Цилиарный нейротрофический фактор

лейкемия нейротрофический ингибирующий полипептид.

Структура. Общая характеристика. CNTF — белок с МВ 22,8 кДа. Структурно подобен Ингибирующему фактору лейкемии (LIF), интерлейкинам-6 и -11 и онкостатину М (OSM). Впервые выделен из седалищного нерва крысы. Представляет собой димер, с непараллельным расположением субъединиц, составленных последовательностью из 200 аминокислот; такая структура не повторяется в других цитокинах. CNTF человека, крысы, кролика, мыши гомологичны на 81−83% и сохраняют кросс-реактивную биоактивность.

Действие CNTF, как и других факторов подсемейства, реализуется при связывании с рецепторным комплексом, который включает лиганд-фиксирующую альфа-субъединицу (CNTF R*) и две сигнальные трансдукторные бета-субъединицы (LIF Rgp 130). Особенностью рецепторного комплекса является отсутствие трансмембранного домена; будучи соединен с клеточной поверхностью гликозил-фосфатидилинозитольной связью, рецептор может функционировать в растворимой форме. Изменения уровня растворимой формы CNTF R* после экспериментального повреждения седалищного нерва связывают с недостаточной активностью самого фактора (Acheson et al. 1994).

CNTF идентифицирован как фактор, способствующий выживанию нейронов цилиарного ганглия эмбриона цыпленка. Большинство его эффектов связано с поддержанием клеток центральной и периферической нервной системы, включая нейроны гиппокампа и срединной перегородки, симпатические ганглии, мотонейроны, сенсорные нейроны. В первичной культуре кортикальных астроцитов 1 типа и в глиоме крысы CNTF обнаружен в нуклеарной фракции. CNTF предотвращает дегенерацию моторных аксонов после их перерезки и способствует дифференцировке астроцитов и созреванию олигодендроцитов. CNTF влияет на состояние стволовых эмбриональных клеток.

Биологические и медицинские аспекты CNTF.

• · Экспрессия гена опиоидного пептида ноцицептина/орфанина (N/OFP) зависит от CNTF: в нейронах стриатума и коры мозга уровень мРНК орфанина/ноцицептина увеличивается в 5−9 раз под влиянием CNTF (Buzas et al. 1999). CNTF активирует JAK тирозиновую протеинкиназу и STATсигнальные молекулы, индуцирующие транскрипцию N/OFP. В ядерных экстрактах стриатума, обработанных CNTF, увеличено связывание белков STAT с ДНК (Fantuzzi et al. 1995).
• · Icv инъекции 200 нг рекомбинантного CNTF в неокортекс взрослых крыс приводит к увеличению объема ядра и сомы протоплазматических и фиброзных астроцитов; эффект сохраняется в течение 48 часов. Добавление CNTF к культуре глиальных клеток ведет к увеличению размера астроцитов обоего типа. Активируя астроциты и способствуя гипертрофии глиальных клеток, CNTF ответственен за изменения клеток мозга, характерные для неврологических заболеваний (Hudgins et al. 1998).
• · CNTF способствует регенерации миофибрилл поврежденных скелетных мышц мышей. Инъекция CNTF с помощью осмотического насоса в мышцу приводит на 4−7- дни к увеличению числа регенерирующих миофибрилл (Margues et al. 1997).
• · CNTF, наряду с лептином, участвует в регуляции пищевого поведения (анорексии) на уровне среднего аркуатного ядра гипоталамуса (Anderson et al. 2003), что подтверждается также исследованиями полиморфизма гена CNTFR, сопоставляемого с массой тела у человека (Roth et al. 2003).
• · Волокна, включающие иммунореактивность CNTFR*, идентифицированы в латеральных пучках переднего мозга, мезенцефальном и фронтальном отделах, в вестибулярном нерве цыпленка (Fuhrmann et al. 2003). CNTF обладает нейропротективной активностью в отношении клеток кохлеарных волосков и ганглия улитки внутреннего уха при их повреждении интенсивным звуковым воздействием (Zhou et al. 1999).