Роль воспаления как фактора атерогенеза; механизмы проатерогенного действия воспаления

Основной альтернативой холестериновой гипотезе патогенеза атеросклероза явились представления о нем, как о воспалительном процессе, сформулированные R. Ross в 1999 г. [124]. Эти представления возникли как следствие значительного числа клинических и эпидемиологических наблюдений, в которых выявлена зависимость между активностью системного воспаления и увеличением количества как кардиальных, так и церебральных сосудистых поражений [27, 39, 116]. Установлено, что у пациентов с ревматоидным артритом риск развития атеросклероза и ИБС повышен в 1,5−2 раза; это определяется наличием хронического системного воспаления, которое сочетается со снижением уровня в крови ХС ЛПВП, апоА-1, возрастанием содержания апоВ, отношения общего ХС к ХС ЛПВП, концентрации липопротеинов (а) [152].

Неоднократно показано, что хроническое воспаление, которое сочетается с повышением уровня циркулирующих белков острой фазы, прежде всего СРП, относится к числу важнейших прогностических факторов сердечно-сосудистого риска [56, 120, 163]. Одним из основных проявлений воспалительной реакции является активация фагоцитирующих клеток, которые продуцируют активные формы кислорода, токсические соединения на основе хлора и азота с образованием оксидантного окружения, способного повреждать внедрившиеся патогены. Однако параллельно происходит повреждение сосудистого эндотелия и оксидация ЛПНП, связанных с протеогликанами матрикса в стенке артерии, последующий захват их макрофагами с образованием пенистых клеток [108]. Помимо этого, липополисахариды (ЛПС) и цитокины способны угнетать экспрессию ABCA1 в макрофагах [121], что приводит к уменьшению переноса внутриклеточного ХС на ЛПВП и способствует образованию пенистых клеток [68].

Роль системного воспаления в ускоренном развитии атеросклероза подтверждена и при избыточном потреблении алиментарного ХС. В течение 24 нед мыши с генетическим отсутствием рецепторов ЛПНП содержались на высокожировой диете как в сочетании с ХС (опытная группа), так и без него (группа контроля). Степень атеросклеротического поражения аорты была значительно большей у животных опытной группы, несмотря на то, что в обеих группах выраженность ГХЕ и ГТЕ была сопоставимой. Однако у животных опытной группы была значительно большей активность воспаления, и содержание в плазме сывороточного амилоида, А (SAA) — белка острой фазы — возрастало в 4 раза больше, чем в группе контроля. В соответствии с результатами регрессионного анализа, только содержание в плазме SAA, но не ХС и не изменения спектра липопротеинов являлось предиктором выраженности атеросклеротического поражения. В другом исследовании также показано, что добавление небольших количеств ХС (0,15%) к диете западного типа у мышей с отсутствием рецепторов ЛПНП приводит к возрастанию уровня SAA и активации атерогенеза, независимо от влияния на содержание липидов и липопротеинов в плазме [145].

Установлено, что примерно 50% всех сердечно-сосудистых событий возникают у практически здоровых лиц с нормальным или даже сниженным уровнем ХС ЛПНП, и в этой ситуации наиболее отчетливо проявляется проатерогенная значимость воспаления. Неоднократно показано, что возрастание содержания ИЛ-6 в крови является достоверным прогностическим признаком повышенного риска развития инфаркта миокарда даже у практически здоровых мyжчин, а для пациентов с высоким риском в стабильной фазе после перенесенного инфаркта миокарда характерен значительно более высокий уровень ИЛ-6 и более низкий — общего ХС и ХС ЛПНП по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией, но без предшествовавшего инфаркта [119].

