Нейроэндокринные особенности пубертатного периода

Эндокринологическими исследованиями установлено, что в процессе полового созревания выделяются отдельные стадии, каждая из которых характеризуется принципиально разными гормональными ситуациями. Роль гормонов в обменных процессах, обеспечивающих тканевой метаболизм, определяет специфику функционирования физиологических систем на разных стадиях полового созревания. Анализ параметров функционирования физиологических систем подростков, дифференцированных по возрасту, полу и стадиям полового созревания, позволил установить, что особенно существенные изменения в функционировании организма, связанные с эндокринными сдвигами, происходят в начале подросткового возраста (11−12 лет у девочек и 12−14 лет у мальчиков).

Многочисленные клинические и эксперементальные наблюдения указывают на активные влияния коры головного мозга на процесс полового созревания. В подростковом возрасте заканчивается формирование коры больших полушарий, создаются новые проводящие пути. Особенно интенсивно развиваются ассоциативные волокна, осуществляющие связь отдельных областей коры головного мозга между собой и с подкорковыми образованиями. Параллельно с быстрым развитием ЦНС у подростка происходит усложнение всех реакций на внешние и внутренние раздражения, в частности гормональные.

В возрасте от 12 до 18 лет гипоталамическая область и гипофиз достигают максимального структурного развития и совершенствования функций. Морфологическое формирование паравентрикулярных и супраоптических ядер гипоталамуса заканчивается к 7 годам жизни; происходит интенсивный рост серого бугра и структур переднего гипоталамуса, завершающийся в 13−17 лет. Бурно растут связи переднего отдела межуточного мозга с гипофизом. Васкуляризация гипоталамо-гипофизарной области в возрасте 15−19 лет достигает наибольшей степени: в подбугорье развивается вторичная прекапиллярная и капиллярная сеть, устанавливаются более интимные связи с гипофизом.

Становление гормональных функций аденогипофиза происходит еще во внутриутробном периоде, и у новорожденного аденогипофиз является структурно дифференцированным и функционально активным. В постнатальном периоде развития его размеры увеличиваются, достигая максимума в 8−11 лет. Полное формирование гипофиза в морфологическом и функциональном отношении заканчивается к пубертатному периоду: масса его удваивается, увеличивается количество базофильных и эозинофильных клеток, усиливается их окраска, интенсивно растут межуточная и задняя доли.

Бурное анатомическое развитие гипоталамо-гипофизарной системы приводит к усилению ее гормональной активности. Так, на определенном этапе отмечается усиление выработки СТГ, что проявляется усиленным ростом, а у некоторых подростков—даже временным появлением акромегалоидных черт. До 14 лет увеличение секреции СТГ отмечается, как у мальчиков, так и у девочек. В возрасте 15−18 лет уровень гормона продолжает повышаться только y девочек. У подростков также возрастает выработка ТТГ, что приводит к увеличению содержания тиреоидных гормонов (И.В. Каюшева, 1980). Отмечено повышение уровня свободного тироксина и продуктов его метаболизма. Может возникнуть физиологическая юношеская гиперплазия щитовидной железы II и даже III степени, сопровождающаяся значительным ростом фолликулов с жидким коллоидом. Юношеская гиперплазия щитовидной железы может несколько предшествовать установлению менструального цикла или совпадать с ним, исчезая спонтанно через 3−4 года после окончания пубертации. Поскольку тиреоидная функция активизируется, особенно у девочек, ускоряются обменные процессы. Возрастающее влияние щитовидной железы в период полового созревания также можно объяснить повышением чувствительности тканей к тиреоидным гормонам (И.В. Каюшева, 1980). Без этого физиологического повышения функции щитовидной железы невозможно нормальное развитие половой системы.

