Сочетанная лучевая терапия распространенных форм рака шейки матки в условиях химической полирадиомодификации

Рак шейки матки является одной из распространенных опухолей женской репродуктивной системы. Ежегодно в мире впервые выявляется около 400 ООО больных РШМ, и каждый год умирают 190 ООО женщин [159].

В общей структуре заболеваемости органов репродуктивной системы у женщин России РШМ занимает 3-е место после рака молочной железы и рака тела матки. Ежегодно в России регистрируется около 12 ООО вновь заболевших и умирает около 6000 женщин. Стандартизованный показатель заболеваемости РШМ на 2000 г. составил 11,2%о, смертности — 5,1%о[27,77,100,159]. За последнее десятилетие снизилось число новообразований шейки матки, выявляемых на профилактических осмотрах [39,105]. При этом наблюдается неблагоприятная картина нарастания частоты запущенных форм рака шейки матки Ш — IV стадии до 40,7% [105]. Это обстоятельство в определенной степени связано с ухудшением социально-экономических условий жизни определенных групп населения страны, снижением объема и качества профилактической направленности здравоохранения, в частности, в области онкогинекологии, что создает трудности выявления и лечения предопухолевых заболеваний и ранних доклинических стадий рака шейки матки [100].

Ведущим методом лечения больных раком шейки матки в современных условиях является сочетанная лучевая терапия, как в самостоятельных радикальных программах, так и в качестве важного звена комбинированного и комплексного лечения более чем 80% больных данной локализации [16,19,61,81,92].

Несмотря на относительно удовлетворительную (37,8% - 58%) 5-летнюю выживаемость больных раком шейки матки Ш стадии, тем не менее 4045% женщин погибают от прогрессирования распространенных форм заболевания, рецидивов и метастазов опухоли [16,19,44,81].

В последние десятилетия неуклонно повышается эффективность лучевого лечения, что является результатом использования современных достижений ядерной физики, клинической дозиметрии и радиобиологии. Но наряду с повышением эффективности лечения, не исключается возможность увеличения частоты таких лучевых повреждений, как язвенные циститы и ректиты [18,37,59]. Лучевые повреждения прямой кишки и мочевого пузыря во многом определяют качество жизни излеченных от опухоли больных. По данным ряда авторов, частота поздних лучевых осложнений составляет 5−10% [15,91].

Неуклонный рост запущенности злокачественных опухолей шейки матки, а также рост заболеваемости среди женщин молодого возраста диктуют необходимость разработки новых и совершенствования уже существующих методов сочетанного лучевого лечения.

На этом пути основные направления научного поиска в лучевой терапии усматриваются в повышении противоопухолевого эффекта на фоне снижения различных форм лучевых осложнений, что определяет качество жизни онкогинекологических больных. С этой целью в радиологии в последние годы находят применение программы радикальной лучевой терапии с использованием различных химических радиомодифицирующих агентов.

При реализации совместного воздействия ионизирующих излучений и противоопухолевых лекарственных соединений за счет суммации эффекта каждого из компонентов создаются условия для более выраженной регрессии опухоли за счет перераспределения фракций оксигенированных и гипоксических клеток и изменения процессов репарации, что способствует повышению радиочувствительности опухолевых клеток [32,62,119, 125,156,163].

С начала 90-х годов появился целый ряд работ, посвященных исследованию радиосенсибилизирующих свойств различных химиотерапевтических средств in vitro и in vivo. Изучение механизмов жизнедеятельности клеточных структур в условиях химической радиомодификации показало достаточно высокую эффективность таких препаратов, как циклофосфан, 5-фторурацил, гидроксимочевина, таксол, цисплатин, митомицин С и других [124,132,147, 162,168, 173].