Значимость воспаления, не зависимая от традиционных факторов атерогенеза, показана в проспективном исследовании 253 исходно здоровых женщин, у которых впоследствии развилась ИБС. По сравнению с 253 контрольными испытуемыми, у них был достоверно выше исходный уровень ИЛ-18 (274 по сравнению с 234 пг/мл), и риск развития ИБС у лиц в верхнем квартиле его распределения был выше, чем у лиц в нижнем, в 2,63 раза. При этом исходный уровень ИЛ-18 не коррелировал с содержанием общего ХС и ХС ЛПНП, хотя у лиц с одновременным возрастанием как общего ХС, так и ИЛ-18 риск был увеличен до 6,29. ИЛ-18 является фактором, индуцирующим продукцию интерферона-g и через него способствующим формированию бляшки и развитию ее нестабильности. Авторы пришли к выводу, что воспаление является важнейшим фактором развития атеротромбоза, но его сочетание с липидными факторами резко ускоряет процесс [48].

Результаты многих крупномасштабных проспективных клинических исследований свидетельствуют о том, что увеличенное содержание СРП является маркером высокого риска развития инфаркта миокарда, инсульта, внезапной сердечной смерти даже у практически здоровых лиц без ГХЕ [39, 114]. При этом риск развития коронарных событий у лиц с низким уровнем ХС ЛПНП (ниже 130 мг/дл), но высоким уровнем СРП значительно выше, чем у лиц с высоким уровнем ХС ЛПНП, но низким уровнем СРП [115]. Установлено, что лица с повышенным уровнем СРП и нормальным содержанием ХС ЛПНП характеризуются таким же высоким риском развития конечных кардиальных точек, как и лица с выраженной ГХЕ [15], и применение у них ловастатина оказывает выраженное как кардиопротекторное, так и противовоспалительное действие [112−118].

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролированном исследовании AFCAPS/TexCAPS риск развития конечных точек среди 5742 пациентов с нормальным уровнем ХС ЛПНП по квартилям содержания СРП составил 1,0, 1,2, 1,3 и 1,7, независимо от традиционных факторов атерогенеза. Применение статинов сопровождалось снижением уровня СРП в крови в течение года в среднем на 15%, безотносительно к влиянию на уровень липидов в крови. Прямая связь между терапевтическим и противовоспалительным эффектами правастатина, не зависимая от его влияния на содержание липидов в крови, отмечена и в исследовании PRINCE (Pravastatin INflammation CRP Evaluation) [11].

Ключевую роль в патогенезе атеросклероза и ИБС играет один из важнейших провоспалительных цитокинов — ФНО-a, возрастание концентрации которого при острых и хронических воспалительных процессах (травма, сепсис, инфекция, ревматоидный артрит) сочетается как с проатерогенными нарушениями профиля липидов, так и снижением чувствительности к инсулину, нарушением толерантности к глюкозе [30].

Характер изменений метаболизма липопротеинов в условиях воспаления детально изучен в условиях эксперимента при инфузии провоспалительных цитокинов ФНО-a, интерферона-g, ИЛ-6 и ИЛ-18, которая сопровождалась выраженными проатерогенными нарушениями, прежде всего — развитием ГТЕ. Возникновение подобных нарушений отмечено также при инфицировании и воспалении, и в значительной мере определялось способностью ЛПС и цитокинов уменьшать синтез и включение апоЕ в ЛПОНП. Это приводило к замедлению их катаболизма и сочеталось с угнетением синтеза ХС и апоВ, уменьшением содержания в крови ХС ЛПНП и ХС ЛПВП. Параллельно ослаблялся синтез рецепторов ЛПНП в печени, в результате чего замедлялся захват ЛПНП, и они усиленно подвергались модификации. При острых инфекциях установлено параллельное возрастание как синтеза ХС, так и скорости его удаления из плазмы, в связи с чем содержание в крови общего ХС и ХС ЛПНП может изменяться разнонаправлено [50].

