Здоровье потомков (1-2-е поколения) работников первого предприятия атомной промышленности — производственного объединения «Маяк» (клинико-эпидемиологическое исследование)

Актуальность проблемы. Изучение отдаленных последствий действия ионизирующих излучений на организм, в частности, исследование состояния здоровья потомков облученных людей, является одной из актуальных и сложных проблем радиационной медицины. Важность такого рода исследований связана не только с перспективами развития атомной энергетики и совершенствованием нормирования, но и возросшим интересом к проблеме после аварии на Чернобыльской АЭС.

Решение комплекса проблем радиационной безопасности людей репродуктивного возраста в значительной мере зависит от ответов на вопросы: возникают ли у потомков облученных людей отклонения в состоянии здоровья, и проявляются ли в гетерозиготном состоянии индуцированные ионизирующей радиацией мутации.

Экспериментальными исследованиями на животных показано, что ионизирующая радиация относится к числу факторов внешней среды, ответственных за возникновение мутаций, передающихся потомству. Изучение генетических эффектов в популяции человека затруднено, поскольку требует многолетнего слежения как за облученными лицами, так и за их потомством. Для проведения такого наблюдения необходима работа многих поколений исследователей. Кроме того, при оценке последствий облучения необходимо учитывать влияние многих факторов нерадиационной природы (социальных, медицинских, биологических и др.), способных оказывать влияние на состояние здоровья потомков лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующих излучений.

Научный Комитет по действию атомной радиации ООН (НКДАР) с момента своего создания активно работает над оценками генетической опасности, связанной с воздействием ионизирующих излучений на популяции человека. Для количественной оценки генетического риска НКДАР использует 2 основных подхода: косвенный (или метод удваивающей дозы) и прямой метод. Косвенный метод основывается на том, что риск радиационно-индуцированных эффектов выражается по отношению к естественной частоте генетических заболеваний среди всего населения. Этот метод определяет дозу, увеличивающую вдвое спонтанную частоту мутаций. Прямой метод выражает генетическую опасность в виде величины ожидаемого повреждения на 1 гамету на единицу дозы облучения. Прямые методы расчета генетической опасности облучения позволяют предполагать, что генетический риск у первого поколения лиц, облученных в дозе 1 сЗв, составляют примерно 20−30 случаев дефектов на 1 миллион живорожденных детей.

Однако решение проблемы генетических эффектов облучения человека связано с серьезными неопределенностями. Малочисленность прямых данных об индукции облучением генетических эффектов, приводящих к болезненным состояниям у человека, с одной стороны, и огромное число неоднозначных экспериментальных работ — с другой, привели к допущению возможности экстраполяции данных, полученных у лабораторных животных, на человека. До сих пор окончательно не решен вопрос о количественных оценках эффектов в отношении широкой категории многофакторных болезней, которые потенциально способны повлиять на общую величину ущерба здоровью в популяциях человека. Имеющиеся оценки риска генетических повреждений не учитывают полностью мутации, которые приводят к незначительным вредным последствиям, но которые, в силу их большого числа, могут составить более тяжелый общий генетический груз в популяции, чем меньшее число серьезных повреждений. Этот факт дает основание считать, что число «не очень значительных дефектов», возникших у потомства облученных родителей, превышает число серьезных аномалий и поэтому наносимый ими ущерб в сумме может быть больше, чем от тяжелых дефектов. В связи с этим любые сведения, касающиеся здоровья потомков людей, работавших с источниками ионизирующих излучений, имеют большую социальную, медицинскую и научную значимость.

Целью исследования является оценка состояния здоровья потомков (1−2-е поколения) профессиональных работников первого предприятия атомной промышленности ПО «Маяк» и роли радиационного фактора среди комплекса факторов нерадиационной природы, влияющих на возникновение отклонений у детей раннего возраста, в том числе, приводящих к смерти.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Исследовать показатели младенческой смертности и мертворождаемости детей, различных годов рождения, с учетом того, кто из родителей имел профессиональный контакт с источниками ионизирующих излучений.

2. Изучить показатели младенческой смертности и мертворождаемости в когортах детей, подвергшихся антенатальному облучению за счет профессионального облучения матери во время беременности.

