Неэффективный курс химиотерапии

У больного сохраняется или появляется бактериовыделение на 5-м мес химиотерапии и позже. У больного в начале курса химиотерапии МБТ не выделялись, однако имеет место отрицательная клинико-рентгенологическая динамика.

Досрочное прекращение химиотерапии. Больной прервал лечение на 2 мес и более.

Смерть. Больной умер во время курса химиотерапии от любой причины.

Больной выбыл из-под наблюдения учреждения, проводившего химиотерапию (в другую административную территорию или ведомство), и результат курса химиотерапии неизвестен.

Возможная множественная лекарственная устойчивость/резистентность.

Если результаты проведенного лечения заставляют предполагать устойчивость к изониазиду и рифампицину, то лечение такого больного крайне затруднительно. Резервные препараты являются более слабыми и вызывают много побочных эффектов. Такой больной должен получать лечение в условиях специализированного стационара.

ПРИНЦИПЫ ХИМИОТЕРАПИИ

Основные принципы химиотерапии туберкулёза:

Использование научно обоснованных и разрешённых в России противотуберкулёзных препаратов, комплексность, непрерывность, адекватная длительность терапии и её контроль.

Оценка эффективности химиотерапии всегда осуществлялась с клинических позиций. Основной задачей было не только стойкое прекращение бактериовыделения, но и полная ликвидация клинических проявлений болезни и заживление туберкулёзных очагов в поражённом органе, а также максимальное восстановление нарушенных функций организма и трудоспособности.

На клиническую эффективность противотуберкулёзных препаратов влияют различные факторы, такие как:

численность микобактериальной популяции, её чувствительность к применяемым лекарствам, концентрация препарата, степень проникновения лекарственного вещества в участей поражения и активность в них, способность препаратов действовать на внеи внутриклеточные (фагоцитированные) микобактерии туберкулёза.

При оценке эффективности химиотерапии необходимо представлять, что в очаге активного специфического воспаления находятся 4 популяции микобактерий туберкулёза, которые отличаются по локализации (внеили внутриклеточно расположенные), лекарственной устойчивости и активности метаболизма.

• 1. Активно размножающаяся популяция МБТ в условиях высокого содержания кислорода и нейтрального pH в жидком творожистом материале, который покрывает стенки каверны. Эта популяция служит источником присутствия МБТ в мокроте и окружающей среде, в связи с чем является наиболее заразной.
• 2. Популяция МБТ, имеющаяся в кислой pH среде, главным образом в полостях распада. Предполагают, что МБТ в таких условиях растут очень медленно.
• 3. Популяция МБТ, содержащаяся в твердом творожистом содержимом. МБТ такой популяции остаются неактивными или размножаются медленно или периодически.
• 4. Предполагают, что существует популяция неактивных МБТ.

Метаболическая активность выше у внеклеточно расположенных микобактерий туберкулёза, ниже у внутриклеточных и минимальна у персистирующих форм.

При проведении химиотерапии большое значение имеет лекарственная устойчивость микобактерий туберкулёза:

В большой и активно размножающейся микобактериальной популяции всегда есть небольшое количество «диких» мутантов, устойчивых к противотуберкулёзным препаратам. Мутантные бактерии, устойчивые к изониазиду или стрептомицину, встречаются с частотой 1:1000 000, устойчивые к рифампицину- 1:100 000 000, устойчивые к этамбутолу — 1:100 000.

Поскольку в каверне диаметром 2 см находится около 100 млн микобактерий туберкулёза, то там заведомо есть устойчивые к противотуберкулёзным препаратам мутанты. При правильном проведении химиотерапии наличие этих мутантов значения не имеет. Однако при неадекватных режимах химиотерапии, применении нерациональных сочетаний противотуберкулёзных препаратов, использовании неправильно рассчитанных доз появляются благоприятные условия для размножения лекарственно-устойчивых МТ.

Основным фактором риска развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза является неэффективное лечение, особенно прерванное и незаконченное.