Тем не менее, несмотря на отсутствие при воспалении закономерного возрастания содержания в крови ЛПНП, они характеризуются в этих условиях высокой атерогенностью, так как относятся к подклассу В — мелких плотных частиц со сниженной устойчивостью к окислительной модификации. Кроме того, окисленные ЛПНП активно связываются с СРП, содержание которого в крови резко увеличивается, что облегчает их захват макрофагами.

Структура и функциональные свойства ЛПВП в острой фазе ответа и при хроническом воспалении также претерпевают резкие изменения, и эти изменения в значительной степени определяют характер прогрессирования атеросклероза [59, 88, 89]. При этом выраженность нарушений отдельных функций ЛПВП может быть неравномерной, и при полной утрате противовоспалительного действия [15−17] антиоксидантная активность и способность обеспечивать обратный транспорт ХС могут частично сохраняться [87].

Для острой фазы ответа характерно уменьшение содержания в ЛПВП апобелков апоА-1 и апоА-II, тогда как содержание апоЕ и SAA возрастает [41]. Содержание SAA в плазме в острую фазу увеличивается более чем в 1000 раз, он может полностью замещать апоА-1 в ЛПВП, особенно в подфракции мелких плотных частиц, и функционирует как их апобелок [47, 68]. Так как SAA вытесняет апоА-1 и параксоназу из ЛПВП, то уровень свободного апоА-1 в плазме в острую фазу значительно повышается [28]. В циркуляции SAA находится только в связанной форме, и в отсутствие ЛПВП ассоциируется с другими липопротеинами [31]. Примерно 5−6% ЛПНП содержат SAA, и, как правило, это окисленные формы ЛПНП [97]. Установлено, что SAA обладает высоким сродством с протеогликанами матриксных белков сосудистой стенки, способствует связыванию ими ЛПВП, а ЛПВП, обогащенные SAA, быстро элиминируются из крови. В результате концентрация ЛПВП уменьшается и резко нарушается обратный транспорт ХС к печени [72, 96]. Помимо этого, локальная концентрация SAA в области атеросклеротического поражения значительно более высокая, чем в крови, что особенно проявляется при разрушении бляшки и развитии инфаркта миокарда [78].

Риск развития сердечно-сосудистой патологии у пациентов в верхнем квартиле содержания SAA, плазме в 3 раза превышает риск у пациентов в нижнем [119], что позволяет рассматривать SAA, наряду с СРП, как достоверный прогностический признак скорости прогрессирования общего атеросклероза, поражения сонных артерий [128] и летальности у лиц с ИБС [164].

Другими важнейшими модуляторами структуры и функции ЛПВП являются БТЭХ, оксидантный стресс и гипергликемия. И оксидантный стресс, и глюкоза специфически модифицируют аминокислоты в апоА-1 через соответственно оксидацию и гликозилирование [21, 93, 131, 168]. БТЭХ осуществляет обмен ТГ и эфиров ХС между ЛПВП и липопротеинами, богатыми ТГ, прежде всего ЛПОНП. В результате ЛПВП обогащаются ТГ с последующей конформацией апоА-1, в результате которой они теряют способность элиминировать окисленные липиды из ЛПНП. ЛПВП, обогащенные ТГ, гидролизуются печеночной липазой и превращаются в функционально неполноценные мелкие плотные частицы, обогащенные ТГ, SAA и обедненные апоА-1.

Антиоксидантные ферменты, содержащиеся в ЛПВП: ацилгидролаза фактора активации тромбоцитов (ФАТ), параксоназа, ЛХАТ, теряют активность на самых ранних стадиях атерогенеза, при нарушениях системного метаболизма в условиях воспаления, МС и СД 2, [14, 55]. Это проявляется снижением антиоксидантного потенциала плазмы [24, 29, 38], тогда как активность ФАТ-ацилгидролазы, ассоциированной с ЛПВП, в этих условиях снижается, но существенно возрастает в ЛПНП, что связано с перераспределением фермента между ними [151].

