Лечение сосудистых и дистрофических заболеваний

Несмотря на огромные успехи в усовершенствовании методов диагностики ВМД, ее лечение остается достаточно сложной проблемой. В терапии сухих форм ВМД и при высоком риске развития заболевания с целью нормализации обменных процессов в сетчатке рекомендуют проводить курсы антиоксидантной терапии.

По данным исследования AREDS, полезный эффект от приема антиоксидантов был достигнут у тех участников, у которых была промежуточная или поздняя стадия ВМД хотя бы на одном глазу.

W.B., Szostak и Wegierek D. в своей статье Nutrition in prevention of age-related macular degeneration уделяют особую роль комбинированной терапии антиоксидантами, цинком и медью. За 5 лет это помогло снизить частоту развития поздней стадии ВМД на 25%, а риск потери остроты зрения на 3 и более строчек на 19%. Плазма человека в значительных количествах содержит 6 каротиноидов: aи b-каротин (из моркови), b-криптоксантин (из цитрусов), ликопин (из томатов), лютеин (из шпината) и зеаксантин (из кукурузы). Только лютеин и зеаксантин транспортируются в сетчатку, где они формируют желтый макулярный пигмент или макулярный ксантофилл.

По данным гистологического исследования, макулярные пигменты расположены в слое волокон Генле или аксонов фоторецепторов. В результате свет, прежде чем попадает на светочувствительный наружный сегмент фоторецепторов, сначала проходит через желтый пигмент. Таким образом, макулярный пигмент осуществляет функцию внутриглазного и пререцепторного ультрафиолетового фильтра. Лютеин и зеаксантин располагаются не только перед фоторецепторами в качестве пассивного оптического фильтра. Они обнаружены, хотя и в меньших концентрациях, в наружном сегменте фоторецепторов.

В лечении макулярных отеков широко используют консервативную терапию, а также лазерную коагуляцию сетчатки. Взгляд на консервативную терапию тромбоза ретинальных вен и связанного с ним макулярного отека не всегда однозначен. Кроме того, эффективность антитромботической терапии во многом зависит от этиологии, давности венозной окклюзии и типа процесса. При диабетической ретинопатии на сегодняшний день не существует лекарственных средств, эффективность которых была бы подтверждена долговременными клиническими наблюдениями. Общепринятым методом лечения диабетического макулярного отека, эффективность которого доказана крупными исследованиями, является лазеркоагуляция сетчатки. Положительное действие лазеркоагуляции в лечении макулярного отека при тромбозе ретинальных вен доказано многоцентровыми исследованиями — значительного повышения остроты зрения удается достичь в небольшом проценте случаев.

Хирургическое лечение (витрэктомия) при диабетическом макулярном отеке имеет строго определенные показания. Оно проводится лишь тем пациентам, у которых по данным компьютерной томографии сетчатки и при осмотре глазного дна выявляются выраженные изменения стекловидного тела, приводящие к механическому воздействию на сетчатку и способствующие поддержанию отека. Развивающиеся технологии последних лет позволили уменьшить размер используемых инструментов до такой величины, что оперативное вмешательство проводится уже не через разрезы, а через проколы величиной менее 1 мм. Это современное перспективное направление микроинвазивной хирургии с использованием инструментов размером 25 G (0,51 мм). Такие операции малотравматичны и легко переносятся людьми даже пожилого возраста.

Последние 4 года офтальмология переживает настоящую революцию в лечении патологии сетчатки, в частности диабетического макулярного отека. Этот переворот связан с сенсационными открытиями высокой эффективности некоторых препаратов при их введении непосредственно в полость стекловидного тела (интравитреальное введение). К этим препаратам относятся прежде всего представители двух групп лекарственных средств: синтетические аналоги глюкокортикостероидов и антагонисты (блокаторы) сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF).

Глюкокортикостероидные гормоны (ГК) являются естественными биологически активными веществами, играющими важнейшую роль в жизнедеятельности многих живых организмов. У человека ГК вырабатываются в коре надпочечников. Они обладают выраженными противовоспалительными, антиаллергическими, иммунодепрессивными свойствами, активно участвуют в регуляции обмена веществ. ГК применяются во многих областях медицины как в диагностических, так и лечебных целях.