С точки зрения усиления противоопухолевого эффекта перспективным является привлечение к терапевтическому процессу средств химической радиомодификации. Однако отсутствие научно обоснованного подхода к индивидуальному выбору радиомодифицирующих агентов, схем их применения и сочетания с целью повышения эффективности сочетанной лучевой терапии больных раком шейки матки определяет актуальность продолжения исследований в этом направлении. Требует изучения также вопрос снижения риска лучевых реакций и осложнений, которые могут влиять на качество жизни больных, излеченных от рака.

Цель исследования Цель данного исследования заключается в повышении клинической эффективности сочетанной лучевой терапии распространенных форм рака шейки матки в условиях применения химической полирадиомодификации.

Задачи исследования:

1. Разработать методику сочетанной лучевой терапии распространенных форм рака шейки в условиях динамического применения различных химических радиомодифицирующих агентов.

2. Обосновать выбор химиотерапевтических препаратов на основе комплексного клинико-диагностического изучения параметров опухолевого процесса и сформулировать последовательность их временного введения в методику сочетанной лучевой терапии на основе микрофотоспектрометрических исследований плоидности ядер клеток опухоли РШМ.

3. Изучить с клинических позиций уровни оптимальных доз химиотерапевтических препаратов, потенцирующих противоопухолевый эффект без риска увеличения частоты и степени выраженности лучевых реакций и осложнений.

4. Провести сравнительную оценку непосредственных и ближайших результатов лечения в двух группах: основная (с радиомодификацией) и контрольная (только лучевая терапия).

5. Провести клинический анализ частоты и степени выраженности лучевых реакций и осложнений в основной и контрольной группе.

Научная новизна исследования:

Впервые для повышения эффективности лечения была использована принципиально новая схема полирадиомодификации с динамической интеграцией химиотерапевтических препаратов в различные этапы курса сочетанной лучевой терапии распространенных форм рака шейки матки. Впервые на основе использования метода микрофотоспектрометрического анализа плоидности клеток был теоретически обоснован и сформулирован алгоритм выбора и последовательность временного введения химиотерапевтических препаратов в методики сочетанного лучевого лечения. Впервые с клинических позиций были изучены уровни предельных доз химиотерапевтических препаратов, потенцирующих противоопухолевый эффект без риска увеличения лучевых осложнений.

Исследование выполнялось на базе радиогинекологического отделения Областного Клинического Онкологического диспансера г. Воронежа и на кафедре радиологии и её клинической базе — клинике ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава. Автор выражает благодарность сотрудникам кафедры радиологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава за помощь и консультации в процессе подготовки работы.

Автор выражает особую признательность и благодарность за большую научную помощь, оказанную в работе над диссертацией, научному руководителю профессору К. Н. Костроминой.

Автор благодарит за оказанное содействие в консультации и выполнении данного исследования академика РАЕН, профессора кафедры патологической анатомии Автандилова Г. Г.

Отдельная благодарность главному врачу Областного Клинического Онкологического диспансера г. Воронежа канд. мед. наук Н. И. Чевардову, за оказанную поддержку и возможность выполнения нашего диссертационного исследования.

ВЫВОДЫ.

1. На основе современных компьютерных технологий микрофотоспектрометрических исследований ядер опухолевых клеток была сформулирована принципиально новая схема полирадиомодификации с динамической интеграцией химиотерапевтических препаратов в различные этапы сочетанной лучевой терапии больных с распространенными формами РШМ.

2. Микроспектрофотометрический анализ структуры клеточной популяции РШМ до начала лучевого лечения показал, что средние показатели плоидности (Рср) и площади ядер (Sep) составили 5,78с (Pmin 0,79с — Ртах 24,3 с) и 421,38 пке (Smin 118пкс — Smax 1956пкс) соответственно, что позволяет отнести карциному шейки матки к опухолям с гетероплоидным содержанием ДНК и преобладанием клеток с полиплоидными ядрами.

