Дипломы, курсовые, рефераты, контрольные...
Срочная помощь в учёбе

Рак эндометрия у больных с метаболическим синдромом: особенности системы инсулиноподобных факторов роста

Диссертация: Рак эндометрия у больных с метаболическим синдромом: особенности системы инсулиноподобных факторов роста
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Впервые было показано, что уровень компонентов ИФР-системы взаимосвязан с экспрессией рецепторов стероидных гормонов и онкосупрессорных белков в ткани рака эндометрия. ЕЯ-негативные опухоли отличались достоверно высоким уровнем ЮБВР-З, РЯ-негативныевысоким уровнем ЮБ-П и ЮРВР-З. Опухоли с отрицательным и смешанным фенотипом по экспрессии рецепторов стероидных гормонов характеризовались достоверно… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Факторы риска развития рака эндометрия
    • 1. 2. Роль метаболического синдрома в развитии рака эндометрия
    • 1. 3. Инсулиноподобные факторы роста и рак эндометрия
    • 1. 4. Экспрессия рецепторов стероидных гормонов и онкосупрессорных белков при раке эндометрия и их прогностическая роль
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 2. 1. Клиническая характеристика исследуемых больных
      • 2. 1. 1. Характеристика больных раком эндометрия с метаболическим синдромом
      • 2. 1. 2. Характеристика больных раком эндометрия без метаболического синдрома
      • 2. 1. 3. Характеристика больных группы сравнения
    • 2. 2. Методы исследования
      • 2. 2. 1. Клиническое обследование больных
      • 2. 2. 2. Оценка гормонально-метаболического статуса
      • 2. 2. 3. Морфологическое и иммуногистохимическое исследование эндометрия
      • 2. 2. 4. Определение компонентов системы инсулиноподобных факторов роста в ткани опухоли эндометрия
      • 2. 2. 5. Методы статистической обработки результатов исследования
  • ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 3. 1. Уровень показателей ИФР-системы у больных с гиперпластическими процессами и раком эндометрия с МС
    • 3. 2. Взаимосвязь клинико-морфологических особенностей рака эндометрия на фоне МС с экспрессией показателей ИФР-системы
    • 3. 3. Анализ показателей ИФР-системы в ткани рака эндометрия во взаимосвязи с клиническими проявлениями гормонально-метаболических нарушений
    • 3. 4. Связь экспрессии IGF, IGFBPs, РАРР-А с уровнем рецепторов стероидных гормонов и онкосупрессорных белков (р53, PTEN) у больных раком эндометрия
    • 3. 5. Прогностическая значимость показателей ИФР-системы и онкосупрессорных белков р53 и PTEN у больных раком эндометрия
  • ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
  • ВЫВОДЫ

Рак эндометрия у больных с метаболическим синдромом: особенности системы инсулиноподобных факторов роста (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Согласно мировой статистике рак эндометрия является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей женской половой системы и занимает 6-е место среди всех злокачественных новообразований после рака молочной железы, рака шейки матки, колоректального рака, рака легких и желудка [78, 79].

В России рак эндометрия занимает третье ранговое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин. Хотя за последнее десятилетие показатели летальности от рака эндометрия несколько снизились, однако в структуре смертности рак эндометрия продолжает занимать восьмое место [31].

Основными причинами роста заболеваемости раком эндометрия принято считать не только увеличение продолжительности жизни женщин, увеличение длительности репродуктивного периода, но и значительное увеличение частоты нейроэндокринных расстройств и «болезней цивилизации» [1, 32].

В настоящее время симптомокомплекс, включающий висцеральное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет (СД) 2-го типа, артериальную гипертензию и дислипидемии, объединен понятием метаболический синдром (МС). Широкая распространенность МС приобретает характер эпидемии [21,46]. По данным многочисленных экспериментальных и эпидемиологических исследований МС, протекающий латентно в течение длительного времени, является одновременно и ранней стадией развития СД 2-го типа, и атеросклероза, и фактором риска развития многих злокачественных опухолей [2, 119]. МС является не только фактором риска развития рака эндометрия, но и вовлечен в патогенез данной опухоли посредством влияния на регуляцию ключевых функций, включая пролиферацию раковых клеток, апоптоз, метастазирование и ангиогенез [74, 138].

Современные концепции гормонального канцерогенеза рака эндометрия включают теорию усиленной гормональной стимуляции (эстрогенная теория) и генотоксический вариант гормонального канцерогенеза, где особую роль отводят ферментам метаболизма эстрогенов [3, 5, 17, 75]. В то же время в патогенезе некоторых злокачественных новообразований в настоящее время существенную роль отводят ростовым факторам. В отношении рака эндометрия подчеркивается ведущая роль инсулиноподобных факторов роста (IGFs) [58].

В настоящее время сформулировано понятие о системе инсулиноподобных факторов роста (ИФР-система), в которую входят структурно похожие на инсулин инсулиноподобный фактор роста I (IGF-I), инсулиноподобный фактор роста II (IGF-II), рецептор инсулиноподобных факторов роста I типа (IGF-1R), 6 белков, связывающих инсулиноподобные факторы роста (IGFBPs) и расщепляющие их протеиназы, в том числе белок, ассоциированный с беременностью, — РАРР-А [36, 57, 68, 98, 116].

Следует отметить, что большинство данных о роли ИФР-опосредованного сигнального пути в процессах пролиферации, апоптоза и выживаемости получено на клеточных культурах и некоторых клеточных опухолевых линиях [85, 149]. В то же время отсутствуют аналогичные данные в отношениитрансформированных и трансформированных тканей, что представляет значительный интерес.

Рассматривая роль IGFs, IGFBPs и IGF-1R в патогенезе рака эндометрия, нельзя не отметить возможное прогностическое значение данных факторов. Необходимо отметить, что в настоящее время большинство исследований касается рака молочной железы [57, 114, 148].

