Клинико-генетическое обоснование эффективности первичной профилактики бронхиальной астмы в группе детей, больных атопическим дерматитом

В последнее десятилетие проблема бронхиальной астмы (БА) в детском возрасте остается актуальной из-за неуклонного роста заболеваемости, инвалидизации и причиняемого социально-экономического ущерба государству и семье. В связи с этим в аллергологии достигнут определенный прогресс в изучении вопросов первичной профилактики данной патологии [12, 39, 154]. Результаты многоцентровых программ, посвященных оценке эффективности мер по развитию толерантности, элиминационных мероприятий и ранней специфической иммунотерапии, оказались противоречивыми, что вызвало необходимость разработки принципиально новой стратегии [83, 107, 186]. Направление ранней фармакотерапии в настоящее время является приоритетным в первичной профилактике БА. Механизм превентивного эффекта фармакотерапии посредством связан с предупреждением манифестацииснижения заболевания предотвращения прогрессирующего легочных функций и блокирования каскада атонического воспаления [49, 130]. В начале 90-х г. г. было проведено два исследования по иззению превентивных свойств кетотифена в отношении развития астмы у детей из групп риска. Их недостатком явилась малочисленность наблюдения за групп и. отсутствие Кроме периода того, посттерапевтического пациентами. профилактическое воздействие препарата не было оценено в отношении какихлибо предикторов развития Б, А [74, 155]. Исследование Early Treatment of the Atopic Child (ETAC) на сегодняшний день является единственной многоцентровой проспективной программой, предоставившей уникальные данные об эффективности фармакопрофилактики БА препаратом цетиризин у больных атоническим дерматитом (АД) с бытовой и пыльцевой сенсибилизацией [98]. Учитывая перспективность исследований становится и практическую значимость разработка новых подобных способов актуальной профилактической фармакотерапии. При этом специфика метода диктует обоснованность его назначения, то есть формирование групп высокого риска развития БА для последующей реализации превентивных мероприятий. С достижением этой задачи тесно связано понятие о факторах риска заболевания [31]. Поскольку БА является мультифакториальным заболеванием, ее этиология суммируется из взаимовлияния множества средовых и генетических предикторов [8, 17, 132]. Потенциальные факторы риска астмы включают значительное количество клинико-анамнестических сведений, вклад которых в развитие заболевания обсуждается. Попытка систематизации указанных факторов привела к созданию в 2001 г, критериев оценки индивидуального риска развития БА авторами Silverman М. и Martinez F [134, 163]. Однако прогностическая ценность данных шкал предикторов не изучена среди российских пациентов. Важным фактором риска БА является атопия антигениндуцированная гиперпродукция IgE с последующим эозинофильным тканевым воспалением. В большинстве случаев ранним клиническим проявлением атонии является АД, что обусловлено анатомо-физиологическими особенностями кожи в детском возрасте [4, 35, 36]. Риск реализации БА у детей с АД в первые 3−4 года жизни составляет 20−30% и возрастает при сочетании с дополнительными предикторами [12, 98]. В связи с этим наиболее оправдан поиск биологических факторов прогноза БА у детей, страдающих АД, т.к. они представляют собой группу риска по развитию данного заболевания. Важнейшими застниками воспаления при БА являются обеспечение провоспалительные цитокины, основная функция которых межклеточной кооперации в иммунном ответе [20, 124]. Особое место в патогенезе БА отводится провоспалительным цитокинам IL-4 и IL-5, т.к. они являются инициаторами каскада реакций, приводящих к выбросу медиаторов и миграции эффекторных клеток в очаг атонического воспаления [30, 86, 179]. Биологические эффекты IL-4 связаны с регуляцией синтеза IgE, гиперпродукция IL-5 при БА ассоциирована с антигениндуцированным эозинофильным воспалением в респираторном тракте [27, 35, 37]. Значительный интерес вызывает изучение молекулярно-генетических основ предрасположенности к повышенной продукции данных цитокинов, а также ассоциации обнаруженных генетических предикторов с развитием БА. Основные функции IL-4 реализуются посредством его рецептора на клетках-мишенях (нейтрофилах, макрофагах, Ти В-лимфоцитах) [27]. Ген ацепи рецептора IL-4 (IL4RA) локализован на участке 16р12.1−11.2- установлена ассоциация ряда его полиморфизмов с атопической патологией и БА. Различными авторами была подтверждена предиктивная значимость полиморфизма 551Q/R тояа.1Ь4ЯА в формировании астмы [150, 170]. Ген IL5 расположен на участке 5q31.1 в тандемном кластере генов медиаторов аллергического ответа [141, 142]. При генотипировании пациентов с семейной эозинофилией в промоторной области данного гена обнаружен полиморфизм -703С/Т [101]. В совместном исследовании НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН и Сибирского государственного медицинского университета установлена ассоциация между полиморфизмами -703С/Т гена IL5, 551Q/RгенаIL4RAHBA [24,37]. Таким образом, многочисленные исследования, касающиеся предикторов БА, не решили всех вопросов в области профилактики Дальнейшее изучение роли клинико-анамнестических и заболевания. биологических факторов прогноза БА представляет определенную ценность, т.