Обоснование выбора препарата для лечения кашлевого синдрома и заболеваний, сопровождающихся выделением мокроты

Кашель — весьма распространенный симптом, который заставляет пациентов обратиться за помощью к врачу. Особую тревогу вызывает мучительный кашель, нарушающий качество жизни пациентов, или появление вместе с кашлем других беспокоящих больного симптомов. Вместе с тем, кашель изначально выполняет защитную функцию — очистить дыхательные пути от мокроты. Эффективность кашля и его интенсивность зависят от вязкости, эластичности и текучести бронхиального секрета (мокроты). Кашель служит защитным механизмом, способствующим очищению дыхательных путей от избыточного секрета и чужеродных частиц. Только длительно сохраняющийся непродуктивный приступообразный кашель является патологией.

Следует отметь, что кашель — сложный рефлекс, имеющий афферентные пути от кашлевых рецепторов чувствительных окончаний тройничного, языкоглоточного, верхнего гортанного и блуждающего нервов к «кашлевому центру» в стволе головного мозга и эфферентное звено рефлекса, включающее возвратный, гортанный нерв и спинно-мозговые (С1 и С4) нервы. Кашель может возникать при воспалительном, химическом и термическом раздражении кашлевых рецепторов. При кашле происходит резкий толчок воздуха из легких сквозь открывающуюся голосовую щель. Кашель начинается с глубокого вдоха, после которого закрывается голосовая щель и сокращаются дыхательные мышцы. За счет синхронного напряжения дыхательной и вспомогательной мускулатуры при закрытии голосовой щели нарастает внутригрудное давление и суживаются трахея и бронхи. При открытии голосовой щели резкий перепад давления создает в суженных дыхательных путях стремительный поток воздуха, увлекающий за собой слизь, инородные частицы, и таким образом стимулирует очищение бронхов. Это особенно важно при нарушении естественного механизма очищения (например, у курящих людей).

Основные причины кашля многообразны:

• · патология системы дыхания (острые респираторные вирусные инфекции — ОРВИ, поражение бронхов и паренхимы легких, включая бронхиальную астму, хроническая обструктивная болезнь легких — ХОБЛ, рак, туберкулез и др.);
• · вдыхание различных раздражающих (газы, пыль и, в первую очередь, табачный дым) веществ; - патология ЛОР-органов (ринит, сопровождающийся стеканием отделяемого носа по задней стенке глотки — postnasal drip syndrome, — синуситы, фарингиты, ларингиты, серная пробка в ухе, длинная увуля);
• · патология желудочно-кишечного тракта, главным образом гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);
• · патология сердечно-сосудистой системы, сопровождающаяся развитием сердечной недостаточности;
• · нежелательные эффекты при приеме лекарственных веществ (ингибиторов АПФ, амиодарона и др.), порошковых форм лекарственных препаратов, вдыхании кислорода;
• · психоэмоциональные расстройства, в том числе психогенный (привычный) кашель.

По продолжительности кашель подразделяется на острый (длительностью до 3 нед.), подострый (затяжной) — более 3 нед. и хронический (от 3 мес. и более).

Учитывая то, что кашель является одним из проявлений (нередко единственным) какого-либо заболевания или патологического состояния, попытки устранения данного симптома без объяснения его причины, безусловно, ошибочны. При установлении природы кашля в первую очередь необходимо проведение этиотропного или патогенетического лечения основного заболевания. Параллельно может проводиться и симптоматическая терапия кашля, которая является или противокашлевой, то есть предотвращающей, управляющей и подавляющей кашель, или отхаркивающей (прокашлевой), то есть обеспечивающей большую защитную эффективность кашля Противокашлевая терапия показана в тех случаях, когда кашель не способствует очищению дыхательных путей. При этом можно говорить о специфической противокашлевой терапии, являющейся, по сути, этиотропной или патогенетической (например, лечение ГЭРБ, отказ от курения, устранение постназального затека). Неспецифическая же противокашлевая терапия является, скорее, симптоматической (например, при коклюше), и ей отводится ограниченное место ввиду высокой вероятности установления причины кашля и назначения целенаправленного лечения.

Более широко применяется отхаркивающая прокашлеваная терапия при острых и хронических заболеваниях респираторного тракта. При этих заболеваниях одним из первых и наиболее важных симптомов является кашель, задачей которого является удаление накапливающейся мокроты из дыхательных путей, так как изначально кашлевой рефлекс призван выполнять защитную функцию. Эффективность кашля и его интенсивность зависят от вязкости, эластичности и текучести бронхиального секрета. Однако вследствие гипервентиляции и появления биологических субстанций, сопровождающих воспалительный процесс, происходит повышение вязкости бронхиального секрета, что, в свою очередь, приводит к снижению эффективности мукоцилиарного транспорта — основного санационного механизма бронхиального дерева. Комплексное лечение больных с респираторными заболеваниями, и особенно больных с хроническими рецидивирующими воспалительными заболеваниями легких, наряду с другой патогенетической терапией включает препараты, способствующие снижению вязкости и эластичности мокроты.