Остаются практически неизученными клинические ассоциации компонентов ИФР-системы при раке эндометрия (связь с основными клинико-морфологическими параметрами, особенностями обменно-эндокринных нарушений, в том числе сахарного диабета), отсутствуют данные о взаимосвязи рецепторного статуса опухоли с уровнем IGFs, IGFBPs и их протеиназ в опухолевой ткани. Вопросы регуляции экспрессии ЮРб и ЮБВРз в опухолях эндометрия с вовлечением онкосупрессорных белков (р53, РТЕЫ), рецепторов стероидных гормонов и протеаз практически не изучены. Таким образом, исследования в этом направлении представляются достаточно актуальными как в плане разработки фундаментальных аспектов патогенеза рака эндометрия, так и улучшения прогнозирования заболевания и соответственно оптимизации подходов к лечению больных раком эндометрия.

Цель и задачи исследования

.

Целью настоящей работы явилось изучить особенности системы инсулиноподобных факторов роста в опухолевой ткани у больных раком эндометрия в зависимости от наличия и выраженности метаболического синдрома.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи.

1. Изучить уровень показателей ИФР-системы у больных раком эндометрия на фоне МС.

2. Выявить взаимосвязь уровня экспрессии ЮЕб и ЮЕВРб у больных раком эндометрия с клинико-морфологическими факторами.

3. Определить взаимосвязь компонентов ИФР-системы в ткани рака эндометрия с клиническими проявлениями МС и гормонально-метаболическими нарушениями.

4. Изучить взаимосвязь экспрессии ЮЕб, ЮЕВРб, РАРР-А с экспрессией рецепторов стероидных гормонов и онкосупрессорных белков (р53, РТЕЫ) у больных раком эндометрия.

5. Оценить прогностическую значимость параметров ИФР-системы и белка РТЕИ, участвующего в ИФР-опосредованной сигнализации, у больных раком эндометрия.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное изучение экспрессии компонентов ИФР-системы в ткани гиперплазированного и малигнизированного эндометрия. Отмечено снижение уровня экспрессии ЮР-1 и ЮБ-П в ткани опухоли по сравнению с гиперплазированным эндометрием. В ткани опухоли уровень ЮБ-П превышал содержание ЮР-1, соотношение ЮР-П/ЮР-1 составило 16,5.

Выявлено достоверное повышение уровней ЮБ-П и ЮРВР-З в ткани неэндометриоидного рака эндометрия, повышение уровня ЮРВР-З в ткани аденокарциномы эндометрия умеренной и низкой степени дифференцировки по сравнению с высокодифференцированными аденокарциномами. При наличии инвазии опухоли в миометрий отмечено увеличение уровня ЮБ-П и снижение уровня ЮРВР-З в опухолевой ткани по сравнению с опухолями без инвазии в миометрий.

При анализе взаимосвязи уровней компонентов ИФР-системы в ткани рака эндометрия с выраженностью гормонально-метаболических нарушений было выявлено, что у больных с индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м достоверно снижен уровень ЮРВР-З. При абдоминальном типе ожирения зарегистрировано не только достоверное снижение уровня ЮРВР-З в ткани рака эндометрия, но и повышение уровня ЮР-1 и РАРР-А по сравнению с глютеофеморальным типом ожирения.

Впервые проведен анализ взаимосвязи тканевых уровней показателей ИФР-системы с выраженностью гормонально-метаболических нарушений. Показано достоверное повышение уровня ЮБ-П и ЮРВР-4 в ткани опухоли у больных раком эндометрия с гиперлептинемией. При высоком уровне гликированного гемоглобина (НЬА1), отражающего неудовлетворительную степень компенсации метаболических нарушений, уровень ЮБ-П и РАРР-А в ткани рака эндометрия был достоверно выше по сравнению с больными раком эндометрия с нормальным уровнем НЬА1. У больных раком эндометрия на фоне СД 2-го типа зарегистрирован статистически значимо низкий уровень ЮРВР-4.

Впервые было показано, что уровень компонентов ИФР-системы взаимосвязан с экспрессией рецепторов стероидных гормонов и онкосупрессорных белков в ткани рака эндометрия. ЕЯ-негативные опухоли отличались достоверно высоким уровнем ЮБВР-З, РЯ-негативныевысоким уровнем ЮБ-П и ЮРВР-З. Опухоли с отрицательным и смешанным фенотипом по экспрессии рецепторов стероидных гормонов характеризовались достоверно высоким уровнем ЮБВР-З по сравнению с рецепторпозитивными опухолями. В опухолях с высокой экспрессией р53 отмечен высокий уровень ЮР-П, а в РТЕЫ-негативных — высокий уровень ЮР-1.

Впервые проведена оценка прогностической значимости тканевых уровней компонентов ИФР-системы и белка РТЕЫ у больных раком эндометрия. Показано, что статистически значимым фактором в отношении безрецидивной выживаемости является уровень РАРР-А в опухолевой ткани, а в отношении общей выживаемости — наличие экспрессии РТЕЫ.

Теоретическая и практическая значимость.

Проведенное исследование выявило важные аспекты патогенеза рака эндометрия на фоне МС. Выявленные связи уровня ЮР-1, ЮР-П, ЮРВР-З и ЮРВР-4, а также РАРР-А в ткани рака эндометрия с ИМТ, абдоминальным типом ожирения, концентрацией лептина в сыворотке крови и уровнем НЬА1 свидетельствуют, по-видимому, о возможной роли гормонально-метаболических нарушений, обусловленных МС, в регуляции уровня данных ростовых факторов и связывающих их белков.

Полученные результаты о тесной взаимосвязи компонентов ИФР-системы в ткани рака эндометрия с рецепторным статусом опухоли свидетельствуют о возможной регуляции экспрессии ЮБб и ЮРВРб в ткани эндометрия с вовлечением ЕЯи РЯ-опосредованной сигнальной трансдукции, особенно в рецепторпозитивных опухолях. В рецепторнегативных опухолях можно предположить определенную роль р53 и металлопротеиназы РАРР-А в регуляции экспрессии данных белков.

Выявлены новые молекулярные факторы прогноза у больных раком эндометрия. Количественное определение в опухолевой ткани уровня экспрессии РАРР-А и экспрессии PTEN позволит улучшить прогнозирование течения рака эндометрия и объективизировать сроки наблюдения для раннего выявления рецидива заболевания.