3. При морфометрическом анализе клеток РШМ на 1-м этапе CJIT (СОД 16 Гр), плоидность и площадь ядер составили 10,03с (Pmin 0,73с — Ртах 61,89с) и 1047,64 пке (Smi-n 206пкс — Smax 4118пкс) соответственно. Увеличение количества клеток с полиплоидным содержанием ДНК, нарастание явлений гетероплоидии позволило на этом этапе выделить фазу радиационного ответа опухоли с преобладанием эффектов радиопоражения. В этой фазе применялись алкилирующие препараты, дестабилизирующие структуру ДНК (циклофосфан).

4. На 2 этапе CJIT (СОД 30 Гр) РШМ выявлено уменьшение морфометрических данных: плоидность и площадь ядер составили 8,43с (Pmin 1,03 с — Ртах 28,05с) и 712,03 пке (Smin 273 пке — Smax 2449пкс) соответственно, что позволило выделить фазу радиационного ответа опухоли с преобладанием эффектов репарации радиопоражений. В этой фазе применяли препараты нарушающие корректную репарацию ДНК (гидроксимочевина, 5-фторурацил).

5. Проведенный клинический анализ выявил более выраженные темпы начала регрессии первичной опухоли в процессе лучевой терапии при поглощенных дозах т. А 30−35 Гр в группе с использованием радиомодификаторов, против 40−45 Гр в контрольной группе. Полная резорбция опухоли наступала в диапазоне доз от 70 до 85 Гр в каждой из групп соответственно.

6. Разработанная нами современная технология сочетанной лучевой терапии распространенных форм РШМ, проведенная в условиях химической полирадиомодификации, позволила повысить результаты лечения больных за 1-ый год наблюдения до 91% ± 6,9, против 75,4% ± 6,4 в контрольной группе. Трехлетний прогноз оценки кумулятивной доли выживших для основной группы больных РШМ составил 70,5% против 58,6% ± 6,2 в контрольной группе (р < 0.05).

7. Сравнительная оценка лучевых реакций и осложнений не выявила достоверных различий в частоте их возникновения в основной и контрольной группах. Так, в основной группе ректиты отмечены у 5(10%) больных, циститы у 4 (8%), против 3 (5%) и 2 (3%) в контрольной соответственно. Поздние лучевые осложнения в виде геморрагических язвенных ректитов в основной группе отмечены у 6 (12%), геморрагические язвенные циститы у 3 (6%) больных, против 4 (6%) и 2 (3%) в контрольной группе.

Заключение

.

Рак шейки матки одна из распространенных опухолей женской репродуктивной системы. За последнее десятилетие отмечается неблагоприятная тенденция увеличения числа больных, имеющих распространенный опухолевый процесс, что существенно снижает результаты их излечения.

На этом пути основные направления научного поиска в лучевой терапии усматриваются в повышении противоопухолевого эффекта на фоне снижения различных форм лучевых осложнений, что определяет качество жизни онкогинекологических больных. С этой целью в радиологии в последние годы находят применение программы радикальной лучевой терапии с использованием различных химических и физических радиомодифицирующих агентов. Однако отсутствие индивидуальных подходов к выбору необходимых модификаторов и их временной интеграции в различные этапы радикальной сочетанной лучевой терапии РШМ оставляет проведение программ лучевого лечения эмпирическим. Мало изучен вопрос о динамике ряда биологических характеристик опухоли в процессе проведения СЛТ, что во многом определяет чувствительность опухоли к проводимой терапии и, в конечном итоге, результативность лечения.

В данной работе для повышения эффективности лечения больных была разработана принципиально новая схема полирадиомодификации с динамической интеграцией химиотерапевтических препаратов в различные этапы курса СЛТ распространенных форм РШМ. Теоретическое обоснование предложенной схемы лечения основывалось на использование метода микрофотоспектрометрического анализа плоидности клеток. Были сформулированы подходы к выбору и последовательности временного введения химиотерапевтических препаратов в схемы сочетанного лучевого лечения. С клинических позиций были изучены уровни доз химиотерапевтических препаратов, потенцирующих противоопухолевый эффект без риска увеличения лучевых осложнений.