3. Оценить частоту рождения детей с врожденными аномалиями и структуру выявленных пороков развития в когортах детей 1974;1988 годов рождения, являющихся потомками работников ПО «Маяк».

4. Исследовать состояние внуков лиц, подвергшихся профессиональному облучению в первые годы пуска и становления атомного предприятия по результатам проспективного наблюдения от рождения до 15-летнего возраста.

5. Избрать и оценить комплекс максимального числа факторов, известных как влияющие на состояние здоровья детей раннего возраста (возраст родителей, состояние здоровья матери до зачатия, особенности течения беременности и родов, состояние ребенка при рождении, характер вскармливания и др.).

6. Используя многофакторный анализ, определить значение родительского и прародительского облучения среди комплекса факторов, ответственных за возникновение отклонений в состоянии здоровья детей раннего возраста, в том числе, патологии, приводящей к смерти в младенческом возрасте.

Научная новизна работы заключается, прежде всего, в интегральной оценке состояния здоровья двух поколений потомков работников первого в стране атомного предприятия, включающей такие информативные показатели как младенческая смертность, мертворождаемость и врожденные аномалии. Новизна состоит в том, что по сравнению с ранее выполненными работами [Л.А.Булдаков с соавт., 1989; П. Ф. Воронин с соавт., 1974; Ф. Д. Третьяков с соавт., 1991] показатели младенческой смертности потомков профессиональных работников Производственного объединения «Маяк» впервые исследованы на основе Детского регистра в больших когортах детей различных годов рождения и с учетом того, кто из родителей имел контакт с источниками ионизирующих излучений. Исследована зависимость показателей младенческой смертности от величины дозы профессионального родительского облучения до зачатия и дозы облучения матери за период беременности. Ранее в диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук автором были представлены результаты оценки физического развития и заболеваемости внуков работников ПО «Маяк», в возрасте до 3 лет. Автор видит новизну данной работы в представлении итогов длительного проспективного наблюдения и анализа показателей младенческой смертности и мертворождаемости, а также большого комплекса показателей здоровья детей до достижения ими репродуктивного возраста (от 0 до 15 лет), являющихся 2-м поколением потомков (внуков) облученных профессионалов. В работе представлены результаты многофакторного анализа, впервые проведенного с целью установления роли профессионального родительского и прародительского облучения среди большого комплекса медико-биологических и социальных факторов в возникновении нарушений в состоянии здоровья детей раннего возраста, в том числе, приводящих к смерти в младенчестве, и прогноз возникновения таких нарушений у потомков профессионалов при имеющейся совокупности факторов.

Для достижения целей работы, наряду с детальным анализом литературных данных по широкому кругу вопросов, имеющих отношение к теме исследования, потребовалось сформировать когорты для изучения и контрольные когортыпровести динамическое наблюдение и проанализировать комплекс показателей здоровья. Дать комплексную оценку состояния здоровья детейсобрать и проанализировать информацию о распространенности нерадиационных факторов в обследуемых когортах детей, с учетом статистических данных по изучаемым показателям в России. Обследование детей, обобщение и анализ данных были осуществлены автором в качестве научного руководителя и ответственного исполнителя по темам НИР и комплексным программам.

Все данные обработаны с помощью общепринятых методов математической статистики на персональном компьютере. При сопоставлении количественных показателей проводили определение статистической достоверности наблюдаемых различий.

Диссертация изложена на 371 стр. машинописного текста, включает 10 рисунков и 89 таблиц, состоит из Введения, 6 глав, Обсуждения результатов исследования, Выводов и Приложений. Список цитируемой литературы включает 278 отечественных и 153 иностранных источников.