Для интравитреального введения (введения в полость стекловидного тела) в офтальмологии используются в основном триамцинолон ацетонид («Кеналог») и дексаметазон. Отдельные клинические наблюдения и специально организованные мультицентровые исследования показали, что на фоне даже однократного введения триамцинолон ацетонида наблюдается значительное уменьшение отека и толщины сетчатки (по данным компьютерной томографии), у части пациентов отмечается повышение остроты зрения, причем подобный эффект от однократного применения может продолжаться до 3−6 месяцев. Но по мере рассасывания и снижения концентрации препарата в полости стекловидного тела эффект действия уменьшается и отек макулярной области сетчатки вновь нарастает. Как правило, у всех пациентов с диабетическим макулярным отеком со временем возникает необходимость проведения повторных введений лекарства.

Но, несмотря на высокую эффективность синтетических аналогов ГК, применение этих лекарственных средств ограничивают значительные побочные эффекты, главными из которых являются возникновение помутнений хрусталика (катаракта) и повышение внутриглазного давления (глаукома). Так, по данным американских исследований через 3 года систематического использования синтетических аналогов ГК у 90% пациентов возникает необходимость хирургического лечения катаракты и у 30% - оперативного вмешательства по поводу глаукомы.

Поэтому в настоящее время к интравитреальному введению ГК прибегают лишь в случаях упорного прогрессирования диабетического макулярного отека при неэффективности лазеркоагуляции сетчатки и невозможности применения анти-VEGF препаратов.

Одной из попыток уменьшить частоту и выраженность побочных эффектов аналогов ГК является разработка имплантов длительного действия, которые также вводятся в стекловидное тело. Они содержат лекарственное вещество, которое выделяется небольшими порциями в течение нескольких месяцев. За счет этого механизма в полости стекловидного тела не создается столь высокая концентрация активного вещества сразу после инъекции, что может уменьшить катарактогенный эффект и не повышать внутриглазное давление. В настоящее время проходят клинические испытания два препарата пролонгированного действия: DDS-Posurdex (длительность действия до 6 месяцев) и Medidur (длительность действия до 3 лет).

Rehak M, Fric E, Wiedemann делятся опытом в применении VEGF препаратов. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) является естественным регулятором важных жизненных процессов в организме. Он влияет на рост всех сосудов в норме и патологии, регулирует проницаемость сосудов. Впервые анти-VEGF препараты в офтальмологии были применены для лечения возрастной макулярной дегенерации. Но исследования последних лет показали, что при диабетической ретинопатии и диабетическом макулярном отеке отмечается выраженный рост концентрации VEGF в тканях глаза. Причем, концентрация VEGF часто коррелирует с тяжестью патологических проявлений. Было доказано, что избыточное содержание сосудистого эндотелиального фактора роста приводит к усилению проницаемости сосудов и образованию отека сетчатки.

В настоящее время данному феномену отводится важное значение в теории происхождения и развития диабетического отека сетчатки. Поэтому логичным было ожидать положительный эффект от лечения анти-VEGF препаратами. Изучению активности этой группы лекарственных средств были посвящены несколько исследований, в том числе и организованных по всем правилам доказательной медицины. В настоящее время лечение анти-VEGF препаратами широко используется в США, странах Европы и Латинской Америки, разрабатываются методики, схемы лечения и последующего мониторинга при диабетическом макулярном отеке. К тому же все исследования анти-VEGF препаратов показали, что они не обладают катарактогенным эффектом и не вызывают глаукому. В настоящее время в офтальмологии используются три препарата этой группы: пегаптаниб («Макуджен»), бевацизумаб («Авастин») и ранибизумаб («Луцентис»). (Более подробную информацию об особенностях каждого из указанных лекарственных средств вы можете найти в статье «Авастин в лечении возрастной макулярной дегенерации»).

Проведенные в последние годы исследования показали высокую эффективность бевацизумаба при лечении различной патологии (возрастной макулодистрофии, посттромботической макулопатии, кистовидном отеке сетчатки, неоваскуляризации радужки).