к. дает дополнительную информацию о риске развития заболевания. Положительные результаты поисков новых предикторов БА позволят более обоснованно формировать группы риска, что является очень важным при использовании превентивной фармакотерапии в целях первичной профилактики данной патологии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Установить значение клинико-анамнестических и генетических факторов риска БА для первичной профилактики заболевания в группе детей, больных АД. ЗАДАЧИ: 1. Изучить обоснованность (практическое значение) шкал-предикторов БА, предложенных Martinez F. (2001), Silverman М. (2001), для больных АД. 2. Оценить роль полиморфизмов -703С/Т гена IL5 и 551Q/R гена IL4RA в подверженности к БА у детей, больных АД. 3. Сопоставить вклад генетических и внешнесредовых компонент в реализацию БА в группе детей, больных АД. 4. Провести первичную профилактику БА препаратом цетиризин и оценить ееэффективность у больных АД в зависимости от выявленных клинико-. генетических факторов риска. Ь1АУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые в российской клинической практике изучена обоснованность применения шкал-предикторов развития БА, предложенных Martinez F, (2001), Silverman М. (2001) — установлено, что данные шкалы являются высокочувствительными и высокоспецифичными в оценке прогноза Б, А у больных АД. Получены дополнительные доказательства повышенного содержания эозинофилов в назальном секрете больных с АД как прогностического критерия для БА. Впервые установлена ассоциация аллеля -703С полиморфизма -703С/Т гена IL5 с подверженностью к БА у детей, страдаюш-их АД. Сочетание генотипов -703СС 551RR связано с высоким риском развития БА у детей с АД. 10 Обнаружена связь полиморфизма 551Q/R гена IL4RA с формированием атонической патологии (АД, БА в сочетании с АД) в детском возрасте. Обоснована эффективность использования превентивной фармакотерапии препаратом цетиризин БА у больных АД. Новым является установление наибольшей эффективности первичной профилактики у пациентов с позитивными результатами тестирования по критериям Martinez и Silverman. Впервые выявлено, что носительство аллеля -703Т полиморфизма 703С/Т гена IL5 сопряжено с низкой эффективностью мероприятий превентивной фармакотерапии. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗР1АЧИМОСТЬ Оценка степени риска развития БА с помощью критериев Martinez F. и Silverman М., а также выявление генетических предикторов данной патологии могут быть рекомендованы для использования в широкой клинической практике. Выявление дополнительных биологических факторов прогноза БА у детей, больных АД, необходимо для обоснованного формирования групп риска и реализации в них мероприятий превентивной фармакотерапии. Внедрение программ первичной профилактики БА и прогнозирование ее течения повысит качество оказания профилактической помощи детскому населению и позволит решить ряд социально-экономических проблем государства и семьи, связанных с «атоническим маршем». ВНЕДРЕНИЕ Полученные результаты используются в работе областного детского центра клинической иммунологии и аллергологии (Областная детская больница, г. Томск), а также в учреждениях практического здравоохранения г. Сургута и г. Тюмени. Новые научные данные, полученные при выполнении исследования, использзпются в программах учебного процесса студентов лечебно-профилактического, педиатрического и медико-биологического 11 факультетов на кафедре факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ. ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. Клинико-анамнестические факторы риска бронхиальной астмы, в том числе шкалы, предложенные Martinez F. (2001) и Silverman М. (2001), являются высокоинформативными критериями в оценке прогноза заболевания у детей с атоническим дерматитом. 2. Полиморфизм -703С/Т гена IL5 ассоциирован с высоким риском развития бронхиальной астмы у больных атопическим дерматитом. Полиморфизм 551Q/R гена рецептора IL-4 связан с формированием атонической патологии в детском возрасте (атопический дерматит, бронхиальная астма в сочетании с атопическим дерматитом). 3. Проведение превентивной фармакотерапии бронхиальной астмы пациентам с атопическим дерматитом является эффективным мероприятием первичной профилактики заболевания. При формировании групп риска для назначения фармакопрофилактики обосновано использование клиникоанамнестических и генетических предикторов заболевания. АПРОБАЦИЯ Материалы исследования доложены и обсуждены на конгрессах молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2003, 2004, 2005 г. г.), на межрегиональных научно-практических конференциях молодых ученыхпедиатров «Здоровье детей наше будущее» (Томск, 2003, 2004 г. г.), XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г.), на проблемной комиссии по педиатрии, на заседаниях кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (Томск, 2003, 2004, 2005 г. г.). Результаты исследования получили высокую оценку и заняли призовые места в рамках конкурсов назных работ молодых ученых XII 12 Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г.) и конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005 г.). Опубликовано 20 печатных работ, 13 из которых посвящены основным.