Для проатерогенной дислипидемии со снижением активности ЛХАТ, липопротеиновой липазы и печеночной липазы характерно также увеличение содержания в ЛПВП ТГ и уменьшение — эфиров ХС, аналогичные изменения отмечаются при остром и хроническом воспалении, а также при острых инфекционных процессах [81]. Этот эффект усиливается при возрастании транспорта ТГ в ЛПВП от ЛПОНП с участием БТЭХ [42, 71], что проявляется характерным признаком ответа острой фазы — уменьшением содержания ХС ЛПВП и повышением уровня ТГ в плазме [68]. Наконец, ЛПВП могут подвергаться оксидации с образованием биологически активных компонентов, которые оказывают угнетающее действие на эндотелиальную синтетазу оксида азота [82]. Аналогичные изменения — возрастание содержания ТГ и уменьшение ХС в ЛПВП, появление в крови маркеров воспаления характерны также для состояния постпрандиальной гиперлипидемии [126].

Отношение эфиры ХС/ТГ в частицах ЛПВП является критическим фактором, определяющим их стабильность и время циркуляции [26, 107]. Уменьшение этого отношения характерно для ГТЕ, возникающей при МС, СД 2-го типа, воспалении, и в значительной степени определяется активностью БТЭХ. Ее повышение, характерное для МС и СД 2-го типа, приводит к появлению ЛПВП, обогащенных ТГ и обедненных эфирами ХС, в результате чего уровень ХС ЛПВП в крови снижается [71]. Напротив, угнетение БТЭХ сопровождается повышением уровня ХС ЛПВП. Показано, что в популяции здоровых лиц с ГТЕ повышение активности БТЭХ сочетается с высоким риском развития кардиальных явлений, а генетический дефицит БТЭХ проявляется накоплением крупных частиц ЛПВП2, обогащенных эфирами ХС, и уменьшением сердечно-сосудистого риска [25]. Уменьшение числа крупных частиц ЛПВП2, богатых эфирами ХС, является одним из основных проявлений атерогенной дислипидемии, сочетающейся с МС и СД 2-го типа [24], тогда как количество мелких частиц с низким содержанием апоА-1 и эфиров ХС в этих условиях практически не изменяется [55, 69], а содержание функционально мало активных пре-b-ЛПВП и ЛПВП3 даже возрастает [165, 169].

ЛПВП при дислипидемии также теряют антиоксидантную активность, и у лиц с МС способность ЛПВП предупреждать оксидацию ЛПНП снижена на 23%, а у лиц даже с хорошо контролируемым СД 2-го типа — на 47% [55, 69]. Это связано как с уменьшением количества частиц ЛПВП, так и с нарушением их функциональной активности, и определяется тем, что возрастание содержания ТГ и уменьшение — эфиров ХС в ЛПВП сопровождаются конформационными изменениями апоА-1, который играет ведущую роль как акцептор окисленных липидов, в сочетании с замещением апоА-1 SAA [155]. Содержание антиоксидантных ферментов — параксоназы и ацилгидролазы ФАТ — в ЛПВП у лиц с СД 2-го типа также существенно уменьшено пропорционально снижению их антиоксидантной активности, что способствует образованию окисленных фосфолипидов в ЛПНП. Показано, что ЛПВП пациентов с ИБС характеризуются даже провоспалительным действием, которое отчетливо проявляется в условиях культуры клеток. На этом основании ЛПВП были обозначены как «хамелеоноподобные», то есть способные оказывать как противовоспалительное и антиатерогенное, так и провоспалительное и проатерогенное действие [155].