Клиническую основу работы составили наблюдения за 110 больными раком шейки матки с распространенными опухолевыми процессами IIB — 11IB стадиями (37%- параметральный вариант, 63% -параметрально-вагинальный вариант распространения опухоли).

В изучаемой группе больных преобладали эндофитные и инфильтративно-язвенные формы опухолевого роста (61% случаев). Экзофитные и смешанные формы отмечены у 39% больных.

Изучение гистологической структуры опухолей выявило у всех больных плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки.

По возрастному составу наибольшее число больных (35%) находилось в возрасте от 50 до 59 лет. 74 пациентки находились в возрастной группе старше 50 лет, с наличием заболеваний сердечно-сосудистой системы (54%) и желудочно-кишечного тракта (24,5%), что требовало тщательного подхода к выбору методики лечения и проведения соответствующей корригирующей терапии.

Для уточнения стадии заболевания всем больным выполнялись рентгенологическое исследование легких, ультразвуковое исследование малого таза, внутренних органов, цистоскопия и ректоскопия, компьютерная томография органов малого таза и брюшной полости.

Таким образом, комплексное обследование больных раком шейки матки (клинико-морфологическое, рентгенологическое, ультразвуковое) являлось основой получения информации о распространенности опухолевого процесса по параметральной клетчатке и лимфатической системе таза, а также судить о функциональном состоянии окружающих опухоль нормальных органов и тканей.

Результаты комплексного исследования больных раком шейки матки были использованы нами в распределении их по классификации TNM, предложенной Международным противораковым Союзом.

Всем больным, включенным в данную работу, внутриполостная лучевая терапия проводилась по методике двухэтапного последовательного введения эндостатов и источников излучения различной активности в сочетании с радикальными программами дистанционного облучения.

Методика двухэтапного последовательного введения эндостатов и источников излучения обеспечила строгую фиксацию и ориентацию изотопных препаратов, создание стабильных дозовых полей с постоянными параметрами в области роста опухолевого очага, а также расширила возможности прецизионного рентгенологического и дозиметрического контроля положения эндостатов и источников излучения.

В наших исследованиях дистанционная гамма-терапия, как компонент сочетанной лучевой терапии рака шейки матки, осуществлялась в статическом и подвижных режимах на отечественных гамма-терапевтических установках «АГАТ-PI», «РОКУС-АМ». Для дозиметрического планирования дистанционной лучевой терапии использовались компьютерные планирующие системы «Гаммаплан», «Амфора». Проведение дистанционной гамма-терапии в условиях современных подходов к планированию позволило оптимизировать и индивидуализировать планы облучения с учетом конкретных особенностей каждого клинического случая, обеспечило все критерии качества дозового поля (высокую конформность и гомогенность, высокую градиентность дозового распределения, снижение уровней поглощенных доз в критических органах).

Весь клинический материал (110 больных) был разбит на 2 группы:

• Первая группа (основная клиническая группа) — 50 больных, которым проведена сочетанная лучевая терапия в условиях химической полирадиомодификации.

• Вторая группа (контрольная клиническая группа) — 60 больных получали только сочетанную лучевую терапию.

Применение современных технологий компьютерного анализа изображений гистологических препаратов с проведением морфометрических и фотометрических измерений ядер опухолевых клеток значительно расширили возможности научно обоснованного формирования схем лекарственного и лучевого лечения опухолей шейки магки, с целью оценки воздействия двух лечебных компонентов и получения на этой основе более выраженного противоопухолевого клинического эффекта [3,7].

В работе проведены исследования площади ядер и количества в них ДНК по гистограммам, полученным на основе оценки суммарных оптических плотностей ядер клеток опухоли.