В периоде полового созревания начинает функционировать гипоталамо-гипофизарно-герминативная система. Половая дифференцировка гипоталамуса происходит еще в период внутриутробного развития — складывается мужской или женский тип секреции GRF и гонадотропинов. Гипоталамус обладает половой специфичностью: в гипоталамусе мужского организма имеется только тонический центр регуляции гонадотропной функции, в женском — циклический центр, локализующийся в переднем гипоталамусе. Такая сложность строения делает гипоталамус женского организма более уязвимым к вредоносным воздействиям (Я.Х. Туракулов, Л. А. Муртазаева, 1992). Центры межуточного мозга, регулирующие тоническую секрецию гонадотропных реализующих факторов, находятся в базально-туберальных структурах (т.е. в гипофизотропной зоне гипоталамуса), центры циклической регуляции — в его передних ядрах. Половое созревание происходит вследствие постепенного гетерохронного включения центральных нейросекреторных структур гипоталамуса по мере достижения ими определенной степени зрелости. Первыми созревают и начинают функционировать структуры гипоталамуса, обеспечивающие тоническую секрецию гонадотропинов, позднее—структуры, обеспечивающие циклическую их секрецию. Созревание высших (гипоталамических) структур, регулирующих функцию репродуктивной системы женского организма, начинается в 8−9 лет и заканчивается в 16−17 лет, у мальчиков — в среднем на 2 года позднее.

Гипоталамус детей в допубертатном периоде более чувствителен к торможению секреторной функции половыми стероидами (по механизму обратной связи), чем после достижения половой зрелости, когда наоборот, чувствительность гонад к гонадотропинам возрастает. Тормозящее действие приписывают также эпифизу, обладающему антигонадотропной активностью. Ингибирующее воздействие эпифиза на репродуктивную систему осуществляется через гипоталамо-гипофизарный комплекс (Е.И. Чазов и В. А. Исаченков, 1974).

В переходе к половой зрелости могут играть роль возрастные изменения в продукции антигонадотропных факторов, обнаруженных рядом исследователей в моче детей; ингибирующее действие этих факторов к периоду полового созревания значительно снижается (И.В. Каюшева, 1980).

Огромную роль в синхронизации взаимовлияний иммунной и энодокринной систем играет гипоталамус. Он является той структурой, в которой реализуется информация, поступающая через центральную нервную систему из внешней среды и информация из внутренней среды.

Известно, что ЦНС осуществляет контроль деятельности гипоталамо-гипофизарного комплекса посредством нейротрансмиттеров — биогенных аминов, опиоидных нейропептидов, гипоталамических и гипофизиарных гормонов.

Центральным регулятором эндокринной функции организма является гипофиз, особенно его передняя доля. Аденогипофиз — это комплексное образование, синтезирующее и секретирующее 6 главных гормонов: кортикотропин, соматотропин, тиротропин, меланостимулирующий гормон, фолитропин, лютропин.

Для большинства гормонов гипофиза характерно наличие отрицательного ингибирующего контроля (feed back), который совершается через концентрацию в крови гормонов, вырабатываемых эндокринной железой. Гормоны периферических желез осуществляют свой отрицательный feed back контроль, первично воздействуя на нейросекреторные нейроны в гипоталамусе (В.Ф. Коколина, 1998).

Гипоталамус связан с аденогипофизом в единую функциональную систему. В нем находятся центры, контролирующие аденогипофизарные функции. Они получают информацию о состоянии внешней и внутренней среды. Кроме того, в гипоталамусе расположен «ритмический центр», обеспечивающий периодические изменения активности тропных функций, что дает возможность гипоталамусу выполнять координирующие функции. ЦНС осуществляет регуляцию функций аденогипофиза через гипофизарные гормоны или факторы, обладающие как возбуждающими (либерины), так и тормозящими (статины, ингибиторы) эффектами.

Открытие пептидных гормонов в мозге явилось важным звеном для развития нейроэндокринологии. Эти вещества были идентифицированы как ключевые регуляторы функций передней доли гипофиза.

В то же время гипоталамические гормоны — это только часть комплексной системы, контролирующей функционирование передней доли гипофиза, которая включает кроме гипоталамических пептидов, классические нейротрансмиттеры и пептидные нейротрансмиттеры, в частности опиоидные нейропептиды.

