Механизмы монооксигеназных реакций
Отщепление аминных групп от лекарственных препаратов чаще всего приводит к потере фармакологического эффекта. Что касается токсического действия, то оно может и уменьшиться, и увеличиться в зависимости от строения исходного вещества. Наиболее изученной реакцией окислительного дезаминирования в микросомах печени является метаболизм амфетамина: Окисление алифатических соединений можно представить… Читать ещё >
Механизмы монооксигеназных реакций (реферат, курсовая, диплом, контрольная)
В реакциях монооксидазной системы цитохром Р-450 является структурой, связывающей как субстрат, так и кислород.
Функционирование монооксидазных систем происходит в несколько этапов:
- • субстрат связывается с окисленной формой железа цитохрома Р-450;
- • электрон, поставляемый НАДФН-зависимым флавопротсином, переносится на энзим-субстратный комплекс, железо цитохрома Р-450 при этом восстанавливается;
- • молекулярный кислород внедряется в восстановленный энзим-субстратный комплекс, образуя трехкомпонентную систему;
- • к образованному тройному комплексу присоединяется второй электрон, доставленный НАДН-зависимым цитохромом Ьь> активируя атом кислорода в составе тройного комплекса;
- • происходит распад тройного комплекса с образованием молекулы воды, окисленного субстрата и свободного цитохрома Р-450 с окисленным железом, причем последний готов принять участие в новых циклах окисления.
Данный механизм имеет циклический характер, в результате чего цитохром Р-450 многократно может участвовать в реакциях гидроксилирования (рис. 32.3).
Микросомальные ферментные системы катализируют следующие реакции окисления (гидроксилирования) ксенобиотиков.
Рис. 32.3. Механизм гидроксилирования ксенобиотиков микросомальными монооксигеназами: SH — восстановленный субстрат.
Окислительное деалкилирование связано чаще всего с отщеплением алкильных групп от атомов N, О и S в молекуле ксенобиотика.
N-Деалкилирование — основной способ метаболизма вторичных и третичных аминов, т. е. их деметилирование. Эти реакции наиболее подробно изучены применительно к наркотикам и анальгетикам. Например, деметилирование морфина по азоту приводит к образованию норморфина и альдегида:
Данная реакция, как и все последующие НАДФН-зависимые реакции окисления, протекают с участием цитохрома Р-450 и флавопротеина. О-Деалкилирование ксенобиотиков проходит по общей схеме:
По принципу О-деметилирования в печени человека метаболизируют кодеин, колхицин, папаверин и другие препараты. В результате О-деметилирования кодеина образуется морфин, что объясняет обезболивающее действие кодеина:
О-дсалкилированис фенацитина приводит к образованию ацетаминофена:
По типу S-деалкилирования метаболизируют ряд тиоэфиров, в результате образуется тиол и альдегид:
Окисление ароматических соединений приводит к образованию соединений фенольного типа в результате включения гидроксильной группы в ароматическое кольцо. Гидроксилированию в организме подвергаются многие барбитураты. В качестве примера можно привести метаболическое превращение фенобарбитала:
Окисление алифатических соединений можно представить следующим образом: RCH3 —* RCH2OH. Данные вещества легко гидроксилируются в соответствующие спирты при помощи микросомальных ферментов. Например, пропилбензол в результате а-окисления превращается в этилфенилкарбинол. В другом варианте (со-окисление) из пропилбензола образуется бензойная кислота:
По данному механизму в результате а-окислсния гидроксилируются, в частности, боковые цепи барбитуратов.
Многие лекарственные вещества содержат в своем составе атом азота, окисление которого изменяет как фармакологические, так и токсические свойства ксенобиотиков. Образование /V-оксидов характерно для первичных, вторичных и третичных аминов, однако цитохром Р-450 способен окислять только первичные амины:
JV-Оксид диметиланилина может быть конечным продуктом окисления или же интермедиантом в реакции метаболизма диметиланилина. Для ряда соединений, например импрамина, никотинамида и др., образование W-оксндов — основной путь их метаболизма.
Отщепление аминных групп от лекарственных препаратов чаще всего приводит к потере фармакологического эффекта. Что касается токсического действия, то оно может и уменьшиться, и увеличиться в зависимости от строения исходного вещества. Наиболее изученной реакцией окислительного дезаминирования в микросомах печени является метаболизм амфетамина:
S'-Окисление и десульфирование наименее изученный тип монооксигеназных реакций. Однако участие в этих реакциях цитохрома Р-450 было доказано посредством ингибиторного анализа. Примером S-окисления можно привести метаболическое превращение хлорпромазина:
Реакция десульфирования, т. е. замещения серы кислородом, также протекает с участием цитохрома Р-450 по схеме: