Новый антиэпилептический препарат Топамакс

В последние годы на фармацевтическом рынке появился ряд новых антиэпилептических препаратов (Bergey G., 2001; Brodie M., 2001; Ketter T. et al., 1999; Wallace S., 2001), к которым относится и препарат Топамакс(топирамат), разработанный и внедренный в практику компанией Janssen-Cilag. При введении в клиническую практику эпилептологии любого новогоантиконвульсанта необходимо ответить на ряд следующих вопросов.

Во-первых, каков механизм действия изучаемого антиконвульсанта и имеются ли в нем принципиальные отличия от механизмов уже известных препаратов? Во-вторых, каков спектр клинической эффективности нового антиэпилептического препарата? Здесь необходимо подчеркнуть, что в рамках клинического эффекта антиконвульсантов следует выделять, как минимум, два компонента. С одной стороны, противосудорожный эффект препарата в плане устранения припадков той или иной структуры, с другой — оценка собственно психотропного эффекта антиконвульсанта. Наконец, необходимо принять во внимание и фармакокинетические параметры нового противосудорожного средства, поскольку они определяют режим его приема.

Структура топирамата. В химическом отношении топирамат представляет совершенно новое соединение, являясь сульфамат-замещенным производным D-фруктозы: [2,3:4,5 — bis-O — (1-метилетилиден) — b-D-фруктопиранозы сульфамат] (Maryanoff B., Margul B., 1989; French J., 1996; Privitera M. et al., 1996).

Механизм действия препарата до конца не изучен. Полагают, что он носит сложный характер и включает несколько составляющих. Среди них выделяют снижение эпилептиформных разрядов и потенциалов действия за счет блокады натриевых и кальциевых вольтажных каналов; усиление активности ГАМК на ГАМК-ергические рецепторы; антагонизм с глутаматергическими рецепторами каинатного подтипа (CoulterD., SombatiS., DeLorenzoR., 1993; BrownS., WolfH., SwinyardE. et al., 1993; SevertL., CoulterD. Sombati et al., 1995).

Считается, что некоторые различия в механизмах действия отдельных антиконвульсантов предопределяют не только отличия между ними в плане устранения припадков определенного типа, но и широкую гамму психотропных эффектов (Ketter T. et al., 1999). При этом блокада натриевых вольтажных каналов в большей мере предопределяет собственно антиконвульсивный эффект препаратов, тогда как влияние на ГАМК-ергические и глутаматергические рецепторы лежит в основе психотропного эффекта препаратов (Ketter T. et al., 1999). Более того, считается, что препараты с преимущественным воздействием на ГАМК-ергические системы (барбитураты, бензодиазепины, вальпроаты, габапентин, тиагабин, вигабатрин) обладают выраженным седативным эффектом. С другой стороны, антиконвульсанты, механизм действия которых сводится к блокаде глутаматергических рецепторов (фельбамат, ламотриджин), в большей мере характеризуются активирующим действием (Ketter T. et al., 1999).

В данном контексте топирамат, механизм действия которого сводится к активации ГАМК-ергических систем и блокаде глутаматергических рецепторов, должен отличаться смешанным профилем психотропных эффектов.

Результаты исследования топирамата в лабораторных условиях на экспериментальных моделях судорожных состояний показывают, чтопрепарат эффективен как в плане устранения парциальных, так и генерализованных припадков. Топирамат тормозит наступление судорог у животных в результате электрошока и противодействует развитию судорог, генерируемых миндалиной (WauquierA., ZhouS., 1996). Это позволяет предсказать способность препарата в клинических условиях предотвращать генерализацию судорожной активности, возникающей в амигдалярной области, т. е. при так называемой амигдалярной и параринальной эпилепсии (RogawskiM., PorterR., 1990; MontourisG., BitonV., RosenfeldW. et al., 2000). Наряду с этим топирамат повышает порог судорожной готовности при судорогах, вызванных пентилентетразолом, и тормозит как тонические, так подобные абсансам судороги в эксперименте у крыс, возникающие спонтанно (RogawskiM., PorterR., 1990; WhiteH., WoodheadJ., WolfH., 1996).

Экспериментальные данные также показывают, что топирамат выступает не просто как антиконвульсант, но и церебропротектор при ряде моделей органического поражения ЦНС (эмболия средней мозговой артерии, перинатальная гипоксия, нетравматическое сдавление грудной клетки, билатеральная окклюзия сонных артерий, эпилептический статус и судороги новорожденных) (Holmes G., 2002). На основании этих экспериментальных данных можно предположить, что и в клинических условиях препарат должен оказывать определенное церебропротективное действие, что априорно должно способствовать замедлению темпов нарастания эпилептических изменений личности и мнестико-интеллектуального дефекта у больных эпилепсией, что приводит к нарушению социальной адаптации и инвалидизации больных.