Некоторые анатомические особенности гипоталамуса подростков делают его уязвимым при ряде патологических процессов в ЦНС (В.Ф. Коколина, 1994). Гипоталамус имеет наиболее развитую сосудистую сеть, отличающуюся высокой проницаемостью для крупных белковых молекул. Это облегчает проникновение через сосудистую систему гипоталамуса токсических и нейротропных агентов (вирусов). Близость расположения ядер гипоталамуса к ликвороносным путям способствует получению химической информации из организма и облегчает удаление продуктов жизнедеятельности, но это делает гипоталамус чуствительным к колебаниям внутричерепного давления в желудочках мозга. К факторам, повреждающим гипоталамус относятся психотравмирующие ситуации, черепно-мозговые травмы, менингит, интоксикации, тяжелые, часто повторяющиеся вирусные заболевания (Н.В. Кобозева, Н. Н. Кузнецова, 1998), очаги латентной инфекции, чрезмерная умственная нагрузка (Гуркина Ю.А., 1993). Все эти травмирующие агенты возникают в подростковом периоде, что вызывает сбой в работе гипоталамуса.

Гипоталамическая недостаточность у детей 10−15 лет встречается в 5% случаев, причем 75% ее приходится на препубертатный и пубертатный период (Соловьев А.Д., Воробьева О. В., 1994). Гипоталамус подростка более чувствителен к регуляции по типу обратной связи со стороны половых желез, чем гипоталамус взрослых людей.

Пубертатный период предрасполагает к развитию гипоталамической дисфункции.

При гипоталамической разбалансировке отмечаются неврозоподобные состояния, которые выражаются в головной боли, общей слабости, раздражительности, снижении памяти, вегетативных нарушениях: ассимметрии артериального давления, умеренной артериальной гипертензии, иногда постоянном субфебрилитете и вегетососудистых кризах.

Недостаточность периферической вегетативной нервной системы связана, видимо с конституционально-приобретенными особенностями. Вероятно, в основе вегетососудистой дистонии (ВСД) лежит рассогласование между церебральными и периферическими механизмами вегетативной регуляции функций, а также эндокринная дисфункция и нарушения в соотношении неспецифических систем мозга.

При гипоталамическом синдроме пубертатного периода (ГСПП) определяется нарушение нейротрансмиттерной регуляции тропных функций гипофиза (Е.В Лучинский, 1990), повышение уровняэндорфина (Е.В. Джафарова, 1990), не исключена первичная недостаточность дофаминэргической системы гипоталамуса и чрезмерная активация серотонинэргической. Наблюдается гиперактивация системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники (Е.Ф. Лучицкий, 1990), повышение уровня АКТГ, кортизола, альдостерона (В.Н. Словнов, В. В. Марков, 1989). Нарушение образования и выделения нейротрансмиттеров над гипоталамические области передних или медиобазальных структур гипоталамуса нарушает ритм выделения люлибирина и выброса ЛГ из клеток передней доли гипофиза. Следствием этого является ановуляторная дисфункция яичников с нарушением процессов фолликулогенеза. Функциональные нарушения яичников довольно часто сопровождаются поликистозным перерождением. Это можно расценивать как вторичный процесс, проявляющийся в реакции овариальной ткани на нарушение функции гипоталамо-гипофизарной области (В.И. Бодлисина, В. П. Смятник, Л. Г Турсилович, 1995).

При экспериментальных и клинических исследованиях выявлена гонадотропная активность в моче у детей до пубертации. Мнение о том, что в допубертатном периоде у мальчиков и девочек нет существенных различий в уровне гонадотропинов и половых гормонов, в настоящее время пересматривается. Применение радиоиммунологических методов исследования позволило выяснить, что секреция ФСГ у девочек в раннем детстве и в пубертатном возрасте значительно выше, чем у мальчиков того же возраста. Уровень эстрогенов соответственно у девочек в 2 раза выше, чем у мальчиков. Продукция годадотропинов начинает увеличиваться в возрасте 5−8 лет.

