Патология ENaC. 
Амилорид

Синдром Лидла

Синдром Лиддла — это редкое наследственное заболевание, описанное британским медиком Грантом Лиддлом (Liddle G.W. et al., 1963). По клиническим проявлениям синдром Лиддла напоминает гиперальдостеронизм.

Синдром Лиддла это наследуемая по аутосомно-доминантному механизму форма артериальной гипертензии, вызванная увеличением объема крови и усиленной реабсорбцией Na+ в дистальных почечных канальцах, совместно со снижением уровня K+, ренина и альдостерона в крови (Yang K.-Q. et al., 2014). Клинические нарушения у лиц с синдромом Лиддла могут быть исправлены диетой с низким содержанием соли в сочетании с приемом антагонистов ENaC, но не антагонистами рецепторов минералкортикоидов. На основании этих данных было предположено, что гипертензия у пациентов с этим синдромом вызывавется усиленной реабсорбцией Na+ в почках. В 1994 г. Ботеро-Велез предположил, что синдром Лиддла может объясняться структурно-функциональной аномалией какого-либо компонента комплекса ENaC или рецептора минералокортикоидов в собирающем канальце (Botero-Velez M. et al., 1994).

Основной причиной синдрома Лиддла являются мутации в консервативном PY-мотиве ви г-субъединиц ENaC (Рис. 21). Это могут быть как мутации с изменением смысла (миссенс-мутации), так и мутации со сдвигом рамки считывания (Shimkets R.A. et al., 1994; Hansson J.H. et al., 1995; Tamura H. et al., 1996). Эти мутации в той или иной мере нарушают связывание убиквитинлигазы Nedd4 с ENaC и, по-видимому, ведет к накоплению избыточного количества активных каналов на поверхности клетки, а как следствие к усилению реабсорбции Na+ в почке. Несмотря на то, что в б-субъединицах ENaC также присутствует PY-мотив, пока ни одной мутации, вызывающей синдром Лиддла зарегистрировано не было (Abriel H. et al., 1999).

Кроме мутаций в PY-мотиве (Kellenberger S. et al., 1998; Abriel H. et al., 1999) были обнаружены еще 2 мутации: замена положительно заряженного аргинина на нейтральный глутамин в C-концевом домене в-субъединицы (R563Q) (Rayner B.L. et al., 2003) и замена аспарагина на серин в трансмембранном домене TM2 в гсубъединице (N530S) (Hiltunen T.P. et al., 2002). Однако, в исследовании (Hiltunen T.P. et al., 2002) мутация N530S была зафиксирована и у здорового человека, что свидетельствует о том, что, скорее всего, одной мутации N530S недостаточно для возникновения гипертензии и, по-видимому, в данном случае должны присутствовать и иные факторы. Сама по себе мутация N530S увеличивает вероятность открытого состояния ENaC в два раза по сравнению с каналами дикого типа.

Все мутации, вызывающие синдром Лиддла приводят к увеличению активности эпителиальных натриевых каналов (фенотип «gain-of-function») (Schild L. et al., 1995).

Рис. 21. Мутации аминокислотных остатков в составе субъединиц ENaC, вызывающие псевдогиперальдостеронизм (Синдром Лиддла) (Модифицировано из Snyder, 2002)