По мере затихания туберкулёзного воспаления при проведении химиотерапии численность микобактериальной популяции уменьшается вследствие разрушения микобактерий туберкулёза. Клинически это проявляется уменьшением количества бактерий в мокроте.

При химиотерапии в организме больного сохраняется часть микобактерий туберкулёза. которые находятся в состоянии персистирования. Персистирующие микобактерии туберкулёза нередко выявляют только при микроскопическом исследовании, так как при посеве на питательные среды они не дают роста. В качестве одного из вариантов персистирования микобактерий туберкулёза возможна их трансформация в L-формы, ультрамелкие и фильтрующиеся формы. На этом этапе, когда интенсивное размножение микобактериальной популяции сменяется состоянием персистирования, возбудитель нередко находится главным образом внутриклеточно (внутри фагоцитов).

Чувствительность популяций МБТ к противотуберкулезным препаратам.

• 1. Активно размножающаяся популяция МБТ в жидком творожистом материале, имеющем нейтральный pH, наиболее чувствительна к изониазиду и в меньшей степени — к рифампицину, стрептомицину и этамбутолу.
• 2. В отношении популяции МБТ, содержащейся в кислой pH среде, пиразинамид является активным, особенно в уничтожении МБТ, находящихся внутри клеток.
• 3. Популяция МБТ, имеющаяся в твердом творожистом содержимом, наиболее эффективно уничтожается рифампицином.

Изониазид, рифампицин, протионамид, этамбутол, циклосерин и фторхинолоны обладают примерно одинаковой активностью в отношении внутрии внеклеточно расположенных микобактерий туберкулёза.

Аминогликозиды и капреомицин обладают значительно меньшей бактериостатической активностью в отношении внутриклеточных форм.

Пиразинамид при относительно небольшой бактериостатической активности усиливает действие изониазида, рифампицина, этамбутола и других препаратов, очень хорошо проникает внутрь клеток и обладает выраженной активностью в кислой среде, которая бывает в очаге казеозного поражения.

При химиотерапии туберкулеза наличие в организме больного одновременно разных популяций МБТ, в отношении которых противотуберкулезные препараты имеют неодинаковую активность, обосновывает применение комбинаций из нескольких бактерицидных препаратов в начальной (интенсивной) фазе лечения.

Поскольку риск возникновения резистентных МБТ сохраняется до тех пор, пока популяции МБТ не будут существенно уменьшены, антибактериальная терапия должна проводиться в течение длительного времени.

Одновременное назначение нескольких противотуберкулёзных препаратов (не менее 4) позволяет завершить курс лечения до появления лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза или же преодолеть устойчивость возбудителя к одному или двум препаратам.

В связи с различным состоянием микобактериальной популяции на разных этапах болезни научно обоснованным является деление химиотерапии туберкулёза на два периода или на две фазы лечения.

I. Начальная, или интенсивная, фаза лечения направлена на ликвидацию клинических проявлений заболевания:

максимальное воздействие на популяцию микобактерий туберкулеза (подавление быстрого размножения и активного метаболизма) с целью прекращения бактериовыделения;

уменьшение количества лекарственно-устойчивых мутантов и предотвращение развития вторичной лекарственной устойчивости;

уменьшение инфильтративных и деструктивных изменений в органах Для лечения туберкулёза в интенсивной фазе применяют 5 основных противотуберкулёзных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин в течение 2−3 мес.

Изониазид, рифампицин и пиразинамид составляют ядро комбинации при воздействии на микобактерии туберкулёза.

При этом необходимо подчеркнуть, что изониазид и рифампицин одинаково эффективно воздействуют на все группы микобактериальной популяции, находящиеся в очаге туберкулёзного воспаления.

Изониазид бактерицидно воздействует на микобактерии туберкулёза, чувствительные к обоим препаратам, и убивает устойчивых к рифампицину возбудителей.