Половые различия в количественной характеристике и временной динамике секреции ГТГ гипофиза и их экскреции с мочой особенно четко начинают проявляться в пубертатном периоде. Однако последовательность повышения гонадотропной активности как у мальчиков, так и у девочек одинаковая, т. е. препубертатное повышение продукции ФСГ предшествует увеличению продукции ЛГ на 2−3 года (О. Н. Савченко и соавт., 1988). В период полового созревания концентрация ФСГ и ЛГ в плазме повышается в 2−4 раза, экскреция с мочой ФСГ— в 4−8 раз, а ЛГ — в 8-З0 раз независимо от пола. При этом секреция пролактина остается на низком уровне. Уже в 8−9 лет секреция ФСГ у девочек достигает уровня, характерного для 1-й фазы цикла взрослой женщины. До 8 лет содержание ЛГ в крови монотонно низкое, что свидетельствует о базальном характере секреции, а затем постепенно увеличиваятся. На введение ЛГ-РФ (рилизинг-факторов) у девочек препубертатного возраста повышается уровень как ФСГ, так и ЛГ; реакция ФСГ выше, чем реакция ЛГ; реактивность ЛГ к ЛГ-РФ постепенно с возрастом нарастает. Значительное повышение продукции ЛГ происходит примерно за 2 года до менархе. К 12 годам жизни формируется определенный ритм секреции гормона; к 15 годам его концентрация в периферической крови становится в 3 раза выше, чем раньше, В 16 лет циклический тип секреции закрепляется. Однако окончательное созревание гипоталамических механизмов, регулирующих выделение ЛГ, не заканчивается и к 17 годам, что приводит к частому развитию ановуляторных циклов или циклов с неполноценной лютеинной фазой (О.Н. Савченко и соавт., 1988).

Возможна скрытая циклическая деятельность гипофизарно-яичниковой системы до менархе. Период становления менструальной функции отличается преимущественно ановуляторными циклами. К концу пубертатного периода цикличность выделения гонадотропинов приобретает характер, присущий репродуктивному возрасту.

Созревание нейросекреторных структур гипоталамуса, возрастание секреции гонадотропинов стимулирует ферментативные и пролиферативные процессы в яичниках, приводя к усилению в них биосинтеза половых гормонов (у девочек непосредственно перед первой менструациёй). Значительно увеличивается выделение эстрадиола и эстрона.

В дальнейшем половое созревание происходит постепенно почти с линейным увеличением продукции не только ГТГ, но и стероидных гормонов. После менархе экскреция эстрогенов возрастает еще в течение 3−4 лет. Пики их выделения становятся отчетливыми, свойственными взрослому организму. В 10−12 лет на фоне небольшого выделения эстрогенов в отдельные дни отмечается его увеличение в 2−3 раза. Чем старше девочка и ближе менархе, тем чаще наблюдаются подобные повышения экскреции эстрогенов (преобладает эстриол). В течение первого года после наступления менархе выделение эстрогенов увеличивается незначительно, циклы — ановуляторные, базальная температура — монофазная, экскреция прегнандиола — низкая.

На втором году после наступления менархе гормональная функция яичников активизируется, экскреция эстрогенов достигает среднего уровня у взрослых женщин. Среди фракций относительно увеличивается доля эстрона, хотя по-прежнему преобладает эстриол. На этом фоне начинается формирование овуляторной функции яичников. Вначале овуляторные и ановуляторные циклы чередуются, затем признаки гормональной активности желтого тела отмечаются в каждом цикле.

В возрасте 16−17 лет большинство девушек имеют овуляторные циклы, однако, их характер отличается от таковых в зрелом возрасте более продолжительной l-й фазой цикла, смещением овуляции на 20−22-й день. Количество выделяющихся эстрогенов возрастает к концу цикла. Функциональная активность желтого тела невелика, фаза его действия укорочена, о чем свидетельствуют неполная двyхфaзнaя бaзaльная температура и низкое выдeлeние прегнандиола. Следовательно, в период полового созревания последовательно устанавливается вначале гормональная, а затем овуляторная функция яичников.

