Мегавольтная лучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки

Рак шейки матки является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей у женщин [89,113].

Во многих странах мира сформировалась тенденция к снижению заболеваемостифаком шейки матки,[1,2,30,31], однако показатели смертности в течение последних 20 лет остаются в пределах постоянных цифр [13], что обусловлено высокой частотой впервые выявленных (46%) запущенных форм заболевания [22,88,89]. В первую очередь, это связано с низкой активностью профилактической медицины, а также высокимиисходными темпами развития рака шейки матки. Кроме того, в последние годы наблюдается тенденция омоложения этого заболевания: В возрастной категории 20−39 лет смертность увеличилась в 1,5 раза [33].

Лучевая терапия до последнего времени продолжает оставаться базисным методом в арсенале специализированных средств лечения рака шейки матки, а прираспространенных процессах является единственно возможным и эффективным видом лечения и применяется у 70−80% впервые выявленных больных [41,48,72].

Одним из путей повышения эффективности лучевого лечения местнораспространенного рака шейки матки является оптимизация дистанционного компонента в курсе сочетанного лучевого лечения и использование для внутриполостного облучения новых аппаратов и источников излучения [44,52,62].

Несмотря на определенные достижения в лечении местнораспространенных. форм рака шейки матки, до 30−45% больных умирают от прогрессирования заболевания или развития регионарных и отдаленных метастазов [13,22,66]. Кроме того, процент лучевых осложнений остается достаточно высоким и составляет 15−23%.

В этих условиях возникает необходимость поиска индивидуальных подходов к лечению рака шейки матки III стадии с учетом степени распространения опухолевого процесса, морфологического типа, соматического статуса больной, состояния критических органов попадающих в зону облучения, возможности оптимального использования методик дистанционного и контактного облучения в курсе сочетанной лучевой терапии.

Цели и задачи исследования Целью настоящего исследования является изучение заболеваемости раком шейки матки в Красноярском крае, повышение эффективности лечения и улучшение качества жизни больных местнораспространенным раком шейки матки (МРШМ) путем индивидуализации методических подходов к сочетанной лучевой терапии с учетом особенностей течения данной патологии.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

1. Изучить структуру и уровень заболеваемости злокачественными новообразованиями гениталий у женщин Красноярского края с выявлением основных тенденций динамики показателей и территориальной расположенности.

2. Изучить исходные показатели гемоглобина, как одного из неблагоприятных факторов прогноза, у больных раком шейки матки по данным Красноярского онкодиспансера.

3. Оценить эффективность сочетанной лучевой терапии рака шейки матки III стадии с использованием различных методов мегавольтной дистанционной лучевой терапии.

4. Провести анализ лучевых осложнений при используемых методиках сочетанной лучевой терапии рака шейки матки III стадии.

Научная новизна работы В работе изучены показатели и структура заболеваемости раком шейки матки по Красноярскому краю с учетом территориальной расположенности районов, освещена проблема анемизации больных раком шейки матки.

Дана оценка эффективности использования различных методик дистанционной лучевой терапии в программе сочетанного лучевого лечения рака шейки матки III стадии с учетом индивидуальных особенностей течения опухолевого процесса и общесоматического состояния больных.

Практическая значимость работы Разработаны и внедрены новые подходы к использованию различных методик сочетанной лучевой терапии при местнораспространенных формах рака шейки матки, позволяющие улучшить отдаленные результаты лечения и качество жизни больных, рекомендованные для использования в практической медицине.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 100 страницах. По структуре содержания состоит из введения, обзора литературы (глава 1), 4-х глав, посвященных клиническим исследованиям, заключения, выводов и списка литературы.

ВЫВОДЫ.

1. Наряду с повышением показателей заболеваемости раком шейки матки в Красноярском крае, выявляется и увеличение числа запущенных форм заболеваний, которые в отдаленных регионах составляют 30−50% от первично выявленных, что свидетельствует о недостаточности социальных и профилактических мер по предупреждению и ранней диагностике рака шейки матки.

2. При экзофитных формах рака шейки матки III стадии с наличием анемии средней и тяжелой степени выраженности предпочтительно на первом этапе сочетанного лучевого лечения использовать дистанционное облучение в режиме гиперфракционирования, создающее оптимальные условия для последующей внутриполостной лучевой терапии. Трехлетняя продолжительность жизни больных при данном методе лечения позволяет достичь выживаемости больных в 52,0±9,9% случаев.

3. При смешанных и эндофитных формах рака шейки матки III стадии ограничивающих возможность проведения контактной лучевой терапии и практически используемой с паллиативной целью предпочтительней применять расщепленный курс лучевой терапии, позволяющий достичь трехлетней продолжительности жизни в 39,8 ±12,6%.

4. При возможности проведения в традиционном режиме, дистанционного и внутриполостного компонента сочетанной лучевой терапии, выживаемость при III стадии рака шейки матки составляет 69,8 ±8,1%.

5. Использование различных методик дистанционного облучения в курсе сочетанной лучевой терапии у соматически отягощенных больных раком шейки матки III стадии не увеличивает число поздних лучевых осложнений. В группе пациенток с гиперфракционированием число лучевых циститов составило 16%, в группе с расщепленным курсом 8% и в группе больных, леченных по традиционной схеме 17,1%, соответственно поздние лучевые ректосигмоидиты имели место — у 20,4% и 22,7% случаев.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема лечения больных раком шейки матки актуальна в связи с тем, что данная локализация в структуре онкологической заболеваемости женского населения продолжает занимать одно из ведущих мест [75].

В системе противораковой борьбы распознавание злокачественных заболеваний новообразований гениталий на ранних стадиях их развития является наиболее сложной задачей. Из-за отсутствия онкологической настороженности у акушеров-гинекологов, недостаточного знания ими симптомов злокачественных новообразований многие больные раком гениталий поступают в стационары в далеко зашедшей стадии заболевания.

Изучение онкологической заболеваемости Красноярского края показало ежегодный рост злокачественных новообразований шейки матки. Причем, если в экономически развитых районах Красноярского края процент выявления запущенных форм рака шейки матки колеблется от 6 до 30%, то в отдаленных районах Красноярского края (ТАО, ЭАО), несмотря на невысокую численность населения, число запущенных форм доходит до 50%. При этом наблюдается увеличение количества женщин с тяжелой степенью анемии особенно при III стадии опухолевого процесса. В генезе анемии у больных раком шейки матки конкурируют две причины: кровотечение из опухоли и депрессия кроветворения. Анемия может также указывать на снижение иммунитета, следовательно, к нарастанию потенции опухоли к метастазированию. Проведенный анализ показателей гемоглобина у больных раком шейки матки на момент поступления в радиологическое отделение № 1 Красноярского краевого онкодиспансера с 1998 по 2002 г., показал, что число и выраженность процессов анемизации пациенток возрастает с увеличением стадии заболевания. Вторая и третья степень тяжести анемии имела место у больных раком шейки матки III стадии, поступивших на лечение в 2002 г. — у 51(42,8%) из 119 женщин, при третьей стадии — у 46(67,6%) из 68 пациенток. По степени распространенности и тяжести опухолевого процесса, выраженности анемического синдрома преобладали пациентки из ТАО и ЭАО, Норильской группы районов и г. Красноярска, что позволяет считать недостаточными социальные, профилактические меры по предупреждению и диагностике рака шейки матки.

Следующими причинами этого явления можно считать резкое снижение массовых профилактических осмотров населения, направленных на раннее и активное выявление предопухолевых и опухолевых заболеваний, территориальную отдаленность ряда районов Красноярского края, особенности социально-экономического статусасложность оказания специализированной медицинской помощи, обусловленной отсутствием мобильности передвижениякадровый дефицит врачей, владеющих онкогинекологическими навыками.

Таким образом, прослеживается общая неблагоприятная тенденция по росту запущенных форм рака шейки матки в Красноярском крае, обуславливающая новые подходы к разработке лечебных мероприятий, позволяющих достичь эффективного лечения и качественных параметров жизни больного.

Лучевая терапия до последнего времени широко применяется при лечении как ранних стадий рака шейки матки (в комбинации с хирургическим методом), так и в запущенных случаях, как единственно возможный и эффективный метод [6,12,64].

Усовершенствование технических средств лучевой терапии наряду с повышением эффективности лечения рака шейки матки привело к снижению повреждающего действия радиации на нормальные ткани и соответственно сохранение качественных характеристик жизни больных.