Результаты исследования показателей младенческой смертности и распространенности врожденных пороков, выполненного на когортах детей 1974;1988 годов рождения, являющихся потомками 1-го и 2-го поколения профессионалов ПО «Маяк», а также комплексная оценка состояния здоровья внуков лиц, подвергавшихся преконцептивному профессиональному облучению, включающая физическое и психомоторное развитие, особенности биологического созревания, заболеваемости, состояния органов и систем, в основном, свидетельствуют о сохранении здоровья потомков людей, имевших профессиональный контакт с источниками ионизирующих излучений на ПО «Маяк». Вместе с тем в ряде случаев были обнаружены нарушения (в большинстве случаев, не превышающие контрольных уровней) в состоянии их здоровья, в том числе, и приводящие к смерти в младенческом возрасте. В связи с этим представляло интерес оценить роль родительского и/или прародительского облучения в возникновении этих отклонений в состоянии здоровья их потомков, в том числе, снижающих их жизнеспособность.

Повторим, что в настоящее время из-за плохой сохранности медицинских архивов оказалось невозможным установление и количественная оценка факторов нерадиационной природы и проведение многофакторного анализа в когортах детей 1949;1959 годов рождения, родители которых работали в особенно неблагоприятных условиях.

Многофакторный анализ был выполнен на последних когортах детей, поскольку сохранившиеся первичные медицинские документы городского родильного дома, из которых получена достоверная информация о медико-биологических факторах, относятся к детям 19 741 988 годов рождения. Эта когорта детей 1974;1988 года рождения особенно интересна для анализа, поскольку включает детей, у которых подвергались облучению и родители, и прародители, а дозы радиационного воздействия на них существенно различались.

Как следует из данных, представленных выше, обследуемые когорты детей 1974;1988 годов рождения различались по распространенности биологических, медицинских и социальных факторов, причем различия носили разнонаправленный характер. Важно отметить и «многообразие» радиационного фактора: профессиональное радиационное воздействие на одного или обоих родителей, контакт матери (и/или бабушки) с источниками ионизирующих излучений во время беременности, облучение прародителей (по крайней мере, одного из них) как по отцовской, так и по материнской линии, наличие хронической лучевой болезни у них и т. д.

Таким образом, заключительный этап нашего исследования состоял в определении роли родительского и/или прародительского облучения среди комплекса факторов, ответственных за нарушения в состоянии здоровья потомков облученных лиц. Для этого был применен многофакторный анализ.

Исследование состояния здоровья внуков облученных профессионалов не выявило каких-либо закономерных нарушений по средним групповым показателям и распространенности изученной патологии. Исключение составили некоторые показатели заболеваемости детей раннего возраста в период начала посещения ими ДДУ. Многофакторный анализ был выполнен для установления роли радиационного фактора среди комплекса факторов, ответственных за возникновение патологии у детей раннего возраста, наиболее распространенной и оказывающей влияние на дальнейшее развитие.

Кластерный анализ позволил выделить факторы риска развития внутриутробной гипотрофии, рахита, аллергического диатеза, а также частой заболеваемости ОРЗ и возникновения осложнений ОРЗ. На рис. 13 представлена затененная корреляционная матрица, при анализе которой с помощью коэффициентов корреляции (КК) устанавливаются причинно-следственные связи между изучаемыми факторами.,.

Так, взаимосвязанные общая заболеваемость, заболеваемость вирусными инфекциями и осложнения ОРЗ в разной степени коррелировали с аллергическим диатезом, ранним докормом и наличием у матери очагов хронической инфекции и перенесенными ею острыми заболеваниями во время первого триместра беременности (ЮС колебались от 0,125 до 0,500). Инфекционные заболевания репродуктивной сферы были одной из причин угрозы прерывания беременности, а затем развития у ребенка внутриутробной гипотрофии, дефицита массы тела к году и синдрома гипервозбудимости (КК — 0,251−0,875). Внутриутробная гипотрофия была связана (КК — 0,376−0,750) с острыми заболеваниями и воспалительными инфекциями репродуктивной сферы матери во время беременности, а также способствовала возникновению дефицита массы тела к году и осложняла течение ОРЗ в раннем возрасте (КК — 0,125−0,750).

Существует высокая корреляция (более 0,876) между алкоголизмом отца, внутриутробной гипотрофией и синдромом гипервозбудимости у ребенка, возникновение которых у детей отцов-алкоголиков может быть объяснено, не столько с биологической точки зрения, сколько с социальной. ч.

