмолекулярных взаимодействий в кристалле 119 отметим слабые связи С-Н.О: (С-24)-Н.О-2 (Н.0 2.58 A, C-H.0 145°), (С-29)-Н.О-4 (2.60 А, 171°), (С-18)-Н.О-4 (2.63 А, 164°).

В спектрах ЯМР соединения 119, зарегистрированных при стандартной температуре (+28°С) присутствовали очень широкие сигналы на фоне «нормальных», т.о. наблюдалась ситуация характерная для промежуточного в шкале ЯМР химического обмена. Теоретически, для соединения 119 возможны следующие динамические процессы: равновесие раскрытого и закрытого лактонного цикла «А», таутомерное кето-енольное равновесие (енолизация лактона) и обменивающиеся между собой конформеры. Первый механизм можно сразу исключить ввиду одновременного наблюдения в спектре ЯМР сигналов обменивающихся форм и сигналов соответствующей раскрытой формы 120 (см. ниже). Для выяснения характера наблюдаемого динамического процесса были сняты спектры ЯМР при пониженной температуре (-39.9°С) в условиях медленного обмена. В результате наблюдали два набора сигналов, каждый из которых соответствует структуре 119, что означает наличие конформационного равновесия в семичленном лактоном цикле «А» .

Количество теоретически возможных конформеров быстро возрастает с увеличением размера циклической системы. Вероятно, это обстоятельство послужило причиной того факта, что детальные расчеты даже для относительно небольших семичленных систем приведены в ограниченном числе работ [108]. Из экспериментальных и расчетных данных для простых семичленных циклов — е-капролактама, г./мс-циклогептсна и г-капролактона, следует наличие одного основного конформера со структурой кресла (см. Рис 2.), а наблюдаемым процессом в растворе при пониженной температуре является инверсия кресла в его зеркальное отображение (псевдо вращение) [108]. Свободная энергия активации инверсии цикла для е-капролактама, измеренная при помощи спектроскопии ЯМР, составила 10.3 ккал/моль при -65°С, а для z/wc-циклогептена AG#=5.0 ккал/моль при -165°С. Для 8-капролактона экспериментальные данные отсутствуют, а по данным расчета это значение оценивается как 8.4 ккал/моль при комнатной температуре (298К) [108]. К.

VJ с тс в.

ТВ.

Рисунок 2. Обозначения конформаций семичленных циклов на примере циклогептана (взято из [109]). Обозначения: С — кресло, ТСтвист-кресло, В — ванна,.

Поскольку ранее не наблюдалось наличие двух основных конформеров для семичленных лактонов, соединение 119 представляет интересный случай. Проведенный квантово-химический конформационный анализ действительно показал присутствие двух наиболее стабильных конформеров со структурой цикла «А» в виде кресла (как и в РСА) и ванны, слегка различающиеся по энергии в пользу первой (разница 0.1 ккал/моль, экспериментальная — 0.6 ккал/моль в CDCI3). Остальные найденные стабильные структуры относятся к семействам твист-кресла и твист-ванны и имеют энергию на 9−12 ккал/моль выше. Вычисленные химические сдвиги для обменивающихся форм находятся в превосходном согласии с данными ЯМР спектроскопии (см. Таблицу 1). Так, из расчета следует, что химические сдвиги геминальных протонов при атомах углерода 1 и 3 одного конформера примерно совпадают со сдвигами у другого, однако при этом отнесение их к аир положениям является противоположным, что и наблюдается в спектрах ЯМР. То же самое можно сказать и о пространственной близости между соответствующими протонами. Так, в конформации кресла пространственно сближены протоны ip и 3(3, а в структуре ванны — 1а и За, что объясняет наличие соответствующих кросс-пиков в спектре NOESY/EXSY. Интересно отметить, что наибольшей разницей в химических сдвигах в обсуждаемых структурах имеют атомы углерода С-5 (Д8с-9.64 м.д.), что позволяет им.

13 находиться в области медленного обмена (при частоте спектрометра С 125МГц) даже при комнатной температуре. По данным расчета наиболее стабильные конформеры могут переходить друг в друга тремя способами. Два пути включают промежуточный интермедиат (барьеры 12.8 и 15.1 ккал/моль соответственно), а оставшийся — проходит без промежуточных соединений (барьер 16.5 ккал/моль). Наиболее близкими к экспериментальному значению (AG^ 13.7 ккал/моль при -39.9°С) являются процессы,.

ТВ — твист-ванна. включающие образование интермедиата. Обсчет данных полученных с помощью метода динамического ЯМР из температурной зависимости спектров (см. Рис. П5 в приложении) по уравнению Аррениуса дал значение ДЕа=13.05 ±0.16 ккал/моль, а для десятичного логарифма предэкспонентциального фактора /я, А = 11.78 ± 0.13.