Положения, выносимые на защиту.

1. В ткани рака эндометрия отмечено достоверное снижение уровня IGF-I и IGF-II по сравнению с гиперплазированным эндометрием.

2. Уровень IGF-II и IGFBP-3 в ткани рака эндометрия тесно взаимосвязан с гистотипом опухоли, степенью дифференцировки, наличием инвазии опухоли в миометрий и рецепторным фенотипом опухоли. Для всех компонентов ИФР-системы в ткани рака эндометрия выявлены взаимосвязи с клиническими проявлениями MC и (или) выраженностью гормонально-метаболических нарушений.

3. Уровень экспрессии РАРР-А в опухоли эндометрия является прогностически важным фактором в отношении безрецидивной выживаемости, а наличие экспрессии PTEN — общей выживаемости.

Апробация работы.

Основные положения и результаты научных исследований доложены на III и IV региональных конференциях молодых ученых им. академика РАМН Н. В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2008, 2009) — на российской научно-практической конференции, посвященной 65-летию Тюменской области, «День онколога» (Тюмень, 2009) — на заседании регионального общества онкологов (Томск, 2010) — на российской научно-практической конференции с международным участием «Достижения современной онкологии» (Барнаул, 2010) — на всероссийской научно-практической конференции «Начальный рак эндометрия» (Москва, 2011).

Публикации результатов исследования.

Основные результаты диссертации опубликованы в 13 печатных работах, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования используются в учебном процессе для студентов и клинических ординаторов при изучении вопросов, посвященных патогенетическим аспектам и терапии гиперпластических процессов и рака эндометрия на фоне метаболического синдрома на кафедре онкологии СибГМУ, а также внедрены в работу онкогинекологического отделения НИИ онкологии СО РАМН для прогнозирования течения рака эндометрия.

Структура и объем диссертации

.

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 116 страницах и иллюстрирована 9 рисунками и 19 таблицами. Библиографический указатель содержит 149 литературных источников, из которых 31 отечественных и 118 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ.

1. У больных раком эндометрия выявлены достоверно низкие уровни ЮР-1 и ЮР-П в ткани опухоли по сравнению с гиперплазированным эндометрием. В опухолевой ткани уровень ЮР-1 составил 0,28 (0,120,46) нг/мг белка, ЮР-П — 4,82 (2,84−7,16) нг/мг белка, в ткани гиперплазированного эндометрия — 0,59 (0,29−1,22) нг/мг белка и 7,75 (4,83−12,49) нг/мг белка соответственно (р<0,05).

2. У больных раком эндометрия выявлены достоверные различия в уровне белков ИФР-системы в зависимости от гистотипа опухоли, степени дифференцировки и наличия инвазии опухоли в миометрий. В ткани неэндометриоидного рака эндометрия отмечено достоверное повышение экспрессии ЮР-Н и ЮРВР-З по сравнению с эндометриоидной аденокарциномой (р<0,05). Уровень ЮРВР-З при умеренной и низкой степени дифференцировки аденокарциномы эндометрия был значимо выше по сравнению с высокодифференцированными опухолями (р<0,05). При наличии инвазии опухоли в миометрий уровень ЮБ-Н в опухолевой ткани был достоверно выше, а ЮРВР-З — ниже по сравнению с опухолями без инвазии в миометрий (р<0,05).

3. Выявлены достоверные различия в уровне компонентов ИФР-системы в зависимости от степени гормонально-метаболических нарушений при МС. Уровень ЮР-1 и ЮРВР-4 в ткани рака эндометрия у больных с уровнем лептина менее 27 нг/л составил 0,26 (0,15−0,46) нг/мг белка и 0,64 (0,42−0,71) нг/мг белка, а у больных с уровнем лептина более 27 нг/л — 0,46 (0,3−0,71) нг/мг белка и 0,88 (0,59−1,23) нг/мг белка соответственно (р<0,05). У больных раком эндометрия при уровне НЬА1>7,0% уровень ЮР-П и РАРР-А был достоверно выше по сравнению с группой больных раком эндометрия с нормальным уровнем НЬА1 <7,0% (р<0,05).

4. Уровень компонентов ИФР-системы взаимосвязан с экспрессией рецепторов стероидных гормонов и онкосупрессорных белков в ткани рака эндометрия. ЕЯ-негативные опухоли характеризовались достоверно высоким уровнем ЮРВР-З, РЯ-негативные — высоким уровнем ЮР-Н и ЮРВР-З. В опухолях с высокой экспрессией р53 отмечен высокий уровень ЮР-П, а в РТЕЫ-негативных — высокий уровень ЮР-1 (р<0,05).

5. У больных раком эндометрия статистически значимым фактором безрецидивной выживаемости является уровень экспрессии РАРР-А. Трехлетняя безрецидивная выживаемость больных раком эндометрия при уровне РАРР-А в опухоли < 8 нг/мг белка составила 93,2±1,9%, а при уровне РАРР-А > 8 нг/мг белка — 74,0±1,7%- 5-летняя -93,2±1,9% и 55,1±1,9% (р<0,05). Статистически значимым фактором общей выживаемости является наличие экспрессии РТЕЫ в опухоли. Общая пятилетняя выживаемость у больных раком эндометрия с РТЕЫ-негативными опухолями составила 97,3±1,9%, а у больных с РТЕЫ-позитивными опухолями — 75,0±2,1% (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У больных раком эндометрия с МС наряду с традиционными клинико-морфологическими факторами определение уровня РАРР-А и экспрессии РТЕЫ в опухоли необходимо учитывать при прогнозировании безрецидивной и общей выживаемости.

2. Фактором высокого риска рецидива у больных раком эндометрия с МС в течение 3 лет является уровень РАРР-А в ткани опухоли более 8 нг/мг белка.