Внедрение в практику автоматизированных способов внутриполостной и дистанционной гамма-терапии расширили границы курабельности тяжелого контингента больных местнораспространенным раком шейки матки с неблагоприятным прогнозом. Эволюционное развитие метода контактного облучения позволило использовать источники различной мощности дозынизкой (ШК) 0,4 — 2,0 Гр/час, средней (МОК) 2,0 — 12,0 Гр/час и высокой (НОР) — свыше 12,0 Гр/час и на основе их различные методики внутриполостного облучения, что привело к дальнейшему повышению терапевтической эффективности сочетанной лучевой терапии.

Несмотря на определенные достижения в лечении местнораспространенных форм рака шейки матки, до 30−45% больных умирают от прогрессирования заболевания или развития регионарных и отдаленных метастазов [13,22,66]. Кроме того, процент лучевых осложнений остается достаточно высоким и составляет 15−23%.

В этих условиях возникает необходимость разработки индивидуальных подходов к лечению рака шейки матки III стадии с учетом степени распространения опухолевого процесса, морфологического типа, соматического статуса больной, состояния критических органов попадающих в зону облучения.

В связи с этим в задачи настоящего исследования входила оценка эффективности сочетанной лучевой терапии рака шейки матки III стадии с использованием различных методик мегавольтной дистанционной лучевой терапии.

Настоящее исследование составило анализ клинического материала 85 больных местнораспространенным раком шейки матки III стадии по FIGO, получавших сочетанное лучевое лечение в Красноярском краевом онкологическом диспансере и ГУ — МРНЦ РАМН. На основе клинического материала были сформированы три группы больных.

Первую группу составили 25 больных раком шейки матки получивших сочетанную лучевую терапию, которым дистанционный компонент проводился с использованием статической гамма-терапии с дневным дроблением суточной дозы по 1,25Гр через 4−5 часов (гиперфракционирование) и внутриполостным облучением источниками 60Со LDR.

Вторая группа включала 25 больных получивших сочетанную лучевую терапию по расщепленному курсу («сплит»), предусматривающему проведение дистанционной лучевой терапии в традиционном режиме с последующим двухнедельным перерывом и внутриполостным облучением источниками 60Со HDR.

Третья группа состояла из 35 пациенток раком шейки матки получивших сочетанную лучевую терапию с использованием методик дистанционного и внутриполостного облучения источниками 60Со HDR в традиционном режиме.

Возраст больных, включенных в исследование, варьировал в диапазоне 26−79 лет. При поступлении у 22(25,9%) больных наблюдалась анемия Ш-1/ степени выраженности, причем в I группе больных их число составило 9(36,0%). Анализ гистологической структуры опухоли показал, что во всех группах преобладал плоскоклеточный (ороговевающий и неороговевающий) рак — соответственно у 20(80%), 25(100%) и 31(88,6%) в первой, второй и третьей группах. По анатомическим формам роста опухоли во всех группах превалировали прогностически неблагоприятные — эндофитная и смешаннаяформы роста, составив суммарно — 15(60%), 21(84%) и 28(80%) в первой, второй и третьей группах соответственно. Необходимо отметить относительно большое число больных с экзофитной формой опухоли в первой группе -10(40,0%). Учитывая, что экзофитная форма опухоли легче подвергается травматизации с последующим кровотечением, объясняется тот факт, что число и тяжесть анемии в большей степени отмечена у пациенток I группы. Изучение характера распространения опухолевого процесса показал, что наиболее часто во всех 3-х представленных группах наблюдали смешанный вариант распространения. В частности у 59(69,4%) больных имела место влагалищно-параметральная форма.

Таким образом, анализ клинического материала показал, что основным контингентом в исследуемых группах являются пациентки в возрастной категории старше 40 лет с достаточно высоким числом (17,6%) молодых женщин в возрасте до 30 лет, имеющие отягощенный соматический статус с анемией различной степени выраженности, и, в большинстве случаев (69,4%), прогностически неблагоприятные формы первичной опухоли.

Вышесказанное позволяет считать, что все больные, включенные в исследование, требуют индивидуальных подходов к лечению, в том числе и лучевой терапии, поскольку часть из них вполне обоснованно может считаться инкурабельной по основному процессу и сопутствующим заболеваниям.