Обращает на себя внимание тот факт, что ни в один из кластеров, включающих те или иные отклонения в состоянии здоровья обследованных детей, не вошли дозовые характеристики облучения родителей и прародителей.

Эта группа факторов образовала свои кластеры, объединяющие: 1) дозы внешнего гамма-облучения до зачатия, 2) дозы облучения за беременность, 3) поглощенные дозы в гонадах за счет внутреннего альфа-облучения к моменту зачатия, 4) наличие диагностированной ХЛБ у прародителей к моменту зачатия (рис.13).

Как и следовало ожидать, высоко коррелировали между собой дозы облучения прародителей и возникновение у них хронической лучевой болезни, дозы облучения бабушек до зачатия и дозы за период беременности, дозы облучения матери до зачатия и дозы за период беременности. Высокая корреляция между дозами облучения дедушек и бабушек, между дозами облучения отцов и матерей свидетельствует, по-видимому, о принадлежности их к одному контингенту лиц, работающих на ПО «Маяк» в определенные периоды времени.

Рис. 13. Затененная корреляционная матрица (результаты кластерного анализа).

КО дедушки по отцовской линии.

ВО бабушки по отцовской линии до зачатия.

ВО бабушки по отцовской линии во время беременности w и КО бабушки по отцовской линии.

ХЛБ у бабушки по отцовской линии КО дедушки по материнской линии.

ВО бабушки по материнской линии до зачатия.

ВО бабушки по материнской линии во время беременности КО бабушки по материнской линии ХЛБ у бабушки по материнской линии ВО дедушки по материнской линии ХЛБ у дедушки по материнской линии ВО дедушки по отцовской линии ХЛБ у дедушки по отцовской линии облучение отца до зачатия облучение матери до зачатия.

Абсолютные значения коэффициетов корреляции.

0,125−0,250.

0,251−0,375.

X 0,376−0,500.

О 0,500−0,625.

Z 0,626−0,750.

W 0,751−0,875 более 0,876 облучение матери во время беременности аллергические заболевания у матери синдром гипервозбудимости ~ внутриутробная гипотрофия алкоголизм у отца вь1кидыши у матери гроза прерывания медикаментозное лечение во время беременности [дефицит массы тела в год инфекции гениталий во время беременности острые заболевания во время беременности ахит общая заболеваемость заболеваемость ОРЗ осложнения ОРЗ аллергический диатез очаги хронический инфекции у мат ранний до корм.

Коэффициенты ранговой корреляции между изучаемыми показателями состояния здоровья детей и радиационными факторами представлены в таблицах 78−79. Следует подчеркнуть, что при применении непараметрических методов анализа не выявлено достоверной связи между возникновением отклонений в состоянии здоровья детей и профессиональным облучением их родителей и прародителей, а также с наличием диагностированной хронической лучевой болезни у последних к моменту зачатия. Коэффициенты ранговой корреляции были крайне низки и колебались от 0,00. 0,16, что свидетельствует о их низкой значимости для возникновения имеющихся отклонений в состоянии здоровья обследованных детей 1974;1988 годов рождения. В основном, рассчитанные коэффициенты не превышали 0,1. Так, для врожденных аномалий коэффициенты ранговой корреляции с облучением матери (до зачатия и во время беременности), составляли 0,07, с облучением бабушки по материнской линии -0,02−0,05, бабушки по отцовской линии 0,01−0,04. Аналогичная картина отмечена и при поиске связи возникновения врожденных аномалий с облучением мужчин (отцов и дедушек).

Среди этих ничтожно малых коэффициентов корреляции самые «высокие» относились к облучению матери до зачатия и во время беременности, однако, следует подчеркнуть, что и в этих случаях коэффициенты не превышали 0,16, т. е. не позволяли сделать заключение о связи радиационного воздействия с выявленными нарушениями здоровья.

В свете полученных данных можно предполагать, что, во-первых, существуют другие факторы, ответственные за возникновение отклонений в состоянии здоровья детей обследуемой когорты, во-вторых, возможно, вклад некоторых нерадиационных факторов (медико-биологических и социальных) окажется более значимым, чем радиационных факторов.