Показать весь текст

Список литературы

  1. H.A. Болезни цивилизации / H.A. Агаджанян, А. Я. Чижов, Т. А. Ким // Экология человека. 2003. — № 4. — С. 8−11.
  2. М.Б. Ожирение. Метаболический синдром. Сахарный диабет 2 типа / М. Б. Анцифиров — под ред. акад. РАМН И. И. Дедова. М., 2000.-С. 53−61.
  3. Н.В. Полиморфизм ферментов метаболизма эстрогенов у женщин, больных раком эндометрия, с различной массой тела / Н. В. Артымук и др. // Акушерство и гинекология. 2008. — № 6. -С. 49−53.
  4. Ашрафян J1.A. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез) / JI.A. Ашрафян, В. И. Киселев. М.: Димитрейд График Групп, 2007.-С. 216.
  5. JI.M. Гормональный канцерогенез / Л. М. Берштейн. -СПб.: Наука, 2000.-С. 199.
  6. Л.М. Сравнительные особенности гормонально-метаболического статуса у больных с рецепторнегативными новообразованиями молочной железы и эндометрия / Л. М. Берштейн и др. // Вопр. онкологии. 2003. — Т. 49, № 5. — С. 716−724.
  7. Л.М. Онкоэндокринология. Традиции, современность и перспективы / Л. М. Берштейн. СПб.: Наука, 2004. — С. 343.
  8. Н.В. Инсулиноподобные факторы роста и связывающие их белки в патогенезе рака эндометрия / Н. В. Бочкарева и др. // Сиб. онкол. журнал. 2008. — № 3. — С. 86−93.
  9. В.А. Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников / В. А. Бурлеев,
  10. A.C. Гаспаров, H.C. Аванесян // Проблемы репродукции. 1998. — № 3. -С. 17−25.
  11. Д.А. Сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе и злокачественные образования: степень риска и меры воздействия / Д. А. Васильев, Н. В. Семенова, JI.M. Берштейн // Российский онкологический журнал. 2008. — № 3. — С. 49−54.
  12. Винокуров B. JL Иммуногистохимические маркеры в качестве прогностических критериев в онкогинекологии / B. JL Винокуров и др. // Вопросы онкологии. 2008. — № 4. — С. 463−470.
  13. O.P. Современные принципы коррекции метаболического синдрома у женщин в период постменопаузы / O.P. Григорян // Consilium-medicum. 2005. — T. 7, № 9. — С. 734−736.
  14. JI.A. Молекулярно-биологические факторы инвазивного роста и метастазирования рака при морфологическом исследовании: автореф. дис.. д-ра биол. наук / JT.A. Завалишина. -М., 2006.
  15. Д.Г. Основные факторы риска злокачественных опухолей и профилактика / Д. Г. Заридзе. М.: Научный мир, 2000. — С. 34−56.
  16. Ю.Щ. Особенности рака эндометрия при синдроме инсулинорезистентности : автореф. дис.. канд. мед. наук / Ю. Щ. Квачевская. СПб., 2000.
  17. В.И. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов / В. И. Киселев, A.A. Ляшенко. М.: Димитрейд График Групп, 2005. — С. 348.
  18. В.И. Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов / В. И. Киселев, E.JI. Мужейник // Акушерство и гинекология. 2006. — № 3. — С. 1−4.
  19. Т.А. Метаболический синдром X пандемия XXI века / Т. А. Колопкова, В. В. Блинова, Ю. И. Скворцов // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2008. — № 3. — С. 131−134.
  20. В.В. Хирургическое лечение рака тела матки /
  21. B.В. Кузнецов, В. М. Нечушкина // Практическая онкология. 2004. -Т 5, № 1. — С. 25−32.
  22. А.Д. Метаболический синдром и низкомолекулярные гепарины / А. Д. Макацария, Е. Б. Передеряева, Т. Б. Пшеничных // Consilium-medicum. 2006. — Т. 8, № 6.
  23. М.Н. Возможны ли диагностика и лечение метаболического синдрома в реальной практике? / М. Н. Мамедов // Лечащий врач. -2006. -№ 6. -С. 10−13.
  24. Метаболический синдром / под ред. чл.-кор. РАМН Г. Е. Ройтберга. М.: Медпресс-информ, 2007. — 224 с.
  25. Е.Г. Органосохраняющее лечение в онкогинекологии / Е. Г. Новикова и др. М.: Видарм, 2000. — 108 с.
  26. K.M. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний / K.M. Пожарисский, E.H. Леенман // Архив патологии. 2000. — № 5.1. C. 3−11.
  27. Е.А. Клиническое значение иммуногистохимического определения рецепторов стероидных гормонов, HER2 и пролиферативной активности клеток в раке эндометрия : автореф. дис.. канд. мед. наук / Е. А. Самсонова. СПб., 2004.
  28. Л.В. Протеолитическая регуляция экспрессии ростовых факторов и HIF-1 при раке эндометрия / Л. В. Спирина и др. // Сибирский онкологический журнал. 2012. — № 12. — С. 45−51.
  29. Л.В. Регуляция инсулиноподобных факторов роста и NF-kB протеасомной системой при раке эндометрия / Л. В. Спирина и др. // Молекулярная биология. 2012. — Т. 46, № 3. — С. 452−460.
  30. Н.Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в России и странах СНГ (Состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность) / Н. Н. Трапезников, — Е. М. Аксель. -М., 2001.-С. 123.
  31. А.В. Характеристика клинического течения заболевания и эндокринно-обменных нарушений при рецепторнегативном раке эндометрия : автореф. дис.. канд. мед. наук / А. В. Хаджимба. СПб., 2003. -27 с.
  32. В.И. Клинические рекомендации / В. И. Чиссов // Онкология. -М., 2006.-С. 685.
  33. В.И. Злокачественные новообразования в России в 2010 (заболеваемость и смертность) / В. И. Чиссов, В. В. Старинский, Г. В. Петрова. -М., 2012.-С. 260.
  34. Alexander J. Cardiovascular disease after menopause: a growing epidemic / J. Alexander, M. Clearfild // Minerva Ginecol. 2006. — Vol. 58(1). -P. 35−40.