Аналогичные данные получены и в исследовании, проведенном на кроликах, у которых воспроизводилась классическая модель атеросклероза содержанием на обогащенной ХС диете. Установлено, что ЛПНП и ЛПВП в этих условиях приобретали выраженную провоспалительную активность, а интенсивность атеросклеротического поражения аорты отчетливо коррелировала с содержанием в крови SAA, провоспалительной активностью липопротеинов и не коррелировала с содержанием в плазме общего ХС и ХС ЛПВП. У кроликов, находящихся на стандартной диете, при воспалении также отмечено значительное возрастание содержания SAA в ЛПВП, в результате чего они утрачивали противовоспалительные свойства и приобретали провоспалительные. Применение в этих условиях пептидов, имитирующих противовоспалительное действие апоА-1, оказывало угнетающее влияние на развитие атеросклеротического поражения без изменений содержания ХС в плазме [156].

Данные о прямой связи между интенсивностью воспаления и развитием атеросклероза подтверждены результатами исследования на мышах с отсутствием рецепторов ЛПНП, содержащихся на холестериновой диете. Показано, что выраженность атеросклеротического поражения аорты определялась уровнем в крови SAA, но не общего ХС [75].

Обратный транспорт ХС начинается с переноса его из клеток стенки артерии на бедные липидами апоА-1 или пре-b-ЛПВП с участием переносчиков ABCA1 и ABCG1. В ЛПВП ХС эстерифицируется с участием фермента ЛХАТ, и эфиры ХС из ЛПВП переносятся с участием БТЭХ на липопротеины, содержащие апоВ (ЛПНП и ЛПОНП). ФНО-a резко замедляет обратный транспорт ХС, оказывая угнетающее действие практически на каждый его этап. Аналогичным эффектом обладает СРП, и хроническое возрастание его содержания в крови до 10 мг/л сочетается со значительным ослаблением оттока ХС от макрофагов на апоА-1 в результате угнетения экспрессии ABCA1 и ABCG1 параллельно с возрастанием продукции супероксидного радикала (СОР). Удаление СОР с помощью антиоксидантов селена/метионина или миметика супероксиддисмутазы эффективно устраняло уменьшение оттока ХС и ослабление экспрессии ABCA1 и ABCG1 [159]. Помимо этого, ФНО-a способствует возрастанию содержания SAA и уменьшению — апоА-1 в ЛПВП, в результате чего они теряют сродство с гепатоцитами и приобретают — с макрофагами, перенаправляя транспорт ХС. Это сочетается с уменьшением содержания в ЛПВП антиоксидантного фермента параксоназы, в результате чего они утрачивают антиатерогенные и приобретают проатерогенные свойства.

Системное воспаление, отмечаемое при развитии атеросклероза, может иметь не только первичный характер, но и являться следствием нарушений обмена липидов, и проатерогенное действие ГТЕ осуществляется в значительной мере через способность активировать системное воспаление. Результаты большого числа клинических и экспериментальных наблюдений свидетельствуют о том, что атерогенная дислипидемия и даже выраженная постпрандиальная липемия сочетаются с провоспалительным состоянием и повышением уровня сердечно-сосудистого риска. Показано, что нарушения в постпрандиальном состоянии являются одним из важнейших факторов развития атеросклероза ИБС и предиктором утолщения интимы сонных артерий. Связано это с тем, что ГТЕ и увеличенное содержание в крови ремнант ХМ, обогащенных липидами ЛПОНП, СЖК как натощак, так и, особенно, после приема пищи, оказывают выраженное угнетающее влияние на функцию эндотелия, которое опосредуется активацией свободнорадикальных процессов. В результате возрастает активность ядерного фактора kВ, который ответственен за, как минимум, 125 генов, участвующих в регуляции воспаления. Установлено, что даже однократный прием жирной пищи сопровождается активацией эндотелиоцитов, о чем свидетельствует возрастание содержания в плазме цитокинов VCAM-1, ICAM-1, ФНО-a [46]. У лиц в верхнем квинтиле потребления насыщенных жирных кислот по сравнению с нижним содержание СРП на 73% больше [77], а диета с низким содержанием ХС и насыщенных жирных кислот сочетается с уменьшением выраженности системного воспаления и снижением уровня СРП в крови [101].