Длительное время основными препаратами, применяемыми для этой цели, были отхаркивающие средства, действие которых в значительной мере связано со стимуляцией рецепторов слизистых оболочек бронхиального дерева и механическим усилением продвижения мокроты.

В последнее время появились новые возможности улучшения «дренажной» функции бронхиальных путей с помощью фармакологических средств. Ряд новых лекарственных препаратов позволяет изменять реологические свойства мокроты и показатели адгезии, а также облегчать выведение мокроты физиологическим путем. В настоящее время препараты, применяемые для удаления мокроты, делят на две основные группы:

• · стимулирующие отхаркивание (секретомоторные);
• · муколитические (бронхосекретолитические).

Секретомоторные препараты усиливают физиологическую активность мерцательного эпителия и перистальтические движения бронхиол, способствуя продвижению мокроты из нижних отделов дыхательных путей в верхние и ее выведению. Этот эффект обычно сочетается с усилением секреции бронхиальных желез и некоторым уменьшением вязкости мокроты. Условно препараты этой группы делят на 2 подгруппы: рефлекторного и резорбтивного действия.

Средства рефлекторного действия (препараты термопсиса, истода, алтея и других лекарственных растений, натрия бензоат, терпингидрат и др.) при приеме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы слизистой оболочки желудка и рефлекторно влияют на бронхи и бронхиальные железы. Эффект некоторых препаратов связан также со стимулирующим воздействием на рвотный и дыхательный центры (термопсис). К средствам рефлекторного действия относятся также препараты с преобладающей рвотной активностью (апоморфин, ликорин), оказывающие в малых дозах отхаркивающий эффект. Ряд препаратов рефлекторного действия частично обладает также резорбтивным эффектом: содержащиеся в них эфирные масла и другие вещества выделяются через дыхательные пути и вызывают усиление секреции и разжижение мокроты.

Препараты резорбтивного действия (йодид натрия и калия, аммония хлорид, частично — натрия гидрокарбонат и др.) оказывают эффект в основном при их выделении (после приема внутрь) слизистой оболочкой дыхательных путей, стимулируют бронхиальные железы и вызывают непосредственное разжижение (гидратацию) мокроты; в определенной мере они стимулируют также моторную функцию мерцательного эпителия и бронхиол. Особенно активно влияют на вязкость мокроты препараты йода.

Для стимуляции отхаркивания при бронхолегочных заболеваниях издавна широко применяют не только лекарственные растения в виде отваров, настоев, микстур, «грудных сборов» и т. д., но и некоторые выделенные из растений активные вещества.

Однако муколитический и отхаркивающий эффект вышеуказанных групп препаратов недостаточен, и поиск новых эффективных средств, улучшающих отхождение мокроты, привел к созданию нового класса препаратов — муколитиков (секретолитиков).

Первыми препаратами этой группы были протеолитические ферменты (трипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза и др.). Однако их применение ограничивается не только высокой стоимостью, но и опасностью развития аллергических реакций и деструктивных процессов в легочной ткани. В связи с возможными осложнениями препараты используются крайне редко (по специальным показаниям). кашель мокрота отхаркивающийся бронхиальный Определенным прорывом в разработке препаратов, влияющих на вязкость мокроты и обладающих мощным отхаркивающим действием, было создание синтетических муколитиков (ацетилцистеина, карбоцистеина, бромгексина, амброксола). В России наиболее часто используются ацетилцистеин, бромгексин и амброксол (Лазолван). Синтетические муколитики являются препаратами выбора при лечении кашля, вызванного заболеваниями нижних отделов дыхательных путей (трахеиты, бронхиты, пневмонии), в том числе и у детей с пониженным синтезом сурфактанта (ранний возраст, недоношенность, длительное течение бронхита, пневмонии, муковисцидоз, дефицит a1-антитрипсина).

Несмотря на принадлежность к одному классу лекарственных препаратов муколитические препараты различаются по механизму действия. Так, ацетилцистеин способствует разрыву дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты. Бромгексин в печени подвергается деметилированию и окислению, часть метаболитов (амброксол) сохраняет активность. Амброксол по своим физико-химическим действиям близок к бромгексину, но отличается отсутствием метильной группы при атоме азота в боковой цепи и наличием гидроксила в пара-положении гексильного ядра. Таким образом, именно амброксол является активным метаболитом и действующим началом бромгексина.