Установлено, что РШМ до лучевого воздействия представляет собой популяцию клеток со средними показателями плоидности (Рср) и площади ядер (Sep) 5,78с (Pmin 0,79с — Ртах 24,3с) и 421,38 пкс (Smin 118пкс — Smax 1956пкс) соответственно, что позволяет отнести карциному шейки матки к опухолям с гетероплоидным содержанием ДНК с преобладанием клеток с полиплоидными ядрами и свидетельствует о выраженности морфогенетических нарушений в геноме опухолевой клетки. Этот факт согласуется с ранее установленной закономерностью о суперпродукции ДНК, как основного признака озлокачествления ткани [2,3,10,11].

Морфометрический анализ клеток РШМ на 1-м этапе дистанционного облучения (СОД тА 16 Гр) показал, что в ядрах клеток нарастают морфогенетические изменения, проявляющиеся в увеличении явлений количественной нестабильности генома. Это отражается в увеличении в опухолевой популяции плоидности и площади ядер клеток. Средние показатели плоидности и площади ядер составили 10,03с (Pmin 0,73с — Ртах 61,89с) и 1047,64 пкс (Smin 206пкс — Smax 4118пкс) соответственно. Увеличение количества ДНК в ядрах клеток на этом этапе объясняется повреждением ионизирующей радиацией генома клеток и нарастанием в опухолевой популяции патологических митозов, приводящих к формированию полиплоидных клеток.

При анализе ядер клеток РШМ на этапе сочетанного лучевого лечения (дистанционный и внутриполостной компоненты, СОД — 30 Гр в т А) отмечается нарастание морфогенетических изменений, проявляющихся в деградации ДНК опухолевых клеток, что приводит к уменьшению средних показателей. Средние показатели плоидности и площади ядер составили 8,43с (Pmin 1,03с — Ртах 28,05с) и 712,03 пкс (Smin 273пкс — Smax 2449пкс) соответственно. Деградация ДНК в ядрах клеток опухоли на этом этапе обусловлена нарастающими процессами апоптоза в клетках опухоли вследствие нарушения корректной репарации сублетальных повреждений.

Полученная информация позволила условно разделить процесс радиационного ответа опухоли шейки матки на две фазы:

• Фаза с преобладанием эффектов радиопоражения.

• Фаза с преобладанием эффектов репарации полученных радиационных поражений.

Выделение фаз в пострадиационном ответе опухоли позволило сформулировать принципиально новые подходы к применению химиотерапевтических препаратов как радиомодифицирующих агентов и расширило возможности выбора оптимального вида и времени интервенционного лекарственного воздействия на различных этапах сочетанного лучевого лечения.

В фазе с преобладанием эффектов радиопоражения в результате проведенных исследований оправданным являлось применение препаратов, дестабилизирующих структуру ДНК и, тем самым, повышающих чувствительность опухоли к лучевому воздействию.

В фазе с преобладанием эффектов репарации — препаратов нарушающих корректную репарацию ДНК, что, в конечном итоге, приводит к гибели опухолевых клеток [106].

На основе вышесказанных положений, были сформулированы следующие методические подходы к реализации схемы сочетанного лучевого лечения РШМ в условиях химической полирадиомодификации.

• В фазе радиопоражения (I этап дистанционной лучевой терапии СОД т, А 16 Гр) считали целесообразным использовать алкилирующие соединения. Радиосенсибилизирующие свойства алкилирующих соединений (циклофосфан) определяются их способностью образовывать стойкие ковалентные связи с нуклеотидами, что приводит к дестабилизации равновесия электронов в цепочке алкилирующий агент-нуклеотид-дезоксирибоза-фосфат. Это приводит к большему количеству разрывов цепи ДНК. Повышение количества спонтанных и постлучевых разрывов на 1-ом этапе лечения (лучевая терапия с использованием циклофосфана) приводит к увеличению потребности клетки в пиримидиновых нуклеотидах. Тем самым, создаются предпосылки к интеграции антиметаболитов на следующем этапе в схему сочетанного лучевого лечения.