Рифампицин также убивает микобактерии туберкулёза, чувствительные к двум этим препаратам, и, что особенно важно, оказывает бактерицидный эффект на устойчивые к изониазиду микобактерий туберкулеза, рифампицин эффективен в отношении персистирующих микобактерий туберкулёза, если они начинают «просыпаться» и усиливать свою метаболическую активность. В этих случаях лучше применять рифампицин, а не изониазид.

Добавление к этим препаратам пиразинамида, этамбутола и фторхннолонов усиливает воздействие на возбудителя и препятствует формированию вторичной лекарственной устойчивости.

В случаях лекарственно-устойчивого туберкулёза возникает вопрос об использовании резервных противотуберкулёзных препаратов, комбинирование которых и длительность приёма до сих пор носят в основном эмпирический характер.

I. В фазе продолжения лечения воздействуют на оставшуюся, медленно размножающуюся микобактериальную популяцию.

Метаболическая активность микобактерий туберкулёза в такой популяции низкая, возбудитель находится в основном внутриклеточно в виде персистируюших форм.

На этом этапе главными задачами являются:

предупреждение активного размножения оставшихся бактерий, обеспечение дальнейшего уменьшения воспалительных изменений и инволюцию туберкулезного процесса;

восстановление функциональных возможностей больного.

• 1. Лечение необходимо проводить в течение длительного периода времени, чтобы обезвредить микобактериальную популяцию, которая в силу своей низкой метаболической активности плохо поддаётся уничтожению с помощью противотуберкулёзных препаратов.
• 2. Важно, чтобы в течение всего периода лечения больной регулярно принимал противотуберкулёзные препараты. Методы, обеспечивающие контроль регулярности приёма лекарств, тесно связаны с организационными формами лечения в стационарных, санаторных и амбулаторных условиях, когда больной должен принимать назначенные препараты только в присутствии медицинского персонала.
• 3. При использовании противотуберкулёзных препаратов следует иметь в виду, что эффективность того или иного средства зависит также от дозы и способа введения:

Суточную дозу противотуберкулёзных препаратов вводят за раз, и только в случае появления побочных эффектов она может быть разделена максимум на 2 приёма. В такой ситуации интервалы между приёмами по возможности должны быть минимальными.

С точки зрения эффективности воздействия на возбудителя туберкулёза такой режим приёма противотуберкулёзных препаратов считают оптимальным. Однако довольно часто возникают проблемы, связанные с возможными побочными эффектами противотуберкулёзных препаратов. В этих случаях неизбежны изменения в режиме приёма лекарств.

Можно использовать ежедневное дробное введение суточной дозы препарата или прерывистый приём полной дозы (3 раза в неделю), можно увеличить интервал между приёмом разных препаратов, изменить способ введения препарата.

Помимо ежедневного приёма химиопрепаратов, существует методика интермиттирующего применения лекарств. Интермиттирующий, или прерывистый, приём лекарственных средств уменьшает вероятность возникновения побочных реакций.

Основан этот метод на последействии химиопрепаратов, которые оказывают бактериостатическое действие на микобактерии туберкулёза не только в условиях их высокой концентрации в сыворотке крови, но и после выведения из организма в течение 2 дней и более.

Для прерывистого применения пригодны почти все противотуберкулёзные препараты: изониазид, рифампицин, стрептомицин, канамицин, амикацин, этамбутол, пиразинамид. Они обладают достаточной эффективностью, если их применять 3 раза в неделю. При интермиттирующей химиотерапии доза препаратов должна быть выше, чем при ежедневном их приёме.

4. Следует отметить, что отдельные противотуберкулёзные препараты можно вводить:

не только внутрь или внутримышечно, но и внутривенно капельно или струйно.

Применяют внутрибронхиальные вливания, ингаляции аэрозолей, ректальное введение (клизмы, свечи).

Для оценки эффективности химиотерапии используется квартальный когортный анализ (наблюдают за группой пациентов с одинаковой продолжительностью лечения). Такой подход позволяет оценивать результаты стандартных режимов химиотерапии как для контроля регулярности приёма противотуберкулёзных препаратов, так и для определения пациентов, которым требуется индивидуальная коррекция лечебной тактики.