  35. Alvarez T. Molecular profile of grade 3 endometrioid endometrial carcinoma: is it tipe I or II endometrial carcinoma? / T. Alvarez et al. // Am. J. Surg. Pathol.-2012.-Vol. 36(5).-P. 753−61.
  36. Amant F. Endometrial cancer / F. Amant et al. // Lancet. 2005. -Vol.366 (9484).-P. 491−505.
  37. Badinga L. Complex mediation of uterine endometrial epithelial cell growth by insulin-like growth factor-II (IGF-II) and IGF-binding protein-2 / L. Badinga et al. // J. Mol. Endpocrinol. 1999. — Vol. 23(3). -P. 277−285.
  38. Bai X. Expression of VEGF, bFGF and ER in endometrial carcinoma / X. Bai, R. Mi // Zhonghua Zhong Lin Za Zhi. 2001. — Vol. 23. -P. 211−213.
  39. Baloglu A. Prospective clinical study of the association between plasma level of free IGF-1 and myometrial invasion min patients with endometrial adenocarcinoma / A. Baloglu et al. // Ginecol. Pol. 2010. — Vol. 81(7). -P. 501−505.
  40. Basu R. Mechanisms of the age-associated deterioration in glucose tolerance: contribution of alterations in insulin secretion, action, and clearence / R. Basu et al. // Diabetes. 2003. — Vol. 52. — P. 1738−1748.
  41. Begum M. Neonatal estrogenic exposure suppresses PTEN-related endometrial carcinogenesis in recombinant mice / M. Begum et al. // Lab. Invest. 2006. — Vol. 86 (3). — P. 286−296.
  42. Berstein L.M. Insulin resistance, its consequences for the clinical course of the disease, and possibilities of correction in endometrial cancer / L.M. Berstein et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2004. — Vol. 130. -P. 687−693.
  43. Bilbao C. The relationship between microsatellite instability and PTEN gene mutations in endometrial cancer / C. Bilbao et al. // Int. J. Cancer. -2006. -Vol. 119 (3).-P. 563−570.
  44. Burrow S. Expression of insulin-like growth factor receptor, IGF-1, and IGF-2 in primary and metastatic osteasarcoma / S. Burrow et al. // J. Surg. Oncol. 1998. — Vol. 69(1). — P. 21−27.
  45. Butt A.J. The IGF axis and programmed cell death / A.J. Butt, S.M. Firth, R.C. Baxter // Immunol. Cell. Biol. 1999. — Vol. 77. — P. 256−262.
  46. Camacho-Hubner C. Secretion and biological actions of insulin-like growth factor binding proteins in two human tumor-derived cell lines in vitro / C. Camacho-Hubner, R.H. McCusker, D.R. Clemmons // J. Cell. Physiol. —1991. — Vol. 148(2).-P. 281−289.
  47. Creasman W.T. Prognostic significance of hormone receptors in endometrial cancer / W.T. Creasman // Cancer. 1993. — Vol. 71(4). -P. 1467−1470.
  48. Creutzberg C.L. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage I endometrial carcinoma: multi centre trial. PORTEC study grop / C.L. Creutzberg et al. // Lancet. 2000. — Vol. 355. -P. 1404−1411.
  49. Creutzberg C.L. The role of radiotherapy in endometrial cancer: current evidence and trends / C.L. Creutzberg, R.A. Nout // Curr. Oncol. Rep. 2011. -Vol. 13(6).-P. 472−478.
  50. Curtis R.E. New Malignancies Among Cancer Survivors: seer cancer registries, 1973−2000. National Cancer Institute / R.E. Curtis et al. // Bethesda, MD.-2006.-P. 233−255.
  51. Delias A. Combined PTEN and p27kipl protein expression patterns are associated with obesity and prognosis in endometrial carcinomas / A. Delias et al. // Clin. Cancer. Res. 2009. — Vol. 15 (7). — P. 2456−2462.
  52. Dong Y. Phosphatase of regeneration liver 2 (PRL2) is essential for plecental development by down-regulating PTEN and activation Akt protein / Y. Dong et al. // J. Biol. Chem. 2012. — Vol. 287 (38). — P. 32 172−32 179.
  53. Erol A. Metabolic syndrome is a real disease and premalignant state induced by oncogenic stresses to block malignant transformation / A. Erol // Med. Hypotheses. 2010. — Vol. 74 (6). — P. 1038−1043.
  54. Esposito K. Metabolic syndrome and risk of cancer: a systematic rewiew and meta-analysis / K. Esposito et al. // Diabetes Care. 2012. -Vol. 35 (11).-P. 2402−2411.
  55. FIGO committee on gynaecologic oncology // Int. J. Gynaecol. Obstet. -2009,-Vol. 105.-P. 103−104.
  56. Firth S.M. Cellular action of the insuline-like growth factor binding proteins / S.M. Firth, R.C. Baxter // Endocrine reviews. 2002. — Vol. 23 (6). -P. 824−854.
  57. Folsom A.R. Glycemic Index, Glycemic Load, and Incidence of endometrial cancer: the Iowa womens health study / A.R. Folsom, Z. Demissie, L. Harnack // Nutr. Cancer. 2003. — Vol. 46. — P. 119−124.
  58. Friedenreich C.M. Case-control study of the metabolic syndrome and metabolic risk factors for endometrial cancer / C.M. Friedenreich et al. // Cancer Epiddemiol. Biomarkers. Prev. 2011. — Vol. 20. — P. 2384−2395.
  59. Frost R.A. Insulin-like growth factor binding protein-1 inhibits the mitogenic effect of insulin-like growth factors and progestins in human endometrial stromal cells / R.A. Frost, J. Mazella, L. Tseng // Biol. Reprod. -1993.-Vol. 49.-P. 104−111.
  60. Fukuda K. Prognostic significance of progesterone receptor immunohistochemistry in endometrial carcinoma / K. Fukuda et al. // Gynecol. Oncol. 1998. — Vol. 69 (3). — P. 220−225.
  61. Gadducci A. Treatment planning in endometrial cancer / A. Gadducci, S. Cosio, A.R. Genazzani // Cancer. Therapy. 2003. — Vol. 1. -P. 373−392.