Сочетанную лучевую терапию проводили по общепринятым показаниям и противопоказаниям. Для оценки эффективности лучевой терапии проводились контрольные цитологические исследования в процессе лучевого лечения.

Рентгенологическая подготовка больных: является одним из решающих факторов в проведении внутриполостного и дистанционного компонентов лучевой терапии. Выбор оптимального объема облучения, включающего параметральную клетчатку, верхнюю, среднюю трети влагалища, внутренние, наружные и общие подвздошные лимфатические коллекторы, и разработка на этой основе способов, гамма-терапиив статическом или подвижном режимах с использованием полей различной конфигурации, является основой дистанционного облучения.

При планированиивнутриполостной лучевой терапии возможность выбораиндивидуальных программ дает рентгенография малого таза с контрастированием половых органов во взаимно-перпендикулярных проекциях.

Методика дистанционного облучения 25 больных местнораспространенным раком шейки матки, включенных в первую группу, заключалась в использовании статической гамма-терапии с 2-х встречных полей размерами 16×16−18 см с дневным дроблением суточной" дозы в режиме гиперфракционирования в разовой дозе 1,25 Гр через 4−5 часов до суммарной дозы 18,0−20,0 ГрДробление суточной дозы на мелкие фракции предусматривало снижение общей интоксикационной реакциисо стороны^ всего организма за счет распада и резорбции опухолевой ткани, что немаловажно для анемезированных больных. Для подведения недостающих дозионизирующего излучения наобласти регионарного метастазирования в дни, свободные от внутриполостной терапии использовались методики четырехпольного статического облучения размерами полей облучения 6×16−18 см.

Во вторую группу вошли 25 больных местнораспространенным раком шейки матки с массивными распадающимися опухолевыми конгломератами в областималого таза, обуславливающими выраженную интоксикацию, отсутствие условий для проведения внутриполостной лучевой терапии. В связи с этим в данной группе лучевую терапию проводили по расщепленной' программе (сплит). Дистанционная лучевая терапия на область мишени проводилась на первом этапе в режиме (РОД) 2,0 Гр х 5 фракций в неделю до суммарной очаговой дозы (СОД) 30,0 Гр, с размерами полей облучения 16−18×16−18 см. Данная методика явилась определенным паллиативным курсом и, вместе с тем, обуславливала резорбцию опухоли с восстановлением проходимости цервикального канала и, следовательно, появлением условий после двухнедельного перерыва для проведения внутриполостного облучения. Далее больные подвергались внутриполостному облучению с воздействием на первичный очаг и дистанционной лучевой терапией на латеральные отделы малого таза.

Суммарные очаговые дозы от сочетанной лучевой терапии рака шейки матки III стадии в зависимости от используемых источников для контактной лучевой терапии составили — т. А 80,0 — 85,0 Гр, т. В 55,0 — 60,0 Гр (60Со LDR) и т. А 75,0 Гр, т. В 50,0 — 55,0 Гр (60Со HDR).

Таким образом, индивидуальное планирование дистанционного и внутриполостного облучения, включающее изучение временных параметров, дозных характеристик полей, совмещение дозиметрических параметров выбранных объемов облучения с клинико-рентгенологической информацией о распространенности опухолевого процесса, а также использование приемов центрации и ориентации полей облучения с привлечением ЭВМ, является одним из определяющих факторов в эффективности лучевого лечения местнораспространенного рака шейки матки.

Клиническая оценка терапевтической эффективности указанных методик была проведена по следующим критериям:

• выживаемость больных на различных сроках наблюдения;

• рецидивы заболевания и сроки их обнаружения;

• лучевые реакции и повреждения.

Ведущими показателями клинической эффективности сочетанной лучевой терапии рака шейки матки являются ближайшие и отдаленные результаты лечения.

Изучение регрессии опухоли шейки матки на фоне лучевой терапии проводили на основании клинического исследования, включающего визуальное наблюдение, бимануальное и ректовагинальное исследование, а также цитологического контроля.