Абсолютные значения коэффициентов ранговой корреляции Кендалла между облучением родителей и прародителей и отклонениями в состоянии здоровья детей при рождении и на 1-м году жизни.

Облучавшиеся лица Характер воздействия Внутриутробная гипотрофия ВПР Общая заболеваемость Заболеваемость ОРЗ Осложнения ОРЗ Аллергический диатез Рахит.

Мать Облучение до зачатия Во время беременности 0,01 0,02 0,07 0,07 0,11 0,08 0,15 0,15 0,04 0,3 0,08 0,09 0,01 0,02.

Отец Облучение до зачатия 0,001 0,05 0,003 0,14 0,05 0,08 0,03.

Бабушка по материнской Облучение до зачатия Во время беременности 0,02 0,03 0,04 0,05 0,06 0,003 0,08 0,03 0,01 0,02 0,07 0,01 0,12 0,08 линии ХЛБ ко времени зачатия 0,02 0,02 0,004 0,004 0,06 0,04 0,04.

Дедушка по материнской линии Облучение до зачатия ХЛБ ко времени зачатия 0,01 0,004 0,03 0,000 0,08 0,013 0,03 0,000 0,03 0,08 0,04 0,000 0,10 0,10.

Бабушка по отцовской Облучение до зачатия Во время беременности 0,004 0,02 0,02 0,01 0,014 0,05 0,01 0,05 0,11 0,14 0,01 0,02 0,09 0,07 линии ХЛБ к моменту зачатия 0,001 0,04 0,03 0,02 0,06 0,03 0,09.

Дедушка по отцовской линии Облучение до зачатия ХЛБ ко времени зачатия 0,002 0,02 0,10 0,02 0,03 0,10 0,07 0,02 0,01 0,01 0,07 0,10 0,07 0,06.

Абсолютные значения коэффициентов ранговой корреляции Кендалла между облучением родителей и прародителей и отклонениями в состоянии здоровья детей на 2-м и 3-м годах жизни.

Облучавшиеся лица Характер воздействия 2-й год жизни 3-й год жизни.

Общая заболеваемость Заболеваемость ОРЗ Осложнения ОРЗ Аллергический диатез и экзема Общая заболеваемость Заболеваемость ОРЗ Осложнения ОРЗ Аллергический диатез и экзема.

Мать Облучение до зачатия Во время беременности 0,14 0,05 0,15 0,16 0,06 0,05 0,05 0,07 0,08 0,05 0,03 0,002 0,05 0,08 0,01 0,01.

Отец Облучение до зачатия 0,09 0,06 0,01 0,03 0,09 0,134 0,08 0,01.

Бабушка по материнской линии Облучение до зачатия Во время беременности ХЛБ ко времени зачатия 0,03 0,05 0,06 0,003 0,01 0,01 0,01 0,001 0,09 0,01 0,01 0,03 0,04 0,01 0,01 0,01 0,004 0,08 0,03 0,01 0,05 0,02 0,04 0,02.

Дедушка по материнской линии Облучение до зачатия ХЛБ ко времени зачатия 0,03 0,10 0,01 0,12 0,01 0,000 0,03 0,13 0,02 0,03 0,06 0,02 0,02 0,000 0,02 0,15.

Бабушка по отцовской линии Облучение до зачатия Во время беременности ХЛБ к времени зачатия 0,01 0,03 0,02 0,002 0,02 0,05 0,01 0,04 0,05 0,03 0,06 0,06 0,02 0,05 0,06 0,05 0,01 0,06 0,000 0,03 0,01 0,03 0,02 0,05.

Дедушка по отцовской линии Облучение до зачатия ХЛБ ко времени зачатия 0,02 0,11 0,05 0,08 0,01 0,11 0,12 0,03 0,06 0,07 0,07 0,04 0,04 0,003 0,05 0,02.

Таким образом, задачей дальнейшего анализа стало выявление этих факторов, установление рангового места радиации среди комплекса социальных и медицинских факторов и расчет вероятности возникновения отклонений в состоянии здоровья детей обследуемой когорты при имеющейся совокупности всех (радиационных и нерадиационных) факторов.