Амброксол (Лазолван) по своему фармакологическому действию является муколитическим препаратом с выраженным отхаркивающим действием. Он разжижает мокроту за счет стимуляции серозных клеток желез слизистой оболочки бронхов, нормализируя соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты, стимулирует выработку ферментов, расщепляющих связи между мукополисахаридами мокроты, стимулирует образование сурфактанта, что также нормализует реологические показатели мокроты, уменьшая ее вязкость и адгезивные свойства. Непосредственно стимулирует движение ресничек и препятствует их слипанию, способствуя эвакуации мокроты. Препарат имеет незначительное противокашлевое действие, что играет важную роль при лечении целого ряда патологий, где нежелательно стимулировать кашлевой рефлекс.

В настоящее время доказано, что именно амброксол способен стимулировать выработку эндогенного сурфактанта, поверхностно-активного вещества липидо-белко-мукополисахаридной природы, синтезируемого в альвеолярных клетках. Легочный сурфактант является антиателектазным фактором; он выстилает в виде тонкой пленки внутреннюю поверхность альвеол и обеспечивает стабильность альвеолярных клеток в процессе дыхания. Кроме того, он защищает альвеолы от неблагоприятных факторов, способствует регулированию реологических свойств бронхолегочного секрета, улучшению его «скольжения» по эпителию, способствует снижению вязкости слизи, повышает текучесть мокроты и облегчает ее выделение из дыхательных путей. Амброксол также замедляет и распад сурфактанта. Таким образом, амброксол (Лазолван) способен увеличивать количество сурфактанта, повышая его синтез и тормозя его распад в альвеолоцитах II порядка. Это дает возможность широко использовать этот препарат при респираторном дистресс-синдроме. Лазолван применяется для профилактики дистресс-синдрома при угрозе преждевременных родов, начиная с 28-й недели беременности, и для лечения дистресс-синдрома у недоношенных детей. Частота побочных эффектов (диарея и тошнота) при применении у детей с острыми и хроническими заболеваниями дыхательных путей Лазолвана в форме сиропа в дозах от 18,5 до 44 мг составила лишь 0,46%.

По данным литературы, известно и о противовоспалительном и иммуномодулирующем действии амброксола (Лазолвана). Препарат усиливает местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного IgА, а также оказывая подавляющее действие на продукцию мононуклеарами медиаторов воспаления (интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли-a), усиливает естественную защиту легких, увеличивая макрофагальную активность.

Лазолван обладает также противоотечным действием, что особенно важно при лечении воспалительных заболеваний легких.

Также была показана способность амброксола подавлять высвобождение гистамина, лейкотриенов и цитокинов из лейкоцитов и тучных клеток, что способствует, по-видимому, уменьшению бронхиальной гиперреактивности.

Особое внимание следует обратить на потенцирование Лазолваном (амброксолом) действия антибиотиков. Успех антибактериальной терапии зависит не только от чувствительности патогенного микроорганизма, но и от концентрации препарата в очаге инфекции. Этот фармакологический аспект особенно важен при лечении бактериальных инфекций дыхательной системы. Так как антибактериальные препараты ухудшают реологические свойства мокроты, их необходимо сочетать с муколитиками. На сегодняшний день опубликован ряд работ, в которых исследуется взаимодействие амброксола с антибиотиками. Экспериментальные данные показали, что средние концентрации ампициллина, эритромицина и амоксициллина в легких крыс, получавших антибиотик + амброксол, на 23, 27 и 27%, соответственно, больше, чем у крыс, получавших только антибиотик. Различия во всех случаях были статистически значимыми (р<0,05). Подобный эффект был выявлен в отношении других b-лактамных антибиотиков, включая цефалоспорины, а также для офлоксацина. Достоверного объяснения механизма этого явления пока не найдено. Некоторые авторы полагают, что при совместном введении препаратов повышается адсорбция антибиотика в кишечнике, но другие исследователи не смогли этого подтвердить. Более того, данный эффект отмечен и при парентеральном введении антимикробных препаратов. Ряд авторов рассматривает этот феномен как следствие повышения проницаемости вазобронхиального барьера или усиления испарения жидкости из менее вязких выделений. Применение Лазолвана совместно с антибиотиками (ампициллином, эритромицином, доксициклином, цефуроксимом) у больных пневмонией показало, что в сопоставляемые сроки рентгенологическая картина нормализовалась у 79% пациентов по сравнению с 53% пациентов, получающих только антибиотики. Независимо от степени понимания нами механизмов данного явления, достаточно клинических и экспериментальных данных для подтверждения этих уникальных свойств амброксола.