Изучение действия «Авастина» при диабетическом макулярной отеке проводится в рамках нескольких мировых исследований. Так, итоги уже закончившейся Фазы 2 исследования «Diabetic Retinopathy Clinical Research Network» (США) достоверно доказали безопасность и эффективность «Авастина» при лечении диабетической макулопатии. Эти данные согласуются с результатами другого мультицентрового исследования «Pan-American Collaborative Retina Study Group», которое показало, что на фоне систематизированного интравитреального введения «Авастина» наблюдается стабилизация или улучшение остроты зрения у 41% и 55% пациентов соответственно, что сопровождается уменьшением количества отечной жидкости (по данным компьютерной томографии сетчатки). В настоящее время готовятся протоколы для проведения Фазы 3 исследования, целью которого будет отработка дозировки и схемы применения «Авастина» при диабетическом макулярном отеке, а также сравнение результатов лечения с результатами «классической» лазеркоагуляции при этой патологии.

В настоящее время во всем мире бевацизумаб является наиболее востребованным в офтальмологии препаратом анти-VEGF группы. Это обусловлено как доказанной высокой эффективностью и безопасностью препарата, так и меньшей (по сравнению с аналогами) стоимостью лечения. Однако интравитреальное введение «Авастина» при диабетическом макулярном отеке официально не утверждено ни в одной стране, поэтому его используют либо в рамках клинических научных исследований, либо в практической деятельности — «off-label», т. е. «вне инструкции» при информированном согласии пациента.

Препарат «Луцентис» официально разрешен в США для интравитреального применения лишь при экссудативной форме сенильной макулярной дегенерации. В настоящее время систему лечения «Луцентисом» называют «золотым стандартом» терапии субретинальной неоваскуляризации при возрастной макулодистрофии.

Исследование активности ранибизумаба при диабетическом макулярном отеке проводилось в рамках двух пилотных исследований, показавших его безопасность и эффективность при лечении этой патологии. В рамках Фазы 3 мультицентрового исследования «Diabetic Retinopathy Clinical Research Network» (США) планируется сравнить результаты различных методов терапии диабетического макулярного отека: «классических» методик лазеркоагуляции сетчатки и различных сочетаний лазерного лечения с интравитреальным введением «Луцентиса».

Проводимое в настоящее время в США исследование RIDE (A Study of Injection in Subjects With Clinically Significant Macular Edema With Center Involvement Secondary to Diabetes Mellitus) имеет целью апробировать схему лечения ранибизумабом («Луцентис») в виде интравитреальных введений в дозировке 0.5 мг, проводимые каждые 4 недели в течение 24 месяцев.

В настоящее время ведутся разработки новых препаратов с анти-VEGF действием. Несмотря на высокую активность терапии препаратами, блокирующими сосудистый эндотелиальный фактор роста, применение их имеет ряд недостатков, главным из которых является необходимость повторных инъекций. Так, по данным группы исследователей, 20.5% пациентов нуждается как минимум в двух введениях «Авастина», а 7.7% - в трех введениях «Авастина» для достижения хорошего терапевтического эффекта при диабетическом макулярном отеке. Количество и частота введений препаратов для поддержания достигнутого действия в настоящее время уточняется дополнительными исследованиями (в частности «Diabetic Retinopathy Clinical Research Network» и RIDE).

С целью уменьшения числа проводимых инъекций в полость стекловидного тела в настоящее время разрабатываются комбинированные методы лечения, которые сочетают разные механизмы воздействия на патологический процесс. Наиболее перспективными являются направления комбинированной терапии, включающей систематизированное интравитреальное введение препаратов анти-VEGF действия и лазеркоагуляцию сетчатки.

«Комбинированная методика лечения, направленная на различные звенья патогенеза ВМД, и включающая интравитреальное введение триамцинолона с целью блокирования воспалительной реакции, использование ФДТ для окклюзии патологических сосудов и препаратов anti-VEGF для ингибиции пролиферации эндотелия сосудов, значительно более эффективна у пациентов с субретинальными неоваскулярными мембранами (СНМ), развившимися на фоне ФДТ, чем монотерапия ФДТ», сказал доктор Сулейман Кайнак из клиники Докуз Эйлул (г. Измир, Турция).