На первом этапе лечения во всех трех группах проводили дистанционное облучение малого таза до СОД в точках, А и В в зависимости от методики 20,0 — 30,0 Гр. При достижении заданной дозы на первом этапе сочетанной лучевой терапии клинически у всех больных трех изучаемых групп отмечено прекращение кровянистых выделений из половых путей. У 16(64,0%) пациенток первой группы, у 13(52,0%) — второй и у 15(42,8%) -третьей группы имело место уменьшение болей и сопутствующего воспалительного компонента, при ректовагинальном исследовании наблюдалось уменьшение объема опухоли шейки матки у 21(84,0%) больной первой группы, у 19(76,0%) — второй и у 15(42,8%) пациенток — третьей группы. Эти данные свидетельствуют о целесообразности использования различных режимов дистанционного облучения при запущенных формах рака шейки матки, позволяющие реализовать радикальные программы сочетанной лучевой терапии у достаточного числа больных и тем самым повысить результативность лечения.

По завершении курса сочетанной лучевой терапии нами отмечено, что частичная регрессия первичной опухоли наблюдалась в первой группе у 5(20,0%) больных, во второй — 7(28,0%), третьей — у 4(11,4%) пациенток. Учитывая отсроченность регрессии, больные находились под постоянным наблюдением окончательной элиминации опухоли. Относительно высокие показатели частичной регрессии опухолевого процесса второй группы объясняется сложным контингентом больных, имеющих в большинстве своем прогностически неблагоприятные формы роста и распространенности опухолевого процесса — эндофитную и смешанную у 21(84,0%) больной и наличием регионарных метастазов.

Существенных различий в цитограммах, полученных после завершения курса сочетанной лучевой терапии в трех группах больных, не выявлено. Результаты обследования, проведенного через 3 месяца после лечения, позволили установить полную регрессию опухолевого процесса у 63 из 85 больной, что составляет 74,1%. При этом полная регрессия опухоли имела место в первой группе больных с использованием гиперфракционного дистанционного облучения у 16(64%) больных, во второй группе с использованием «сплит» курса дистанционного облучения — у 17(68%) женщин и в третьей группе больных с традиционными методиками сочетанного лучевого лечения — у 30 (85,7%) пациенток.

Частичная регрессия опухолевого процесса с сохранением параметральной инфильтрации имела место у больных всех трех групп соответственно у 6(24%), 4(16%) и у 2(5,7%) пациенток. Местная неизлеченность сохранялась у 3(12%) больных — первой группы, у пациенток второй и третьей групп соответственно — 1(4%) и 1(2,8%). У 3(12%) женщин второй и у 2(5,7%) пациенток третьей группы сохранялось поражение регионарных лимфатических узлов.

Таким образом, при наблюдении на сроке 3 месяца по окончанию лечения за больными с III стадией рака шейки матки полная регрессия опухоли в 1-й и 2-й группах имела место практически в одинаковом проценте случаев — соответственно у 16 из 25 (64,0%) и у 17 из 25(68,0%) больных, а в.

3-й группе — у 30 из 35(85,7%) пациенток, данные различия статистически значимы (р<0,05).

Оценка результатов лечения в зависимости от методики лечения на сроке наблюдения 1 год, показала, что выживаемость у пациенток с гиперфракционированием составила 64,0+9,6%, с расщепленным курсом -80,9±8,6% и у больных, которым проводили лучевую терапию в традиционном режиме — 85,5+5,9%. Различия на этих сроках наблюдения оказались статистически незначимы (р>0,05).

Анализ результатов лечения на сроке 2 года также показал отсутствие статистически значимых различий в выживаемости (р>0,05) с учетом метода лечения. В 1-й клинической группе выживаемость составила 64,0+9,6%, во 2-й и 3-й группах — соответственно 61,5+11,7% и 73,1 ±7,7%.

Анализ результатов лечения на сроке наблюдения 3 года также не выявил статистически значимых различий в показателях выживаемости (р>0,05). В группе больных с гиперфракционированием и в группе с традиционной сочетанной лучевой терапией, отмечена тенденция к повышению 3-летней выживаемости составившей соответственно 52,0+9,9% и 69,5±8,1% против 39,8+12,6% - в группе больных с расщепленным курсом.