• В фазе реализации эффектов радиопоражения (репарации полученных радиационных повреждений), пик которых приходится на интервал доз 16−30 Гр сочетанной лучевой терапии, целесообразно применение антиметаболитов. В этой фазе использовали гидроксимочевину, блокирующую доступ пуринов и пиримидинов в клетку за счет ингибирования рибонуклеотидредуктазы, и предопределяющую последующее применение 5-фторурацила с целью замены естественного урацила в синтезе тимидина опухолевой клетки, и приводящие в конечном итоге к «некорректной» репарации ДНК [80].

При разработке методики лечения дозы химиотерапевтических препаратов подбирались индивидуально с учетом уровней оптимальных доз, потенцирующих противоопухолевый эффект без риска увеличения частоты и степени выраженности лучевых реакций и осложнений. Суммарные дозы варьировали в зависимости от конституциональных особенностей, соматического статуса больной и переносимости лечения.

Разовая доза циклофосфана составляла.

130 мг/м (200−260 мг), 59 9 фторурацила 150 мг/м (250−300 мг), и гидроксимочевины 2000 мг/м (20 004 000 мг).

Циклофосфан вводился с 1-го дня лечения по 130 мг/м2 внутримышечно за 1 час до сеанса лучевой терапии. Число введений — 8. Суммарные дозы препарата в среднем составляли 1600−2100 мг. На этом этапе дистанционная гамма-терапия проводилась с открытых противолежащих полей (размер полей 16×18- 16×20. РОД В = 2Гр, СОД В =16 Гр).

С 9−10 дня дистанционной гамма-терапии (с использованием фигурных полей с наклонной ориентацией их к средней линии тела, размер полей 6×18- 6×20. РОД В = 2Гр) начиналось введение гидроксимочевины в капсулах по 500 мг 3 раза в день per os, суммарная доза 3−4 г.

На 11-й день лучевой терапии проводился сеанс дистанционной гамма-терапии (РОД В= 2Гр, СОД В =22 Гр).

На следующий 12-й день лучевой терапии проводился первый сеанс внутриполостной гамма-терапии. Непосредственно после окончания сеанса вводился 5-фторурацил внутривенно однократно в дозе 150 мг/м .

При достижении положительной динамики со стороны первичного очага далее сочетанная лучевая терапия проводилась без использования радиомодификаторов. В случае недостаточно выраженной регрессии первичного опухолевого очага введение гидроксимочевины и 5-фторурацила повторялось по схеме в сочетании с 3-м и 5-м сеансами внутриполостного облучения.

Таким образом, в разработанной и обоснованной схеме лечения был использован комплекс препаратов, воздействующих на разные фазы клеточного цикла опухоли и с разнонаправленным механизмом действия.

Клинические наблюдения за темпами регрессии первичной опухоли под влиянием применения полирадиомодификаторов и сравнение их с группой больных, где проведена одна сочетанная лучевая терапия, позволили оценить непосредственные результаты лечения больных РШМ.

Отчетливо выраженная регрессия первичной опухоли у пациенток первой клинической группы с эндофитными и инфильтративно-язвенными процессами начиналась после проведения 3-х сеансов внутриполостной гамма-терапии с предшествующим введением им радиомодификаторов при СОД в точке, А 35 Гр, против 45 Гр в группе, где проводилась только сочетанная лучевая терапия. Полная резорбция первичной опухоли наступала в диапазоне доз от 70 до 85 Гр в каждой из групп соответственно.

Отчетливая регрессия опухолей со смешанными и экзофитными формами роста наступала в более ранние сроки, чем при эндофитных и инфильтративно-язвенных процессах, обычно после 2 сеанса внутриполостной гамма-терапии при поглощенных дозах 25 Гр в группе с радиомодификаторами, против 35 Гр в точке, А во второй клинической группе больных. Полная резорбция опухоли наступала в диапазоне доз от 70 до 80 Гр.