Доктор Кайнак также подчеркнул, что комбинированная терапия обеспечивает два основных преимущества при лечении экссудативной формы ВМД: более высокую медицинскую эффективность по сравнению с монотерапией, а также большую экономическую эффективность. Доктор Кайнак также отметил, что ВМД является многофакторным заболеванием и поэтому лечение должно быть направлено на различные причинно-следственные механизмы. В исследование, проведенное доктором Кайнаком, вошли 80 глаз 80 пациентов, обследованных за период с января 2005 по июль 2008 г. у которых был установлен диагноз СНМ в результате ВМД.

Пациенты были разделены на 2 группы: в первую вошли 40 пациентов, которым выполняли исключительно ФДТ, во вторую — 40 пациентов получивших комбинированное лечение, включавшее интравитреальную инъекцию триамцинолона ацетонида (ИВТА) в дозе 4 мг за которой следовала ФДТ, а затем — введение anti-VEGF препаратов через 4 дня после ИВТА. Это были либо 1.25 мг бевацизумаба — 20 глаз или 0.3 мг пегаптаниба натрия — 20 глаз. Всем пациентам выполняли офтальмологическое обследование, флуоресцентную ангиографию (ФАГ) и оптическую когерентную томографию (ОКТ) до и после курса лечения. Средний срок наблюдения составил 12 мес. в первой группе и 11 мес. во второй группе.

В результате, сообщил доктор Кайнак, в срок до 6 мес. снижение зрения менее чем на 3 линии в 1-й группе отмечали у 67% пациентов, а во второй группе — у 87% пациентов. Через год данные показатели были равны 56% и 80% соответственно. Через 12 мес. толщина сетчатки в фовеальной зоне снизилась от исходных значений в среднем на 50 микрон в 1-й группе и на 125 микрон во 2-й группе. Среднее количество сеансов ФДТ в 1-й группе было равно 2, а во 2-й группе — 1.15. Суммируя полученные результаты, доктор Кайнак отметил, что тройная терапия при лечении СНМ на фоне ВМД уменьшает частоту и кол-во курсов лечения, необходимых для получения благоприятного результата.

Благотворная роль комбинации ФДТ с anti-VEGF терапией была также подчеркнута в докладе доктора Хакан Каймак, который представил результаты ретроспективного нерандомизированного исследования, проведенного в глазном госпитале Бундескнапфшафтс (г. Зальцбах, Германия).

В исследование доктора Каймака вошли 115 глаз 110 пациентов с экссудативной формой ВМД. 56 из них получили интравитреальную инъекцию бевацизумаба, а остальные 59 — комбинированную терапию (ФДТ плюс инъекция бевацизумаба через два дня). Пациентам исходно и через 4, 12 и 15 недель после лечения исследовали остроту зрения, проводили ОКТ и ФАГ. Необходимость повторных инъекций определяли при осмотрах проводимых ежемесячно.

Через 6 мес. толщина сетчатки снизилась на 150 микрон в обеих группах, статистически значимой разницы между пациентами на монотерапии и с комбинированным лечением не было отмечено. В обеих исследуемых группах на протяжении всего периода наблюдения отмечали уменьшение очагов поражения. Повышение показателей остроты зрения также было сравнимым в обеих группах.

Тем не менее, как подчеркнул доктор Каймак, отличие между группами все же было. И оно заключалась в различной потребности в проведении повторных курсов лечения по окончании 6-месячного наблюдения.

«У 78% пациентов, которым ФДТ сочетали с введением Авастина, не было необходимости в повторных терапевтических курсах, в то время, как в группе получавшей монотерапию anti-VEGF их число составило всего 41%. Основной вывод, который был нами сделан — комбинация ФДТ и anti-VEGF явно более эффективна поскольку требует повторных курсов реже, а это означает уменьшение риска осложнений и меньшую стоимость лечения», заключил он.

Исследовав статьи иностранных коллег, я делаю вывод, что проблема заболеваний центральной зоны сетчатки волнует всех офтальмологов. Интерес к этой патологии заставляет учёных совершенствовать методы диагностики и лечения, а также выявлять новые факторы риска этих заболеваний.