Фармакокинетика топирамата изучена довольно подробно. Установлено, что при приеме per os препарат хорошо всасывается и слабо связывается с белками плазмы (KramerL., 1993; NayakR., GislonL., CurtinC. et al., 1994; RosenfeldW., LiaoS., KramerL. et al., 1997). Из организма препарат выделяется практически в неизмененном виде с мочой, хотя установлены следы шести метаболитов (менее 5%), образующихся за счет гидроксилирования, гидролиза и связывания с глюкуронидами. Они обнаруживаются в плазме, моче и экскрементах (Wu W., Heebner J., Streeter A. et al. 1994). Время полужизни препарата у здоровых мужчин варьирует от 19 до 23 часов (Easterling D., Zakszewski T., Moyer M. et al., 1988; Rosenfeld W., Liao S., Kramer L. et al., 1997). Из этого следует, что препарат достаточно принимать 1-2 раза в сутки.

Общеизвестно, что для эффективного длительного лечения больных эпилепсией необходимо контролировать уровень содержания большинства классических антиэпилептических препаратов в плазме крови. В отношении новых антиконвульсантов, к которым принадлежит и топирамат, потребность в мониторинге концентрации в крови выражена значительно меньше, что объясняется более широким терапевтическим диапазоном этих соединений (Bergey G., 2001). Полагают, что терапевтический диапазон концентрации топирамата в плазме крови составляет 3−15 мг/мл (Bergey G., 2001). В этой связи подчеркивается, что для топирамата характерна линейная зависимость концентрации от уровня суточной дозы, что облегчает его применение в практических условиях (Burcet-Darde J., Garcia-Ribas G., Gomez — Argelles, J. 2002). По данным этих авторов, оптимальный диапазон концентрации препарата для предотвращения припадков составляет 7,12±1,6 мг/мл. Совершенно очевидно, что факт линейной зависимости концентрации топирамата от величины его суточной дозы освобождает от необходимости частого мониторинга концентрации препарата.

В некоторых фармакокинетических исследованиях, связанных с лечением эпилепсии, установлено, что одновременный прием с топираматом фенитоина и карбамазепина может приводить к снижению концентрации препарата более чем на 50% по сравнению с монотерапией (Gislon L., Curtin C., Kramer L. et al., 1994; SachdeoR., Sachdeo S., Walker S. et al., 1996). Это объясняют индукцией печеночных ферментов, возникающей при применении названных антиконвульсантов.

С другой стороны, сам топирамат не оказывает влияния на концентрацию карбамазепина и его активных метаболитов (Sachdeo R., Sachdeo S., Walker S. et al., 1996). У некоторых больных было установлено небольшое снижение клиренса фенитоина, что связывается с торможением системы энзимов CYP2C19, которые принимают участие в метаболизме фенитоина (Gislon L., Curtin C., Kramer L. et al., 1994; Levy R., Bishop F., StreeterA. et al., 1995).

Хотя монотерапия настоятельно рекомендуется при лечении эпилепсии, полипрагмазия продолжает довольно часто применяться при лечении больных, поэтому в практических условиях иногда возникает необходимость сочетанного применения топирамата с вальпроатами. При этомосталось неясным, как меняется фармакокинетика топирамата под воздействием вальпроатов и наоборот.

Исследование Rosenfeld W., Liao S., Kramer L. et al. (1997) было проведено с целью изучения фармакокинетического взаимодействия этих двух препаратов у больных эпилепсией. Авторы исследовали фармакокинетические параметры топирамата как в условиях монотерапии, так и в случае комбинированной терапии с вальпроатами. Дизайн исследования, которое выполнялось на одной выборке больных из 12 человек, сводился к тому, что после фонового периода монотерапии вальпроатами (500−2250 мг каждые 12 часов) на протяжении 3 недель в последующем проводилось присоединение топирамата. Последний применялся в дозах 100, 200 и 400 мг каждые 12 часов в течение 2 недель, после чего проводили снижение дозы и вообще прекращение терапии вальпроатами (на 25% еженедельно). Результаты показали, что при переключении на монотерапию топираматом припадки отсутствовали у 9 из 12 человек, т. е. у 75% больных. Пиковая концентрация топирамата и показатель «площади под кривой» (area under curve) (AUC) в течение 12-часового интервала при монотерапии топираматом были на 17% выше, чем при комбинации с вальпроатами. С другой стороны, отмечалось снижение показателя AUC на 11,3% для вальпроатов после присоединения топирамата. Клиренс препаратов в режиме монотерапии и комбинированной терапии также значимо не менялся. Авторы пришли к выводу, что фармакокинетическое взаимодействие топирамата и вальпроатов незначительно и практически его можно не принимать в расчет.

Завершая этот раздел, еще раз отметим определенные фармакокинетические характеристики топирамата, которые выгодно отличают его от других антиконвульсантов:

• · быстрая абсорбция в желудочно-кишечном тракте при слабом связывании с белками, что позволяет принимать препарат вне зависимости от приема пищи;
• · наличие линейной зависимости между суточной дозой и плазменной концентрацией, что освобождает от частого мониторинга уровня препарата в крови;
• · выраженный период полужизни препарата — 21−23 часа, что позволяет ограничиться одноили двукратным его приемом в сутки;
• · время выравнивания концентрации — 5−8 дней, что в практических условиях обеспечивает достижение устойчивой концентрации препарата в течение недели его приема;
• · отсутствие значимого снижения концентрации других антиконвульсантов под влиянием топирамата, фармакокинетических взаимодействий (за редким исключением увеличения концентрации фенитоина небольшой части больных); снижение концентрации топирамата под влиянием карбамазепина, фенитоина и фельбамата, что также необходимо принимать во внимание.