Для достижения этой цели был применен метод логистической регрессии, позволяющий выбирать из совокупности признаков наиболее значимые для рассматриваемых нами нарушений в состоянии здоровьядля возникновения внутриутробной гипотрофии, диатеза, врожденных пороков развития, неврологических отклонений, острых респираторных заболеваний и осложнений ОРЗ.

Отбор переменных проводился шаговым способом. На каждом шаге в уравнение регрессии включалась переменная, значимо улучшающая предсказание, и, соответственно, удалялась переменная, не улучшающая предсказание. Важно отметить, что при введении в программу признаков, характеризующих профессиональное облучение родителей и/или прародителей, эти признаки не были включены в ни одно из уравнений регрессии, так как при пошаговой процедуре удалялись как не улучшающие предсказания, (очевидно, как незначимые или менее значимые по сравнению с другими — нерадиационными — факторами). Вместе с тем проведенный анализ позволил установить факторы, связанные с отмеченными нарушениями с состоянии здоровья детей обследуемой когорты 1974;1988 годов рождения.

Так, неблагоприятное влияние на антенатальное развитие ребенка и возникновение внутриутробной гипотрофии оказывали факторы, приводящие к нарушению маточно-плацентарного кровообращения и гипоксии плода: сочетанный токсикоз, угроза прерывания, анемия табл.80). Существенное значение для возникновения внутриутробной гипотрофии имели также обострение хронических заболеваний и медикаментозное лечение во П-й половине беременности, а также возраст матери, неблагоприятный для рождения ребенка (до 20 и старше 30 лет) и наличие у нее гипертонической болезни или нейроциркуляторной дистонии.

Как следует из данных, представленных в таблице 81, риск частых ОРЗ в раннем возрасте возрастал при таких «прошлых» событиях в жизни ребенка, как внутриутробная гипотрофия, недоношенность или переношенность, искусственное вскармливание. Важную роль играли материнские факторы: возраст, неблагоприятный для рождения ребенка, и аборты в анамнезе. Из «настоящих» событий имели значение рахит и аллергический диатез. Следует подчеркнуть, что математический анализ имеющихся данных не позволил выявить влияния облучения в изученном диапазоне доз прародителей и/или родителей на заболеваемость наблюдаемых детей.

К более тяжелому течению ОРЗ и присоединению осложнений предрасполагали перенесенные матерью во время беременности поздний токсикоз и воспалительные заболевания половых путей инфекционной этиологии (табл. 82).

Склонность к частым острым заболеваниям (ОРЗ и инфекционным болезням) имели дети, родившиеся с признаками внутриутробной гипотрофии, а также страдающие рахитом и/или аллергическим диатезом (табл. 83).

Независимые признаки Предсказанная величина Наблюдаемая величина Стандартизованные остатки.

Возраст матери моложе 20 лет 0,97±0,001 0,97 — 0,942.

Возраст матери старше 30 лет 0,96±0,004 0,96 — 0,294.

Анемия во время беременности 0,99±0,006 0,99 0,252.

Угроза прерывания беременности 0,93±0,076 0,94 0,883.

Сочетанный токсикоз 0,92±0,017 0,92 -0,291.

Медикаментозное лечение во 2-й половине беременности 0,91±0,025 0,90 — 0,524.

Гипертоническая болезнь или НЦД у матери 0,89±0,031 0,87 — 0,885.

Обострение хронических заболеваний во время беременности 0,74±0,193 0,50 1,252.

Независимые признаки Предсказанная величина Наблюдаемая величина Стандартизованные остатки.

Недоношенность 0,92±0,042 0,93 0,179.

Переношенность 0,79±0,055 0,76 0,753.

Аллергический диатез и экзема 0,87±0,013 0,85 -1,216.

Рахит на 1-м году жизни 0,86±0,014 0,91 2,588.

Искусственное вскармливание 0,88±0,013 0,91 2,588.

Возраст матери моложе 20 лет 0,86±0,000 0,86 0,632.

Возраст матери старше 30 лет 0,93±0,019 0,92 0,015.

До 3 абортов в анамнезе 0,84±0,015 0,84 -0,123.

Более 3 абортов в анамнезе 0,88±0,039 0,92 0,037.