При обострениях ХОБЛ наряду с антибактериальными и муколитическими препаратами следует усилить также и бронхолитическую терапию, назначая или увеличивая дозы антихолинергических средств, b2-агонистов. Атровент и Беротек — составные части комбинированного бронхолитического препарата Беродуал-Н. Оба эти активные вещества расслабляют гладкую мускулатуру бронхиального дерева путем воздействия на разные мишени, в результате чего спазмолитическое действие усиливается. Комбинированный препарат Беродуал-Н. эффективен даже при недостаточном эффекте любого из его компонентов. Сочетание взаимодополняющих компонентов позволяет получить выраженный бронхолитический эффект при использовании вдвое меньшей, чем в Беротеке-Н, дозе фенотерола (50 мкг), что сводит к минимуму вероятность осложнений: побочные эффекты крайне незначительны и возникают в основном из-за передозировки.

Существует немало клинических ситуаций, при которых для облегчения симптомов астмы подходит именно Беродуал-Н. Беродуал — давно и хорошо известный препарат. Многие пациенты предпочитают использовать для облегчения симптомов при бронхиальной астме и ХОБЛ именно Беродуал-Н. В большинстве случаев это предпочтение бывает оправданным и может быть рекомендовано, поскольку согласуется с индивидуальными особенностями течения заболевания.

В длительной терапии бронхиальной астмы препараты, влияющие на мокроту, практически не используются. Однако существуют ситуации, когда требуется назначать эту группу препаратов. При каких же ситуациях это необходимо? Прежде всего — при обострениях бронхиальной астмы, связанных с вирусными и бактериальными инфекциями (при простуде, пневмониях и появлении большого количества «цветной» мокроты) и при необходимости приема антибиотиков. Какой же препарат выбрать? В связи со способностью подавлять высвобождение факторов воспаления (в основе бронхиальной астмы лежит иммунное воспаление) из иммунных клеток, отсутствием провоцирования бронхоспазма, а также иммунномодулирующим эффектом амброксол (Лазолван) является препаратом выбора при необходимости назначения отхаркивающих препаратов при бронхиальной астме.

Следует помнить, что назначение «травяных», ферментативных (трипсин и хемотрипсин) и содержащих йод препаратов может вызвать приступы затрудненного дыхания и обострение астмы.

Была также показана способность Лазолвана предотвращать развитие бронхолегочных заболеваний при оперативных вмешательствах на органах грудной клетки и верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Итак, Лазолван обладает следующими свойствами:

• · разжижает застойную вязкую мокроту, уменьшает количество и вязкость секрета;
• · ускоряет транспорт слизи благодаря увеличению частоты движений ворсинок реснитчатого эпителия;
• · повышает проникновение антибиотиков в очаги инфекции в дыхательных путях;
• · стимулирует образование эндогенного сурфактанта;
• · предупреждает обострения хронических заболеваний легких;
• · обладает профилактическим действием в отношении развития бронхолегочных заболеваний при оперативных вмешательствах на органах грудной клетки и верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Итак, муколитическая терапия является важной составной частью комплексного лечения различных бронхолегочных заболеваний, но следует учитывать, что применение муколитических средств требует достаточной гидратации больного и должно сопровождаться использованием методов кинезиотерапии (массаж, постуральный дренаж, дыхательная гимнастика).

Особый интерес представляет возможность использования муколитических средств, и в частности, амброксола, у больных ХОБЛ. В настоящее время отхаркивающие препараты не входят в рекомендации по лечению ХОБЛ. Исключение составляет ацетилцистеин, применяемый не в качестве отхаркивающего, а в качестве антиоксидантного средства. Тем не менее в реальной клинической практике эти препараты широко применяются. Продолжающиеся исследования, по-видимому, внесут ясность в этот вопрос.

В связи со способностью подавлять высвобождение гистамина, лейкотриенов и цитокинов из лейкоцитов и тучных клеток, что способствует, вероятно, уменьшению бронхиальной гиперреактивности, с отсутствием провоцирования бронхоспазма и иммунномодулирующим эффектом Амброксол может представлять большой интерес при необходимости назначения муколитиков при бронхиальной астме.

Потенцирование действия антибиотиков, возможность применения при широком спектре бронхолегочных заболеваний (в том числе и у беременных) использования Лазолвана для профилактики респираторного дистресс-синдрома, в том числе у недоношенных детей, позволяет ему занять особое место в пульмонологии.