После проведения первого этапа лечения у больных основной клинической группы опухолевые инфильтраты в малом тазу несколько уменьшались и теряли отчетливость контуров. К концу курса сочетанной лучевой терапии при поглощенных дозах 50−60 Гр в точке В наступала полная регрессия опухолевых инфильтратов в параметральной клетчатке. Изучение динамики опухоли в пределах ее регионального распространения в группе больных, где проведена только сочетанная лучевая терапия, напротив, показало, что при дозах порядка 50 Гр в области точек В опухолевые инфильтраты в малом тазу теряли отчетливость контуров. К концу курса сочетанной лучевой терапии при СОД 60 Гр в точке В в большинстве случаев наступала полная регрессия опухолевых инфильтратов в параметральной клетчатке.

В целом следует отметить, что регрессия опухолей всех форм и вариантов роста распространения при всех стадиях опухолевого процесса шейки матки заканчивалась у большинства больных в диапазоне поглощенных доз в точке, А 70−85 Гр клиническим излечением первичного очага.

Таким образом, клинические наблюдения за пациентками двух клинических групп показали более быстрые темпы регрессии распространенных форм РШМ у больных при использовании сочетанной лучевой терапии в условиях полирадиомодификации. При этом опухоли с преобладанием экзофитных форм имели более быстрые темпы регрессии по сравнению с эндофитными и, тем более, с инфильтративно-язвенными вариантами роста.

Показателем эффективности методик сочетанной лучевой терапии явился анализ ближайших результатов лечения.

Статистическая обработка проводилась в соответствии с правилами вариационной статистики при помощи программ STATISTICA 5.0 и Microsoft Excel 2000. Доверительный интервал оценивался для р < 0,05. Весь клинический материал исследовался методом динамического анализа с использованием метода Каплана-Мейера.

Сравнение показателей выживаемости в зависимости от применявшихся методик лечения показало, что кумулятивная доля выживших в основной группе за 1-ый год наблюдений составила 91% ± 6,9, против 75,4% ± 6,4 в контрольной группе (р < 0.05). Для оценки дальнейших результатов лечения был использован трехлетний прогноз кумулятивной доли выживших для основной группы больных РШМ. В основной группе результаты трехлетних наблюдений составили 70,5%, против 58,6% ± 6,2 в контрольной (р < 0.05).

Важным критерием, характеризующим клиническую эффективность метода сочетанной лучевой терапии, являлась частота и степень выраженности лучевых реакций и осложнений.

Сравнительный анализ основной и контрольной групп оказал, что лучевые реакции, возникшие в процессе проведения лучевой терапии, не превысили порог допустимых значений. Возникшие лучевые реакции позволили провести радикальные программы сочетанной лучевой терапии 60 больным в контрольной группе и 50 больным в условиях полирадиомодификации.

Анализ частоты лучевых реакций не выявил значительного увеличения в основной группе больных. Явлений ректита зарегистрировано у 5 (10%) женщин в основной группе, против 3 (5%) в контрольной. Лучевой цистит наблюдался у 4 больных (8%) в группе с радиомодификацией, против 2 больных (3%), где проведена только сочетанная лучевая терапия.

При изучении лучевых осложнений следует отметить возникновение поздних гемморрагических язвенных циститов в основной группе у 3 больных (6%), против 2 (3%) пациенток в контрольной.

Явления позднего язвенного ректита в основной группе больных были зафиксированы у 6 (12%) больных, против 4 (6%) в контрольной.

Таким образом, сравнительный анализ результатов лечения больных распространенными формами РШМ с преобладанием инфильтративно-язвенных и смешанных форм роста опухоли выявил более высокую эффективность разработанного метода сочетанной лучевой терапии в условиях применения полирадиомодификации. Результаты непосредственных и отдаленных наблюдений показали, что лучевые реакции и осложнения в основной группе существенно не превышали данных контрольной. Все это позволяет рассматривать принципиально новую схему полирадиомодификации достаточно эффективной, как с точки зрения излечения распространенных опухолевых процессов, так и в отношении минимизации риска лучевых реакций и осложнений, а в целом — обеспечения качества жизни больных.