Капецитабин. 
Cтруктура и действие фторурацила и его пролекарств

Фармакокинетика:

Всасывание. После приема внутрь капецитабин всасывается быстро, затем происходит его трансформация в метаболиты 5`-дезокси-5-фторцитидин (5`-ДФЦТ) и 5`-дезокси-5-фторуридин. Пища снижает скорость всасывания капецитабина, но на величину кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-дезокси-5-фторуридина и следующего метаболита 5-ФУ не сильно влияет. При назначении капецитабина после еды в дозе 1250 мг/м<sup>2</sup> на 14-ые сутки максимальные концентрации в плазме капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5`-дезокси-5-фторуридина, 5-ФУ составили соответственно: 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации составило 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 часа.

Распределение. Исследование «in vitro» в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5-ДФЦТ, 5'-дезокси-5-фторуридина и 5-фторурацила связь с белками (в основном, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм. Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5' - ДФЦТ, который затем переходит в 5'-дезокси5-фторуридин под действием цитидиндезаминазы, которая находится основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейший метаболизм до активного цитотоксического метаболита 5-фторурацила происходит в основном в ткани опухоли под влиянием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы. AUC для 5-фторурацила в плазме в 6−22 раза ниже, чем после внутривенного введения 5-фторурацила в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина проявляют цитотоксичность только после преобразования в 5-фторурацил и метаболиты 5-фторурацила. Затем 5-фторурацил катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро-5-фторурацила (ФУН₂), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и а-фтор-В-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение. Период полувыведения из организма капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'дезокси-5-фторуридин, 5-фторурацил и а-фтор-В-аланина составляет 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 часа. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5-ДФЦТ и 5'-дезокси5-фторуридина на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC 5-фторурацила возрастала к 14-ому дню на 30−35% и больше не увеличивалась. После приема внутрь капецитабина его метаболиты выводятся в основном с мочой. Большая часть принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально.

Фармакодинамика: капецитабин — пероральный цитостатик, который активируется в тканях опухоли и оказывает на нее избирательное цитотоксическое действие. «In vitro» капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, «in vivo» метаболизируется в 5-фторурацил, который подвергается дальнейшему превращению. Образование 5-фторурацила происходит, в основном, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы, что уменьшает системное воздействие 5-фторурацила на здоровые ткани организма. Последовательная трансформация капецитабина в 5-фторурацил создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. Концентрация 5-вторурацила в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3.2 раза, после перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки. Соотношение концентраций 5-фторурацила в тканях опухоли и плазме — 21.4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме — 8.9. Активность тимидинфосфорилазы в колоректальной опухоли выше в 4 раза, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолeвых клетках у больных раком толстой кишки желудка, молочной железы, шейки матки и яичников содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5' - дезокси-5-фторуридин в 5-фторурацил, чем в соответствующих здоровых тканях.

И здоровые, и опухолевые клетки превращают 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ) и 5-фторурацил в 5-фтор-2;

дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух разных механизмов. Во-первых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее 5-фторуридина трифостфат вместо уридина трифосфата. Эта «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка. Во-вторых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5−10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание ингибирует образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который очень важен для синтеза ДНК, так как недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. [3, 5, 6, 11, 12−19].