1. Основными факторами риска бронхиальной астмы у детей с атоническим дерматитом являются: наличие атопической патологии у родственников по линии матери и больных астмой среди родственников первой степени родства (OR 3,48- р<0,05), курение матери во время беременности (OR 2,7- р<0,05), рецидивирующие респираторные инфекции на первом году жизни ребенка (OR 16,06- р<0,05), искусственное вскармливание (OR 5,61- р<0,05) и ранний дебют атонического дерматита (OR 12,1- р<0,05). Клинико анамнестические характеристики, предложенные Martinez и Silverman, являются высокочувствительными и высокоспецифичными для прогноза развития бронхиальной астмы у детей с атоническим дерматитом.

2. Повышенное содержание эозинофилов в назальном секрете у больных атоническим дерматитом раннего возраста имеет высокую прогностическую ценность и является биологическим фактором риска развития бронхиальной астмы.

3. Аллель-703С полиморфизма -703С/Т гена iL5 и сочетание генотипов.

•703СС / 551RR ассоциированы с высоким риском развития бронхиальной астмы у детей с атоническим дерматитом (OR=l, 73- р<0,05 и OR=3,15- р<0,05 соответственно).

4. Установлена связь аллеля 551R полиморфизма 551Q/R гена/Z-^i^ с атопией, что указывает на его предиктивное значение в ранней диагностике аллергических заболеваний у детей (0R=1,61- р=0,04).

5. Превентивная фармакотерапия препаратом цетиризин у больных атоническим дерматитом предотвращает эволюцию бронхообструктивного синдрома и приводит к снижению частоты формирования бронхиальной астмы, особенно у детей с высокой степенью риска развития заболевания по шкалам Martinez и Silvermanна фоне фармакопрофилактики манифестация бронхиальной астмы наблюдается в более поздние сроки.

6. Аллель -703Т полиморфизма -703С/Т гена IL5 сочетается с низкой эффективностью мероприятий первичной профилактики бронхиальной астмы и, возможно, с формированием более тяжелых форм заболевания.

7. Для больных атопическим дерматитом с высоким риском развития бронхиальной астмы необходимы мероприятия диспансерного наблюдения в амбулаторно-поликлинических условиях, включающие ежеквартальное мониторирование клинического статуса и респираторных симптомов ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Критерии, предложенные Martinez F. (2001) и Silverman М. (2001) следует использовать в широкой педиатрической практике для оценки прогноза развития бронхиальной астмы у больных атоническим дерматитом.

2. Доступный и экономичный метод оценки содержания эозинофилов в назальном секрете у пациентов с атоническим дерматитом может использоваться для выявления групп риска по формированию бронхиальной астмы в амбулаторно-поликлинической практике.

3. Молекулярно-генетическое тестирование на предмет выявления носительства аллеля 703 С полиморфизма 703С/Т гена IL5 может быть использовано с целью формирования групп риска для более обоснованного назначения первичной профилактики бронхиальной астмы.

4. Для больных атоническим дерматитом раннего возраста с выявленными, — клинико-анамнестическими и биологическими факторами риска бронхиальной астмы разработан план диспансерного наблюдения (ежеквартальное мониторирование клинического статуса, респираторных симптомов, консультации оториноларинголога) и рекомендовано назначение препарата цетиризин в дозе 0,25 мг/кг/сут в режиме непрерывной превентивной фармакотерапии в течение 12 месяцев.