  62. Gao J. Leptin induces functional activation of cyclooxygenase-2 through JAK2/STAT3, MAPK/ERK, and PI3K/AKT pathways in human endometrial cancer cells / J. Gao et al. // Cancer Sci. 2009. — Vol. 100 (3). — P. 389−95.
  63. Gatalano S. Leptin enhances, via AP-1, expression of aromatase in the MCF-7 cell line / S. Gatalano et al. // J. Biol. Chem. 2003. — Vol. 278 (31). -P.28 668−28 676.
  64. Gielen S.C. Steroid-modulated proliferation of human endometrial carcinoma cell lines: any role for insulin-like growth factor signaling? / S.C. Gielen // J. Soc. Gynecol. Investing. 2005. — Vol. 12 (10). — P. 58−64.
  65. C.M. 3rd. Molecular cloning and functional expression of the K-CI contransporter from rabbit, rat, and human. A new member of the cation-chloride cotransporter family / C.M. Gillen et al. // J. Biol. Chem. 1996. -Vol. 271(27).-P. 16 237−16 244.
  66. Giudice L.C. Insulin-like growth factor II (IGF-II) and IGFbinding proteins in human endometrium / L.C. Giudice et al. // Ann. NY Acad. Sci. -1991.-Vol. 626.-P. 295−307.
  67. Greasman W.T. Carcinoma of the corpus uteri / W.T. Greasman et al. // J. Epidemiol. Biostat. 2001. — Vol. 6 (1). — P. 47−86.
  68. Gusberg S.B. Estrogen and endometrial cancer: an epilogue a la recherche du temps perdu / S.B. Gusberg // Gynecol. Oncol. 1994. — Vol. 52. -P. 3−9.
  69. Haggstrom C. Prospective study on metabolic factors and risk of prostate cancer / C. Haggstrom et al. // Cancer. 2012. — Vol. 118 (24). -P. 6199−6206.
  70. Hale G.E. Endometrial cancer: hormonal factors, the perimenopausal «window of risk», and isoflavones / G.E. Hale, C.L. Hughes, J.M. Cline // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2002. — Vol. 87. — P. 3−15.
  71. Hana V. Expression of insulin-like growth factors and their binding proteins in the estrogen responsive Ishikawa human endometrial cancer cell line / V. Hana, L.J. Murphy // Endocrinology. 1994. — Vol. 135 (6). -P. 2511−2516.
  72. Henderson B.E. Hormonal carcinogenesis / B.E. Henderson, H.S. Feigelson // Ibid. 2000. — Vol. 21. — P. 427−433.
  73. Hesketh R. Oncogenes and tumor suppressor genes / R. Hesketh // Oxford Textbook of Oncology / Ed. by R.L. Souhami, I. Tannock, P. Hohenberger, J.-C. Horiot. Oxford: Oxford Univ. Press. — 2002. — Vol. 1. — P. 15−32.
  74. Hu X. Leptin-a growth factor in normal and malignant breast cells and for normal mammary gland develoment / X. Hu et al. // J. Natl. Cancer Inst. -2002. Vol. 94 (22). — P. 1704−1711.
  75. Husting S.D. Obesity, metabolic dysregulation, and cancer: a growing concern and an inflammatory (and microenvironmantal) issue / S.D. Husting, S.M. Dunlap // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2012. — Vol. 1271.-P. 82−87.
  76. International Agency for Research on Cancer // Biennial Report 2010−2011. Lyon, France. — 2011. — P. 221.
  77. International Agency for Research on Cancer. GLOBOCAN 2008. -URL: http://globocan.iarc.fr.Accessed January 2012.
  78. International Diabetes Federation. Worldwide definition of the metabolic syndrome. 2005. — URL: http://idf.org/
  79. Irwin J.C. Regulation of insulin-like growth factor-binding protein-4 in human endometrial stromal cell cultures: evidence fpr ligand-induced proteolysis / J.C. Irwin, B.A. Dsupin, L.C. Giudica // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. -Vol. 80.-P. 619−625.
  80. Jadlowiec J. Pregnancy-associated plasma protein-A involved in matrix mineralization of human adult mesenchymal stem cells and angiogenesis in thechick chorioallontoic membrane / J. Jadlowiec et al. // Endocrinology. 2006. -V. 146 (9).-P. 3765−3772.
  81. Jemal A. Cancer statistics, 2006 / A. Jemal et al. // CA Cancer J. Clin. -2006.-Vol. 56 (2).-P. 106−130.
  82. Jenkins P.J. Evidence for a link between IGF-I and cancer / P.J. Jenkins, S.A. Bustin // Eur. J. Endocrinol. 2004. — Vol. 15 l (suppl.l). — P. 17−22.
  83. Jones J.I. Insuling-like growth factors and their binding proteins: biological actions / J.I. Jones, D.R. Clemmonds // Endocr. Rev. 1995. — Vol. 16. -P. 3−34.
  84. Kaaks R. Obesity, endogenous hormones, and endometrial cancer risk: a synthetic review / R. Kaaks, A. Lucanova, M.S. Kurzer // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2002. — Vol. 11(12).-P. 1531−1543.
  85. Kaklamani V. Age, sex, and smoking are predictors of circulating insulin-like growth factor 1 and insulin-like growth factor-binding protein 3 / V. Kaklamani et al. // J. Clin. Oncol. 1999. — Vol. 17. — P. 813−817.
  86. Kappes H. PTEN expression in breast and endometrial cancer: correlations with steroid hormone receptor status / H. Kappes et al. // Pathobiology.-2001.-Vol. 69 (3).-P. 136−142.
  87. Kassis J. Tumor invasion as dysregulated cell motility / J. Kassis et al. // Semin. Cancer Biol. 2001. — Vol. 11. — P. 105−117.
  88. Kawata S. Janus-faced function of tumor suppressor genes as a new paradigm of cancer research-link between metabolic syndrome and carcinogenesis / S. Kawata, N. Makino // Nihon Shokakibio Gakkai Zasshi. 2006. -Vol. 103 (11).-P. 1215−1222.