По наблюдениям, к моменту достижения половой зрелости экскреция эстрадиола у девочек повышается в 7 раз, а в поздней фолликулярной фазе менструального цикла — в 16 раз; уровень эстрона — в 3−4 раза; уровень прогестерона остается низким даже после наступления менархе. По наблюдениям О. Н. Савченко и соавт. (1988) у девочек можно отметить два периода увеличения синтеза эстрогенов: первый совпадает с увеличением продукции ФСГ и развитием гранулезной ткани в яичниках; второй связан с повышением продукции ЛГ и развитием тека-ткани оболочек фолликулов. (И.В. Каюшева, 1980).

Таким образом, к концу пубертатного периода (к 17 годам) у девочек еще не полностью завершается развитие гонадотропной функции, становление гормон продуцирующей деятельности половых желез также не заканчивается. Регулярные менструации появляются обычно через 2 года после менархе; их нерегулярность после этого срока расценивается как патология.

У мальчиков еще до появления первых признаков полового созревания содержание в крови ФСГ увеличивается, хотя это увеличение незначительно, и некоторым авторам его не удалось выявить. Под влиянием ФСГ в возрасте 10−13 лет происходит усиленное размножение сперматогоний до стадии сперматоцидов, пролиферация клеток Сертоли, увеличение размеров яичек до появления других признаков полового развития. Увеличение концентрации ЛГ в крови отстает по времени от продукции ФСГ. Уровень ФСГ становится максимальным к 16−17 годам. Повышение секреции ЛГ предшествует подъему секреции тестостерона и начинается до появления вторичного оволосения, прогрессивно возрастая до 17 лет.

Уровень андрогенов у юношей ко времени достижения половой зрелости повышается в 20−30 раз: ночью уровень тестостерона у юношей в 2−3 раза выше, чем днем. Экскреция тестостерона с мочой в период с 10 до 17 лет повышается в среднем в 3,5 раза. Однако у подростков 17 лет экскреция его не достигает средних значений у мужчин репродуктивного возраста (О.Н. Савченко и соавт., 1988).

В период полового созревания глубокие изменения претерпевает гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. Усиленно вырабатывается АКТГ, увеличивается масса тела и размеры надпочечников. Резко возрастает андрогенная и главным образом глюкокортикоидная функция коры надпочечников (М. А. Жуковский; Ю. А. Князев, 1971), продукция минералокортикоидов становится менее интенсивной. Экскреция катехоламинов и ДОФ с возрастом повышается. Как у юношей, так и у девушек секреция дегидротестостерона, андростендиола, дегидроэпиандростерона и его моносульфата за период полового созревания повышается.

У девочек во время полового созревания андрогены, секретируемые корой надпочечника и яичниками, усиливают цитотропное действие эстрогенов, стимулируют рост и развитие волосяного покрова и наружных половых органов. Содержание нейтральных 17-КС и 17-ОКС в суточной моче у здоровых девочек с возрастом увеличивается и к 15−16 годам достигает такового у женщины зрелого возраста, а максимума к 20 годам жизни (М.А. Жуковский, 1971). У менструирующих девочек отмечается относительно большее содержание общих 17-КС и их фракций в лютеиновой фазе менгструального цикла с последующим снижением его в фолликуллиновой фазе. Показатель этиохоланолон/андростерон также изменяется с возрастом в сторону повышения, что свидетельствует о преобладании выведения у девочек физиологически неактивной фракции этиохоланолона.

У мальчиков за период пубертации среднее значение экскреции нейтральных 17-КС с мочой увеличивается более чем в 3,5 раза. Повышение интенсивности их экскреции в возрасте 10−11 лет в основном обусловлено увеличением выделения 11-ОКС, 17-КС; а подъем в возрасте 13−17 лет — с преимущественным повышением экскреции андростерона и этиохоланолона. Количество экскретируемых нейтральных 17-КС и их фракций у подростка 17 лет еще не достигает такового у взрослого мужчины, хотя соотношения фракций в обеих группах одинаковы. Эстрогенная активность мочи у мальчиков и юношей в период от 10 до 17 лет возрастает почти в 3 раза. Повышение интенсивности их экскреции отмечено в 10−11 и 13−14 лет. С возрастом параллельно со снижением доли эстриола в сумме общих эстрогенов мочи происходит интенсивное повышение экскреции эстрона и особенно эстрадиола (И.В. Каюшева, 1980). У юношей при достижении половой зрелости секреция эстрадиола повышается в 4 раза, но 75% эстрадиола образуется за счет превращения эстрона, дегидроэпиандростерона, андростеидола. Количество эстрогенов и их фракций у подростков 17 лет также не достигает такового у мужчин репродуктивного возраста.