Помимо этого, у лиц с дислипидемией отмечается выраженное повышение активности циркулирующей и субэндотелиальной фосфолипазы А2, усиливается гидролиз фосфолипидов в ЛПНП и ЛПОНП с образованием СЖК и лизофосфатидилхолина, которые являются медиаторами воспаления. С уровнем ЛПОНП, богатых ТГ, коррелирует также продукция и секреция ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), приводя к возрастанию свертывающего потенциала крови.

Изменения метаболизма липидов, которыми организм отвечает на воспаление, имеют выраженную проатерогенную направленность, хотя они возникают в отсутствие традиционных маркеров атеросклероза, прежде всего — ГХЕ. Возрастает содержание ТГ и СЖК в плазме в результате усиленной секреции ЛПОНП в ответ на липолиз в жировой ткани, усиления de novo синтеза жирных кислот в печени, угнетения их оксидации. Замедляется клиренс ЛПОНП в результате угнетения ЛПЛ и уменьшения содержания белка апоЕ в ЛПОНП, ослабляется обратный транспорт ХС, усиливается оксидация ЛПНП и ЛПОНП, ЛПВП приобретают провоспалительные свойства. Липопротеины обогащаются церамидом, глюкозилцерамидом и сфингомиелином, что усиливает их захват макрофагами. Интегрально изменения метаболизма липопротеинов имеют проатерогенную направленность, хотя они существенно отличаются от тех, которые отмечаются при спонтанном развитии атеросклероза, и, прежде всего, сочетаются с ГХЕ.

Аналогичные изменения отмечены при действии провоспалительных цитокинов, и введение рекомбинантного ФНО-a в течение 5 дней лицам с онкологическими заболеваниями сопровождалось уменьшением содержания ХС ЛПВП на 43% при отсутствии изменений содержания общего ХС и ХС ЛПНП. Пациенты с острыми воспалительными явлениями и возрастанием концентрации ФНО-a в крови характеризовались наличием ГТЕ на самых ранних этапах развития процесса в отсутствие закономерных изменений или уменьшения содержания ХС в плазме, частицах ЛПНП и ЛПВП. В условиях эксперимента экзогенное введение ФНО-a или ЛПС сопровождалось почти двукратным возрастанием концентрации ТГ в крови.

К числу основных эффектов ФНО-a относится также угнетение синтеза апоА-1 в гепатоцитах, следствием чего является уменьшение содержания в крови частиц ЛПВП и снижение ее противовоспалительного и антиатерогенного потенциала. Напротив, кратковременное применение моноклональных антител ФНО-a у 33 пациентов с ревматоидным артритом сопровождалось возрастанием концентрации ЛПВП в плазме через 2 нед в среднем на 0,12 ммоль/л, достоверным уменьшением индекса атерогенности [104, 105, 157].

Высокая значимость активности аутоиммунного воспаления в нарушениях функции эндотелия и инициации атеросклеротического процесса и отсутствие значимости ГХЕ подтверждается результатами исследования, проведенного на мышах с генетическим дефицитом Fc рецепторов и содержащихся в течение 10 нед на высокожировой диете. Полученные данные свидетельствовали о том, что в этих условиях решающую роль в повреждении стенки сосуда играло наличие иммунных комплексов, а не уровень ХС в крови. Как у контрольных, так и опытных мышей уровень ХС в крови повышался в равной степени, однако возрастание содержания СОР и нарушение эндотелийзависимого расслабления отмечали только у мышей с наличием Fc рецепторов, но не с их отсутствием [147].