Причинами летальности больных раком шейки матки послужили первичная неизлеченность, у — 8(32,0%) первой группы, у — 6(24,0%) второй и у — 5(14,3%) третьей групп пациенток. Рецидивы заболевания у 3(12,%) пациенток первой группы, 4(16,0%) женщин второй группы и — у 5(14,3%) больных третьей группы. Из них от отдаленных метастазов в легкие и кости умерло в первой и во второй группах по 2(8,0%) пациентки, в третьей группе 3(8,5%) больные.

Пик смертности больных в трех исследуемых группах оказался на ранних сроках наблюдения — 4 — 12 месяцев. Основная причина смертичастичная регрессия и продолженный рост опухоли.

Общая лучевая реакция в процессе проводимой сочетанной лучевой терапии имела место у 63 из 85(74,1%) больных раком шейки матки III стадии, в первой группе у — 12(48,0%) пациенток, во второй группе — у 9(36,0%), в третьей группе данная реакция имела место у 8(22,8%) женщин. Следует отметить, что указанные осложнения лечения не требовали перерыва в лучевой терапии.

Лучевая реакция со стороны слизистой оболочки влагалища и шейки матки наблюдалась в первой группе у 22(88,0%), во второй — у 4(16,0%) и в третьей группе у 15(42,8%) больных. Превалирование лучевых эпителиитов в первой группе можно объяснить преобладанием в этой группе больных с экзофитной формой роста опухоли, наиболее выражено реагирующие на лучевую терапию. В этой же группе зафиксирован один случай некротического эпителиита.

Проведен анализ ранних лучевых повреждений со стороны смежных органов (мочевой пузырь, прямая кишка), развившихся в процессе лучевой терапии или в ближайшие 3 месяца после нее.

Наибольшее количество ранних лучевых повреждений отмечено в первой группе больных. При этом лучевые циститы превалировали в первой и третьей группе больных соответственно — 17(68,0%) и — 17(48,5%). Во всех случаях они носили исключительно катаральный характер. Что касается ранних лучевых повреждений со стороны кишечника, то наиболее часто они встречались в первой группе больных — 22(88,0%) наблюдений. Самый низкий процент ранних лучевых осложнений наблюдался во второй группе больных, леченных по расщепленному курсу, при этом лучевой катаральный цистит имел место у 2(8,%) и катаральный ректосигмоидит у 1(4,0%) пациентки.

Поздние повреждения мочевого пузыря наблюдались в первой и третьей группе соответственно — у 4(16,0%) и у 6(17,1%) больных. А во второй группе у 2(8,0%) пациенток. Язвенные циститы, значительно влияющие на качество жизни, с наименьшей частотой диагностированы во второй группе больных — у 1(4,0%) пациентки против 2(8,0%) и 4(11,4%) соответственно во 1-й и 3-й группах. Причем катаральные циститы развились преимущественно в сроки (в течение 1−1,5 года после лучевой терапии), а язвенные циститынесколько позже (через 2 года).

Поздние лучевые ректосигмоидиты реже встречались во второй группе больных — 1(4,0%) против 5(20%) и 8(22,8%) — соответственно во 1-й и 3-й группах. Число поздних эрозивно-язвенных ректосигмоидитов встречалось в равном проценте случаев в первой и третьей группах — соответственно 2(8,0%) и 3(8,5%) больных. Во второй группе наблюдался только 1(4,0%) случай язвенного ректита. Данный факт обусловлен возможностью ослабления ионизирующего действия на нормальные ткани и органы за счет двухнедельного перерыва при проведении расщепленного курса лучевой терапии.

Необходимо отметить, что таких тяжелых лучевых осложнений, как рубцовые изменения смежных органов и свищи, ни в одной из изучаемых групп не встречалось.

Таким образом, анализ результатов сочетанной лучевой терапии рака шейки матки III стадии с использованием различных методик мегавольтной дистанционной терапии показывает возможность повышения результатов лечения за счет индивидуализации и оптимизации дистанционного облучения с учетом параметров опухолевого процесса, соматического статуса больной. Использование гиперфракционирования при III стадии рака шейки матки у больных с наличием экзофитных форм опухоли, анемии различной степени тяжести является предпочтительным по сравнению с расщепленным курсом («сплит») и традиционной лучевой терапии. Однако следует отметить, что проведение сочетанной лучевой терапии по расщепленному курсу является эффективным у больных раком шейки матки III стадии при отсутствии условий к проведению контактной лучевой терапии на момент госпитализации.