  89. Kitayama J. Relation between adiponectin/adipoR and cancer in diabet mellitus / J. Kitayama, M. Hiyoshi // Nihon Rinsho. 2012. — Vol. 70 (suppl. 5). -P. 556−560.
  90. Kong A. The role of postoperative radiotherapy in carcinoma of the endometrium / A. Kong, M. Powelly, P. Blake // Clin. Oncol. 2008. — Vol. 20. -P. 457−462.
  91. Lacey J.Jr. PTEN expression in endometrial biopsies as a marker of progression to endometrial carcinoma / J.Jr. Lacey et al. // Cancer Res. -2008. -Vol. 68 (14).-P. 6014−6020.
  92. Laursen K.S. Regulation of insulin-like growth factor (IGF) bioactivity by sequentional proteolytic cleavage of IGF-binding protein-4 and -5 / K.S. Laursen, K. Kjaer-Sorensen, M.H. Andersen // Mol. Endocrinol. 2006. -Vol. 10.-P. 1243−1247.
  93. Leng S.L. Insulin-like growth factor (IGF)-binding protein-6 inhibits IGF-II induced but not basal proliferation and adhesion of LIM 1215 colon cancer cells / S.L. Leng et al. // Mol. Cell Endocrinol. 2001. — Vol. 174. -P. 121−127.
  94. LeRoith D. The insuline-like growth factor system and cancer / D. LeRoith, C.T.Jr. Roberts // Cancer Lett. 2003. — Vol. 195 (2). — P. 127−137.
  95. Littman A.J. Recreational physical activity and endometrial cancer risk / A.J. Littman et al. // Am. J. Epidemiol. 2001. — Vol. 154 (10). -P. 924−933.
  96. Lowrence J.B. The insulin-like growth factor (IGF)-dependent IGF-binding protein-4 protease secreted by human fibroblasts is pregnancy-associated plasma protein-A / J.B. Lowrence et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. -Vol. 96.-P. 3149−3153.
  97. Luo Z. AMPC as a metabolic tumor supressor: control of metabolism and cell growth / Z. Luo, M. Zang, W. Guo // Future Oncol. 2010. — Vol. 6 (3). -p. 457−470.
  98. Maiorano E. Insulin-like growth factor-I expression in normal and diseased endometrium / E. Maiorano et al. // Int. J. Cancer. 1999. — Vol. 80 (2). -P. 188−193.
  99. Mantzos F. Leptin receptor expression in neoplastic and normal ovarian and endometrial tissue / F. Mantzos et al. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2011. -Vol. 32 (1).-P. 84−86.
  100. Margetic S. Leptin: a review of its peripheral actions and interactions / S. Margetic et al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2002. — Vol. 26 (11). -P.1407−1433.
  101. McCampbell A.S. Overexpression of insulin-like growth factor I receptor and activation of the Akt pathway in hyperplastic endometrium / A.S. McCampbell et al. // Clin. Cancer Res. 2006. — Vol. 12 (21). -P. 6373−6378.
  102. Milewicz A. Menopausal obesity and metabolic syndrome / A. Milewicz // Minerva Endocrinol. 2012. — Vol. 37 (1). — P. 93−101.
  103. Moon H.S. Direct role of adiponectin and adiponectin receptors in endometrial cancer: in vitro and ex vivo studies in humans / H.S. Moon et al. // Mol. Cancer Ther. 2011. — Vol. 10 (12). — P. 2234−2243.
  104. Moreno M.J. Insulin-like growth factor binding protein-4 is a novel anti-angiogenic and anti-tumorigenic mediator secreted by dB-cAMP-differentiated glioblastoma cells / M.J. Moreno et al. // Glia. 2006. — Vol. 53. -P. 845−857.
  105. Nahas E.A. Metabolic syndrom in postmenopausal breast cancer survivors / E.A. Nahas et al. // Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2012. — Vol. 34 (12). -P. 555−562.
  106. Ortiz C.O. Tranforming growth factor-beta regulation of the insulinlike growth factor binding protein-4 protease system in cultured human osteoblasts / C.O. Ortiz et al. // J. Bone Miner. Res. 2003. — Vol. 18 (6). — P. 1066−1072.
  107. Parslov M. Risk factors among young women with endometrial cancer: a Danish case-control study / M. Parslov et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. -Vol. 182.-P. 23−29.
  108. Pennisi A.P. Reduced expression of insuline-like growth factor I receptors in MCF breast cancer cells leads to a more metastatic phenotype / A.P. Pennisi, V. Barr, N.P. Nunez // Cancer Res. 2002. — Vol. 62. -P. 6529−6537.
  109. Petridou E. Endometrial cancer and IGF system: a case-control study in Greece / E. Petridou et al. // Oncology. 2003. — Vol. 64. — P. 341−345.
  110. Pollak M.N. Insuline-like growth factors and neoplasia / M.N. Pollak, E.S. Schernhammer, S.E. Hankinson // Nat. Rev. Cancer. 2004. — Vol. 4 (7). -P. 505−518.
  111. Powell B. p53 protein overexpression is a prognostic indicator of poor survival in stage I endometrial carcinoma / B. Powell et al. // Int. J. Oncol. -1999.-Vol. 14(1).-P. 175−179.
  112. Reaven G.M. Banting Lecture 1988: role of insulin resistance in human disease / G.M. Reaven // Diabetes. 1998. — Vol. 37. — P. 1595−1607.
  113. Reusch J.E.B. Current concepts in insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, and the metabolic syndrome / J.E.B. Reusch // Amer. J. Cardiology. -2002,-Vol. 90.-P. 19−26.
  114. Roy R.N. Effect of tamoxifen treatment on the endometrial expression of human insulin-like growth factors and their receptor mRNAs / R.N. Roy et al. // Mol. Cell. Endocrinol. 2000. — Vol. 165 (1−2). — P. 173−178.
  115. Sakuragi N. Bax, Bcl-2, and p53 expression in endometrial cancer / N. Sakuragi et al. // Gynecol. Oncol. 2002. — Vol. 86 (3). — P. 288−296.