Результаты ряда проведенных в последнее время клинических исследований свидетельствуют о том, что липидные нарушения при инфицировании и воспалении следует рассматривать как одно из важнейших проявлений реакции защитного характера и это может устранить многие противоречия в холестериновой гипотезе атерогенеза. Так, ЛПС или эндотоксин — основный патогенный фактор грамотрицательных бактерий, быстро связывается с липопротеинами [33], преимущественно ЛПНП [162], инактивируется в этом состоянии и теряет способность активировать моноциты и индуцировать высвобождение ими цитокинов. ЛПНП способны также связывать и инактивировать высокотоксичный стафилококковый a-токсин, который обладает выраженным цитотоксическим действием. У мышей с ГХЕ, вызванной генетическим дефицитом рецепторов ЛПНП, отмечено 8-кратное возрастание LD50 бактериального эндотоксина, значительно сниженная и задержанная летальность после введения грамотрицательных бактерий [91]. Напротив, мыши с гиполипидемией, вызванной применением эстрадиола, характеризуются более высоким уровнем цитокинов и достоверным возрастанием летальности при введении эндотоксина, а введение им экзогенных липопротеинов существенно снижает летальность [49].

Липопротеины крови в острую фазу способствуют также связыванию патогенов и нейтрализации токсического действия свободных радикалов кислорода [20]. Параллельно возрастание концентрации глюкозы и ТГ в крови в результате развития инсулинорезистентности обеспечивает повышенный энергетический запрос организма в условиях воспаления. Показано, что применение животным эмульсии ХМ или липопротеинов, богатых ТГ, в течение 30 мин после введения ЛПС сопровождалось значительным повышением выживаемости, а животные с гиполипидемией характеризовались увеличенной летальностью. Однако в хроническом состоянии эти изменения структуры и функции липопротеинов обусловливают развитие атеросклероза.

Защитный противовоспалительный эффект ГХЕ в значительной степени определяется способностью ХС в высокой концентрации оказывать стимулирующее действие на иммунную систему, и у пациентов с гипохолестеринемией отмечено уменьшенное содержание в крови общего количества Т лимфоцитов, СВ4+ и CD8+ клеток [87]. Мононуклеарные клетки, изолированные у лиц с ГХЕ, характеризуются большей адгезивностью, фагоцитарной активностью и спонтанной подвижностью, чем у контрольных лиц [77]. Так как липиды крови играют ключевую роль в иммунной защитной системе, то активирующее действие высокого содержания ХС на иммунную систему может в какой-то степени являться объяснением обратной его связи с общей летальностью в результате того, что возможное возрастание кардиальной летальности уравновешивается снижением смертности от инфекционных причин через активацию иммунной системы. Однако и это не объясняет отсутствие связи или даже наличие обратной зависимости между содержанием ХС, прогрессированием атеросклероза и кардиальной смертностью у пожилых людей.

В соответствии с данными метаанализа 19 популяционных исследований с включением 68,5 тыс. летальных исходов, между содержанием ХС ЛПНП и летальностью от респираторной и гастроинтестинальной патологии, в основном — инфекционной природы, существует обратная зависимость [64]. По результатам 15-летнего проспективного наблюдения более чем 120 тыс. пациентов также установлено наличие обратной зависимости между содержанием общего ХС и частотой госпитализации от инфекционных заболеваний [62]. В аналогичном исследовании более чем 100 тыс. пациентов, наблюдаемых в течение 15 лет, показано наличие сильной обратной связи между содержанием в крови общего ХС и риском госпитализации по поводу гриппа или пневмонии [63]. Риск развития иммунодефицита при ВИЧ-инфицировании составил 1,66 у лиц в нижнем квартиле содержания ХС по сравнению с лицами во втором квартиле [37], и риск летального исхода также находился в обратной связи с содержанием в крови общего ХС [90].

В кардиологической практике у пациентов с застойной сердечной недостаточностью сниженное содержание ХС в крови значительно ухудшает исход. Так как у этих больных закономерно отмечается повышенное содержание ЛПС в плазме, то было высказано предположение, что защитное действие ХС в подобных случаях определяется его способностью предупреждать развитие воспалительного ответа [108]. У пациентов с онкопатологией содержание общего ХС после хемотерапии уменьшалось в среднем почти на 30%, и при развитии у них инфекционных процессов выживаемость была достоверно большей у лиц с более высоким уровнем ХС [51].