Функция инсулярного аппарата у подростков усиливается. В возрасте 10—16 лет содержание инсулина в крови у девочек претерпевает волнообразные изменения с периодом в 1 год: в течение 7 лет выявляется чередование четырех примерно одинаковых низких значений содержания инсулина (14,6−16,5 мкЕД/мл) и трех высоких (20,3−27,6 мкЕД/мл). В возрасте 12 лет отмечено наиболее низкое содержание гормона в крови, что можно объяснить наиболее интенсивным использованием инсулина тканями, наиболее активным его вовлечением в обменные процессы именно в этом возрасте (И.В. Каюшева, 1980).

Доказана зависимость динамики общего физического и полового развития от нейроэндокринной перестройки, становления гонадотропной функции гипофиза, гормональной активности гонад. Так, пубертатный скачок роста, составляющий в норме у мальчиков в среднем 10 см, у девочек 8 см, является результатом взаимодействия многих факторов, в том числе СТГ, ТТГ и гормонов щитовидной железы, ГТГ и половых стероидов, причем главное влияние оказывают андрогены и в несколько меньшей степени—эстрогены.

Значительное повышение концентрации половых стероидов в крови приводит к подавлению секреции СТГ, к закрытию зон роста костей и прекращению роста. Женские половые гормоны оказывают более мощное тормозящее действие и раньше проявляют свою активность. В результате у женщин раньше приостанавливается рост. Максимальная экскреция половых стероидов у девочек совпадает с моментом закрытия зон роста. В этот период их экскреция в 4 раза выше, чем у девочек 8−9 лет. Период максимально быстрого роста никогда не наблюдается после менархе или первой эякуляции. Simmons и Greulich на основании материалов 1339 осмотров 200 девочек в течение 10 лет (от 7 до 17 лет) в дни рождения доказали, что масса тела, рост, костный возраст зависят от срока менархе: при поздних менархе рост высокий, и наоборот, чем раньше начинается менструальная функция, тем быстрее прекращается рост. (И.В. Каюшева, 1980).

В подростковом возрасте происходит увеличение не только роста, но и массы тела: наступление менструаций тесно связано с накоплением жира. Для наступления менархе необходимо, чтобы жир составлял не менее 17−22% массы тела. Половые гормоны влияют на формирование вторичных половых признаков и гениталий у подростков. В организме девочек андрогены вызывают рост клитора, больших половых губ, оволосение на лобке, в подмышечных ямках. Эстрогены обусловливают формирование таза по женскому типу, развитие соска и молочных желез, матки, вагины малых половых губ. Последовательность в появлении вторичных половых признаков у девочек такова: в 8−9 лет становится шире таз, затем в 9−10 лет начинается pocт молочных желез, причем развитие последних зависит не только от половых гормонов, но и от координированного влияния СТГ, ГТГ; позднее в 10−11 лет появляется оволосение на лобке. Рост волос в аксиллярных областях начинается еще позднее, нередко после менархе — в 13−14 лет. Менархе следует рассматривать как завершение определенного этапа полового созревания.

И.М. Ткаченко (1973) различает 3 периода в процессе полового созревания. Первый период (7−9 лет) характеризуется усилением синтеза ФСГ и ЛГ. Второй период (11−13 лет) характеризуется формированием определенной циклической экскрецией гонадотропных гормонов у девочек. Третий период (16−18 лет) окончательное становление гормонального статуса (Т.Д. Троенко, 1983) (см. рис. 1).

Функция каждой железы в период пубертации в большей или меньшей степени зависит от перестройки другой железы. Гормоны периферических эндокринных желез оказывают, в свою очередь, влияние на ЦНС, и, прежде всего, на подбугорье. Таковы главные нейро-эндокринные сдвиги в пубертатном периоде.