Модели иммунных механизмов эпилептогенеза

R.A. Corrіveau и соавторы (1998), J. Syken и C.J. Shatz (2003) установили, что нейроны экспрессируют гены, которые кодируют главные компоненты TCR (T-cell receptor), молекулы MHC-І, а также в2-микроглобулин [20, 44]. Это существенно расширяет наши представления о механизмах нейроногенеза [21]. Например, можно предполагать, что высокоаффинное взаимодействие TCR молодых недифференцированных нейронов и комплексов МНС-І/Aг способствует элиминации носителя TCR, тогда как взаимодействие TCR зрелых нейроцитов с комплексами MHC-І/Aг используется ими в целях аттрактивного роста. На определенных этапах нейрогенеза с помощью этого механизма может происходить отбор нейробластов, молекулы TCR которых не взаимодействуют с комплексами MHC-І/Aг окружающих их нейронов, что способствует формированию широких межнейронных связей. Благодаря отбору эффекторных локальных элементов иммунной защиты ткани головного мозга на предмет толерантности к MHC-І/Aг-комплексам окружающих их зрелых нейронов, исключается возможность присутствия в окружении нейробластов нейронов с комплексами MHC-І/Aг, характерными для других участков нервной ткани. Если предложенная модель в некоторой мере отображает реально происходящие процессы, то следует признать, что нарушение четкости этих механизмов, очевидно, приводит к сужению пространственного распределения окончаний новообразованных нейронов и развитию замкнутых путей циркуляции возбуждения, что является топологическим субстратом гиппокампальной формы темпоральной эпилепсии [24].

По нашему мнению, наиболее выразительно такой механизм возникновения эпилептогенной топологии нервных сетей гиппокампа прослеживается при развитии посттравматической эпилепсии. Известно, что в результате черепно-мозговой травмы происходит угнетение активности клеточного звена иммунитета [4]. Это, по всей видимости, сказывается на четкости нейроногенеза в гиппокампе. Кроме того, на стадии манифестации сформированного эпилептического очага (а также и во время его образования) имеет место разной степени выраженности аутоиммунная агрессия против ткани мозга, что предопределяется длительным нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера. При этом большинство антител, циркулирующих в периферической крови, приходится на антитела против GFAP [4] - одного из маркерных белков астроглии и НСК. Одновременное повреждение клеток микроглии и нейронов сопровождается нарушением системы локального отбора носителей TCR и комплексов MHC-I/Aг. Значит, локальная топология межнейронных связей упрощается и приобретает черты замкнутости, оставляя, однако, незначительное количество старых связей более широкого характера с другими элементами эпилептической системы.

Учитывая возможность трансдифференциации между НСК и клетками костномозгового происхождения [15, 16, 18], вполне возможно, что формирование популяции клеток иммунного типа в нервной ткани происходит при непосредственном участии НСК. Возникновение внебарьерной реакции против GFAP-положительных клеток может привести к повреждению GFAP-позитивных НСК, что будет проявляться возникновением нейрональных и глиальных клеток со значительными функциональными нарушениями или даже онкогенно трансформированных прогениторов. НСК могут прямо участвовать в тканевых иммунных реакциях [27], что должно отображаться на мутационной активности внутри этих стволовых клеток. Такое состояние усугубляется значительным повышением митотической активности нейрогенных прогениторных и стволовых клеток SGZ GD в ответ на травматическое повреждение головного мозга [29, 37]. Поврежденные астроциты утрачивают способность выполнять функции медиаторного и метаболического гомеостазирования околонейронных пространств, поддержания гематоэнцефалического барьера, а также регулирования миграции и дифференциации незрелых клеток во время гиппокампального нейрогенеза.

Возникновение дифференцированных клеток со значительным функциональным дефицитом лишь усугубляет патологические процессы. Наличие аномалий морфологической структуры нейронов гиппокампа, которые возникают при эпилепсии — аксональное перерождение дендритов, появление фагоцитирующих способностей у дендритных шипиков, самозамыкание аксональных окончаний [1, 31] - в первую очередь свидетельствует о нарушении нормального функционирования регуляторов транскрипции генов, определяющих главные свойства дифференцированных клеток нейронального типа. Но даже на таком, казалось бы, далеко зашедшем этапе, описанные изменения не лишены признаков поиска вариантов положительного ремоделирования топологии нейрональных ансамблей, что выражается в появлении у нейронов свойств клеток более низкой организации. Это так или иначе увеличивает широту выборки генов, подверженных адаптивному мутагенезу в пределах каждого нейрона. Таким образом, на начальных стадиях описанные процессы альтерации нервной ткани могут быть расценены как реакции, которые в той или иной мере присутствуют в ходе системных мнестичних конверсий топологии нейрональных ансамблей. Однако при наличии генетической предрасположенности к развитию эпилепсии данные проявления системной нейропластичности приобретают резко неконтролируемый, явно альтеративный характер, формируя серьезную угрозу жизни индивидума. Поэтому главным вопросом эпилептологии остается определение генов, мутации которых приводят к первичному развитию эпилептического процесса (идиопатическая эпилепсия) или после предшествующего повреждения структур головного мозга [2, 46].

С учетом известных данных о генетических маркерах и мутациях проэпилептогенного типа можно утверждать, что в человеческой популяции постоянно циркулируют как неактивные патологические варианты генов рецепторов, ионных каналов и регуляторов реализации генетической информации (проявляются в ходе эпилептогенеза), так и полноценные гены аналогичных типов протеинов, но со сниженной мутационной стойкостью [2, 46]. Возникновение мутационных вариантов или повышение экспрессии в норме неактивных патологических генов при параллельном мутационном исключении экспрессии некоторых нормальных генов, по всей видимости, происходит не только на уровне дифференцированных нейронов, но и на уровне НСК. В таком случае вполне возможно генерирование нейрональных клонов с аналогичным спектром экспрессируемых патологических вариантов проэпилептических генов.

Следует также учитывать, что в геноме каждого индивидума присутствует большое количество неравнозначных вариантов проэпилептических генов и неэкспрессируемых в норме псевдогенов. Поэтому склонность у каждого отдельного человека к развитию эпилептического процесса определяется структурой индивидуального набора этих генов. Формирование присущего для эпилепсии спектра генетической экспрессии происходит под действием отрицательных проэпилептогенных факторов во время патологических процессов в ткани головного мозга. Мы полагаем, что существование в популяционных геномах проэпилептических генов имело определенную целесообразность с точки зрения эволюции системной нейропластичности [11].