Установлено, что для новорожденных с низким содержанием ХС характерна повышенная летальность, а у выживших отмечаются частые и тяжелые инфекционные поражения. При содержании их на диете с большим количеством ХС выраженность этих процессов уменьшается [45].

Даже попытки использовать сочетание гипохолестеринемического действия статинов с их ангиои кардиопротекторным эффектом для подтверждения холестериновой природы атерогенеза в настоящее время уже не представляются убедительными. Для статинов характерна многогранность действия, и среди нее едва ли не основным является способность угнетать системное воспаление. Статины, помимо гиполипидемического эффекта, оказывают противовоспалительное действие посредством стимуляции рецептора активатора пролиферации пероксисом-g (PPAR-g), который является эндогенным ингибитором ядерного фактора транскрипции kВ, ответственного за развитие воспалительного ответа [94, 95, 126]. Так, у 112 лиц с ИБС среднее содержание СРП в крови равнялось 7,8 мг/л, из них у 42 пациентов с острым коронарным синдромом оно достигло 14,1 мг/л, у 70 лиц со стабильной стенокардией — 4,5 мг/л. У лиц, находившихся на лечении статинами, содержание СРП было достоверно меньшим: по всему массиву — вдвое, у лиц с острым коронарным синдромом — более чем в 3 раза. Применение статинов способствовало уменьшению содержания СРП и тканевого фактора и непосредственно в атеросклеротической бляшке, как в стабильном, так и в нестабильном состоянии [13].

Однако роль воспаления как фактора атерогенеза не ограничивается его участием в проатерогенных нарушениях обмена липидов и липопротеинов крови. В настоящее время атеросклероз трактуется как хронический воспалительный процесс, сочетающий как неспецифический системный компонент, так и специфический — локальный, протекающий непосредственно в стенке сосуда. Отличительной чертой локального воспаления является рекрутирование Т-лимфоцитов, а затем и моноцитов в зону повреждения, где они трансформируются в макрофаги под действием хемотаксических факторов, цитокинов, факторов роста и модифицированных липопротеинов, а затем превращаются в пенистые клетки [53]. Известно, что атеросклеротические бляшки развиваются в определенных зонах, для которых характерны особые гидродинамические условия, прежде всего турбулентный характер потока крови и сниженное пристеночное напряжение сдвига. Они определяют не только начальные этапы сосудистого поражения, но и возможность дестабилизации и разрушения бляшки. В исследовании, проведенном на 24 свиньях, показано существование сильной связи между напряжением сдвига и показателями риска разрушения бляшки — накоплением в ней липидов, активностью локального воспаления, толщиной покрышки, выраженностью разрушения внутренней эластической мембраны [34]. В этих областях отмечаются адгезия моноцитов, апоптоз эндотелиоцитов, повышенная экспрессия воспалительных медиaторов и активность матриксных металлопротеиназ (ММП). Эти эффекты опосредуются повышением активности фактора транскрипции NF-kB, ответственного за развитие воспалительного ответа [22].

Эти данные позволили высказать предположение, что подобные изменения метаболизма липопротеинов в условиях воспаления, провоспалительная и прооксидантная переориентация частиц ЛПВП являются компонентом эволюционно отработанного механизма неспецифического врожденного иммунитета, направленного на защиту от инфекционного возбудителя [88, 89]. В результате этого происходит перераспределение транспорта ХС от печени к клеткам иммунной системы, особенно макрофагам, способствуя возрастанию их активности. Однако в хронических условиях эта реакция приобретает патологический характер, приводит к развитию локального воспаления в сосудистой стенке, хроническому нарушению профиля липидов в плазме, способствует возникновению и прогрессированию атеросклеротической бляшки [74].