  116. Salvesen H.B. Prognostic significance of angiognesis and Ki-67, p53, and p21 expression: a population-based endometrial carcinoma study / H.B. Salvesen, O.E. Iversen, L. Akslen // J. of Clinical Oncology. 1999. -Vol. 17 (5).-P. 1382−1390.
  117. Saydah S.H. Abnormal tolerance and the risk of cancer death in the United States / S.H. Saydah et al. // Amer. J. Epidimiol. 2003. — Vol. 157. -P. 1092−1100.
  118. Seeber L.M. Hypoxia-inducible factor-1 as a therapeutic target in endometrial cancer management / L.M. Seeber et al. // Obstet. Gynecol. Int. -2010. Vol. 2010. — P. 580 971−580 979.
  119. Seeger A. p53 is correlated with low BMI negative progesterone receptor status and recurring disease in patients with endometrial cancer / A. Seeger et al. // Gynecol. Oncol. 2012. — Vol. 125 (1). — P. 200−207.
  120. Shang Y. Molecular determinants for the tissue specifity of SERMs / Y. Shang, M. Brown // Science. 2002. — Vol. 295. — P. 2465−2468.
  121. Sharma D. Leptin promotes the proliferative response and invasiveness in human endometrial cancer cells by activating multiple signal-transduction pathways / D. Sharma et al. // Endocr. Relat. Cancer. 2006. — Vol. 13 (2). -P. 629−640.
  122. Singleton J.R. Type 1 insulin-like growth factor receptor activation reguletes apoptotic proteins / J.R. Singleton, V.M. Dixit, E.L. Feldman // J. Biol. Chem.- 1996.-Vol. 271 (31).-P. 791−794.
  123. Special Issue on Genetics and Aging: genetics, life span, health span and the aging process in Caenorhabditis elegans // J. Gerontol. A Biol. Sci Med. Sci. 2012. — Vol. 67A (5). — P. 503−510.
  124. Stoll B.A. New metabolic-endocrine risk markers in endometrial cancer / B.A. Stoll // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1999. — Vol. 106 (5). — P. 402−406.
  125. Surmacz E. Role of estrogen receptor alpha in modulating IGF-1 receptor signaling and function in breast cancer / E. Surmacz, M. Bartucci // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2004. — Vol. 23. — P. 385−394.
  126. Suthipintawong C. Prognostic significance of Er, PR, Ki67, c-erbB-2, and p53 in endometrial carcinoma / C. Suthipintawong, C. Wejaranayang, C. Vipupinvo // J. Med. Assoc. Thai. 2008. — Vol. 91(12). -P.1779−1784.
  127. Terakawa N. Loss of PTENexpression followed by Akt phosphorylation is a poor prognostic factor for patients with endometrial cancer / N. Terakawa, Y. Kanamori, S. Yoshida // Endocrin. relat. Cancer. 2003. -Vol. 10(2).-P. 203−208.
  128. Utian W.T. The International Menopause Society menopause related terminology definitions / W.T. Utian // Climacteric. — 1999. — Vol. 2. -P. 284−286.
  129. Voskuil D.W. Insulin-like growth factor (IGF)-system mRNA quantities in normal and tumor brest tissue of women with sporadic and familial brest cancer risk / D.W. Voskuil et al. // Brest. Cancer Treat. 2004. -Vol. 84 (3).-P. 225−233.
  130. Vucenik I. Obesity and cancer risk: evidence, mechanisms, and recommendations / I. Vucenik, J.P. Stains // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2012. -Vol. 1271.-P. 37−43.
  131. Weiderpaas E. Risk of endometrial cancer in patients with diabetes mellitus / E. Weiderpaas et al. // Int. J. Cancer. 1997. — Vol. 71. — P. 681−687.
  132. WHO. Prevention chronic disease: A vital investment.2005. accessed April 23, 2009. URL: http://www.who.int/chp/chronicdiseasereport/fullreport.pdf
  133. Wu X. Acrp30 inhibits leptin-induced metastasis by downregulating the JAK/STAT3 pathway via AMPK activation in aggressive SPEC-2 endometrial cancer cells / X. Wu et al. // Oncol. Rep. 2012. — Vol. 27 (5). — P. 1488−1496.
  134. Wynford-Thomas D. p53 in tumour pathology: can we trust immunocytochemistry? / D. Wynford-Thomas // J. Phatol. 1992. — Vol. 166 (4). -P. 329−30.
  135. Xue F. Diabetes, metabolic syndrome, and breast cancer: a review of the current evidence / F. Xue, K.B. Michels // Am. J. Clin. Nutr. 2007. -Vol. 86 (3).-P. 823−835.
  136. Yadav A. Role of leptin and adiponectin in insulin resistance / A. Yadav, M.A. Kataria, V. Saini // Clin. Chim. Acta. 2012. — Vol. 417. -P. 80−84.
  137. Yamauchi N. Expression levels of adiponectin receptors are decreased in human endometrial adenocarcinoma tissues / N. Yamauchi et al. // Int. J. Gynecol. Pathol. Mol. Cancer. Ther. 2011. — Vol. 10 (12). — P. 2234−2243.
  138. Yang Y. Obesity and risk of colorectal cancer: a systematic rewiew of prospective studies / Y. Yang et al. // PloS One. 2013. — Vol. 8 (1). -P. 1002−1008.
  139. Yu H. Role of the insulin-like growth factor family in cancer development and progression / H. Yu, T. Rohan // J. Natl. Cancer Inst. 2000. -Vol. 92 (18).-P. 1472−1489.
  140. Zhang H. Insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) inhibit breast cancer cell motility / H. Zhang, D. Yee // Cancer res. 2002. -Vol. 62.-P. 4369−4375.
  141. Zhang H. Is the type I insulin-like growth factor receptor a therapeutic target in endometrial cancer? / H. Zhang, D. Yee // Clin. Cancer Res. 2006. -Vol. 12.-P. 6323−6325.
Заполнить форму текущей работой

Заказал и сдал!